三氮唑类抗真菌药物的研究进展
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新型抗真菌药物的研究进展
11-18. [5] Depoortere I,Thijs T,van Assche G,et al.D ose2depen2 dent effects of recombinant human interleukin211on con2 tractile properties in rabbit2,4,62trinitrobenzene sulfonic acid colitis[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,294(3): 983-990. [6] Thielemans L,Depoortere I,Assche G V,et al.Dem on2 stration of a functional m otilin receptor in TE671cells from human cerebellum[J].Brain Res,2001,895(1/2): 119-128. [7] Alcalde AI,Plaza M A,Marco R,et al.S tudy of the bind2 ing of m otilin to the membranes of enterocytes from rabbit jejunum[J].Peptides,1996,17(7):1237-1241. [8] P oitras P,M iller P,Dickner M,et al.Heterogeneity of m otilin receptors in the gastrointestinal tract of the rabbit [J].Peptides,1996,17(4):701-707. [9] Satoh M,Sakai T,Sano I,et al.E M574,an erythromycin derivative,is a potent m otilin receptor ag onist in human gastric antrum[J].J Pharmacol Exp Ther,1994,271 (1):574-579. [10] Depoortere I,Peeters T L,Vantrappen G,et al.Develop2 ment of m otilin receptors and of m otilin2and erythromycin2 induced contractility in rabbits[J].Gastroenterology, 1990,99(3):652-658. [11] Lebenthal A,Lebenthal E.The ontogeny of the small in2 testinal epithelium[J].J Parenter Enteral Nutr,1999,23 (5Suppl):S3-S6. [12] Depoortere I,Peeters T L.T ransduction mechanism of m otilin and m otilides in rabbit duodenal sm ooth muscle[J]. Regul Pept,1995,55(3):227-235. [13] He X D,G oyal RK.Inhibitory junction potentials in the m ouse pyloric sphincter:roles of ATP,VIP and NO[J]. Gastroenterology,1995,108(4):A975. [14] P orter A J,Wattchow DA,Brookers S J,et al.The neuro2 chemical coding and projections of circular muscle m otor neurons in the human colon[J].Gastroenterology,1997, 113(6):1916-1923. [15] Clark M J,Wright T,Bertrand PP,et al.Erythromycin derivatives ABT229and G M611act on m otilin receptors in the rabbit duodenum[J].Clin Exp Pharmacol Physiol, 1999,26(3):242-245. [16] Pasricha P.Identifying the m otilin receptor:science,seren2 dipity,or sim ply business[J]?Gastroenterology,1999, 117(6):1502-1504. 新型抗真菌药物的研究进展 盛春泉,季海涛综述 张万年审校 (第二军医大学药学院药物化学教研室,上海 200433) 摘要:近年来抗真菌药物研究取得了很多进展,主要是发现了一些新的作用靶点和新的先导化合物。本文综述了作用于真菌细胞壁、抑制真菌蛋白质合成、抑制鞘脂生物合成和电子转移抑制剂四类新型抗真菌药物的作用机制和研究进展。 关键词:抗真菌药物 中图分类号:R978.5 文献标识码:A 文章编号:100120971(2001)0620347205 真菌感染是一种常见病、多发病。由于近年来临床上广谱抗生素、化疗药物和免疫抑制剂大量应用,艾滋病的流行以及放射治疗和器官移植的广泛进行,真菌病尤其是深部真菌病发病率大幅上升[1]。目前临床上常用的抗真菌药物有两大类:干扰真菌细胞膜脂质合成的药物(两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬)和干扰真菌核酸合成的药物(52氟胞嘧啶)。然而,两性霉素B由于具有肾毒性而大大限制其应用;氟康唑和伊曲康唑虽然毒性较小,但 收稿日期:2001205208是它们易产生耐药性而使治疗指数大为降低;52氟胞嘧啶也存在着抗菌谱窄、复发率高等问题;而特比萘芬对深部真菌感染无效。因此临床上迫切需要开发出高效、低毒、广谱的新型抗真菌药物。近年来抗真菌药物研究取得了较大的进展,有一些新的作用途径、作用靶点被发现,并有数个具有开发前景的化合物进入了临床研究。本文就新型的抗真菌药物作一综述。 1 作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 以真菌细胞壁为靶点的新型抗真菌药物研究是
抗真菌药
抗真菌药 第一节基本概述 一、真菌感染分类：浅部真菌感染、深部真菌感染 1、浅部真菌感染： ①致病菌：各种癣菌引起 ②侵犯组织：皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。 ③特点：浅部真菌感染发病率高。 2、深部真菌感染： ①致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等。 ②侵犯组织：内脏器官和深部组织 ③特点：发病率虽低但病情严重，病死率较高 二、抗真菌药物分类： 1、按作用分类： ①抗深部：两性霉素B 、咪唑类、三唑类 ②抗浅表：灰黄霉素、制霉菌素、局部应用的咪唑类 2、按化学结构分类： ①唑类： ●咪唑类——克霉唑、咪康唑、酮康唑 ●三唑类——氟康唑、伊曲康唑 ②多烯类：两性霉素B、制霉菌素 ③嘧啶类：氟胞嘧啶 ④烯丙胺类：特比萘芬 ⑤其它类：灰黄霉素 第二节抗真菌药物 （一）抗生素类抗真菌药： 一、两性霉素B ： 1、机制： ①与真菌细胞膜的麦角固醇选择性结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多 小分子物质外漏，造成细胞死亡。 ②细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用 ③哺乳动物的红细胞、肾小管上皮细胞的细胞膜含有固醇→溶血、肾脏损害等毒性反应。 本药与真菌细胞膜上的麦角固醇亲和力大于对哺乳动物细胞膜固醇的亲和力，故毒性相对低。 2、药理作用： ①广谱：对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、 孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用（几乎对所有真菌均有抗菌活性） ②高浓度有杀菌作用。 3、体内过程： ①口服及肌注均难吸收，静脉滴注 ②不易透过BBB 4、临床应用： ①深部：静脉滴注用于全身或内脏真菌感染 ②真菌性脑膜炎：除静脉滴注外，还需鞘内注射
抗真菌药物的研究进展_刘正印
文章编号:1001-8689(2006)02-0069-03 抗真菌药物的研究进展Advances in antifungal agents 刘正印 王爱霞 Liu Zheng -y in and Wang Ai-x ia (中国医学科学院北京协和医院, 北京100730) (P eking U nio n M edical Co llege Ho spit al,Chinese A cademy of M edical Sciences, Beijing 100730) 摘要: 近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,1994～1995年真菌发生率为8.1%;2000年为6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型A mBisome 、两性霉素B 脂质体复合物A belect 、两性霉素B 胶样分散体Amphot ec 、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。 关键词: 抗真菌药; 多烯类; 三唑类; 棘白菌素类中图分类号:R978.5 文献标识码:A 第十届全国抗生素学术会议大会报告。 作者简介:刘正印,男,生于1966年,硕士,副主任医师。 在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%,病死率为40%[1～3] 。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示,1994～1995年真菌败血症的发生率高达8.1%[4];2000年真菌败血症的发生率达6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[5]。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[6] 。 治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B 及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B 产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑,随着氟胞嘧啶的 临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B 的不同剂型[包括两性霉素B 脂质体(L -AM B )、两性霉素B 胶体分散体(ABCD)、两性霉素B 脂质复合物(ABLC)],卡泊芬净(caspo fungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(po saco nazo le)、拉夫康唑(r av uconazole )、制霉菌素脂质体(lipo som al nystatin ,nystatin LF,商品名:Nyotran)以及micafung in (FK-463)这些药物不但毒副作用少,而且在某种程度上比两性霉素B 效果还好[6]。1 多烯类药物 (1)制霉菌素脂质体 制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex 公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(lipo som alny statin ,Ny s- ? 69?中国抗生素杂志2006年2月第31卷第2期
常用抗真菌药物简介
常用抗真菌药物简介 自发现第一个抗真菌抗生素灰黄霉素以来，抗真菌药物领域已取得了长足的进展。已有各种抗真菌药物相继应用于临床，它们有着不同的作用机制和治疗效果，这些药物对真菌病的防治发挥了重要作用。但是由于疗效、安全性、耐药性等问题的出现，现有的抗真菌药物仍远远不能满足需要。因此，仍需新的高效安全抗真菌药物问世。从目前来看，较有前途的抑制真菌细胞膜麦角固醇合成与干扰真菌细胞壁合成的两大类药物。此外，像两性霉素B等抗菌活性强但不良反应严重的老药也在不断得到改进。分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分为：①作用于真菌细胞膜，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；②影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净）；③干扰真菌核酸合成的药物（如5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）；④作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。 按抗真菌药物的结构类型的不同分为：①唑类（包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等）；②丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）；③吗啉类（阿莫罗芬等）； ④多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）；⑤其他类（灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等）。 唑类药物（azoles） 这类药物有共同的N-碳置换的咪唑或三唑环，包括三唑类和咪唑类两大类。唑类药物是近20年来发展较快的一类抗真菌药物，在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；同时使甲基化的固醇堆积，这样则改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止了真菌细胞的生长繁殖。有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用这类药物可外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病等。唑类药物中供外用的有：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。供系统 使用的包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。 酮康唑ketokonazole 酮康唑是第一个可口服使用的咪唑类广谱抗真菌药物。抗菌谱酮康唑具有广谱抗真菌作用。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用。对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药代动力学特点该药在胃肠道容易吸收，口服400mg 2小时后，血药浓度达5～6mg/l，但是个体差异较大。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。口服酮康唑后，药物可分布在皮脂，尿液、乳汁中；但在脑脊液中含量甚微。 临床应用在伊曲康唑与氟康唑问世之前，口服酮康唑是治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，但由于其长期服药引起的肝毒性以及停药后复发的问题，临床上限制了对它的使用。现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。不良反应10％的患者服常规剂量的酮康唑后出现厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应。当口服剂量大于800mg/d时，不良反应的发生率高达50％。与食物同时服用或在夜间服药有助于提高对药物的耐受性。肝功能异常、药物性肝炎是酮康唑较重的不良反应。表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，可持续数周；肝活检程肝炎样损害。用药期间应注意检查肝功能（2次/月），尤其要注意碱性磷酸酶的变化。大剂量（大于800mg/d）服用酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性
常见抗真菌药物比较
常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常
有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；
胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净
与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。 伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。 伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组
中草药抗真菌的研究进展
中草药抗真菌的研究进展Prepared on 21 November 2021
中草药抗真菌的研究进展摘要近年来,由于许多因素的影响,诸如广谱抗生素、糖皮质类固醇、免疫抑制剂、抗肿瘤药的大量应用,以及艾滋病患者的剧增等,使真菌病的发病率日益增大,其中深部真菌感染的发病率增加了40倍。寻找广谱、高效、低毒的抗真菌药物已成为国内外研究的热点。从20世纪20年代开始,我国研究者从中药中寻找抗真菌药物,进行了化学及药理研究,至今已发现300余种中药具有抗真菌活性。研究范围从单味中药发展到复方,研究和探索抗真菌中药的有效成分及作用机理等,为发现和研制抗真菌药物提供有利的线索和理论依据。目前中药抗真菌有效成分的提取主要有水煎剂,乙醇、乙醚、稀醋酸等的浸出制剂。另外研究中药对病原菌的体外抑菌活性试验方法很多,一般采用的方法有管碟法、固体培养基法、纸片抑菌法、平皿稀释法以及平板打孔扩散法等,它们通常只用于对中药的抑菌活性作定性研究;定量分析常用二倍稀释法。本文就近年中药抗真菌的研究综述如下。 关键字中草药抗真菌研究 1、不同形式中草药抗真菌作用的研究 1.1单味中草药的抗真菌作用 近百年来,人们已发现300余种中药具有抗真菌活性。王理达等采用显微镜直接计数法和MTT法测定了黄柏等13种生药醇提物的抗真菌作用,发现黄柏、丁香、乌梅等有强烈抑制真菌活性。宫毓静等采用体外半固体药基法对164种中药乙醇提取物进行筛选,发现牡丹皮、土槿皮等22种中药对一种或几种真菌有较强抑制作用。纪丽莲[证明野菊花、艾叶等8种菊科中草药有抗霉菌活性。王昊、付爱
华[5～6]发现茵陈、黄精、白头翁等中药对浅部皮肤癣菌有抑制作用。尹秀芝报道苍术浸出液致真菌细胞壁及细胞内部结构破坏。屠鹏飞测定龙血竭对多种真菌的MIC在18.8～750μg/ml,其作用靶位是真菌的细胞壁。刘小琴等发现紫苏提取液对白色念珠菌等有较好的抑制作用。侯幼红等[10]发现飞龙掌血等药性苦寒的中药表现出类似几丁质酶和刀豆蛋白A的作用,可以抑制白色念珠菌的体外粘附作用.何进测定了大蒜油的抗真菌活性(MIC为6.25～50μg/ml),认为其作用机理为延长真菌生长的迟缓期。付爱华等发现东北刺人参挥发油、藿香精油等有很强的抗真菌活性,对常见皮肤癣菌及烟曲霉等18种深部致病真菌有抑制作用。杜青云报道姜黄挥发油对动物皮肤藓菌感染模型的有效率达87.5%。夏忠弟、方芳等]采用同位素标记和电镜证实山苍籽油乳剂干扰白色念珠菌蛋白质和细胞壁的合成。 1.2中草药复方的抗真菌作用 中草药抗真菌的机理复杂，有些方剂中的单味药并无明显的抗真菌活性，但复方却呈现一定疗效。邱莹等在对中药祛屑洗药抗马拉色菌体外药敏试验研究中发现，中药复方制剂(桑白皮、鱼腥草、川椒、皂角、硼砂、红花及其混合液体)的MIC值最低为312．5ms／L，而其他单味中药制剂的MIC值除鱼腥草外均在 600ms／L以上。纳猛等用藿香、香薷、茵陈、土槿皮和石榴皮5味中药组成复方洗剂，该复方水煎剂稀释到40％(v／v)，10％(v／v)和5％(v／v)时能够完全杀灭不同的表皮真菌。隋芝芹等取足癣患者损伤处皮屑培养，加入苦甘洗剂(由苦参、当归各30g，白藓皮、枯矾各20g，甘草40g组成)，絮状表皮癣菌菌落明显减少或不出现。郭建辉Ⅲ1发现癣净散(地肤子、土荆皮、白藓皮、苦参、金银花、夏枯草、丁香)对红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样小孢子菌具有较强的
唑类抗真菌药
唑类抗真菌药 唑类抗真菌药包括咪唑类和三唑类。广谱抗真菌药，对白色念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织胞质菌属、孢子丝菌属和新型隐球菌等有较强的抗菌活性，对曲霉菌有一定的抗菌活性，但对毛霉菌无效。 咪唑类有克霉唑、咪康唑和酮康唑等，主要为局部用药； 三唑类有氟康唑和伊曲康唑，广谱、高效、低毒。其中氟康唑用作治疗深部真菌药。 咪康唑又称双氯苯咪唑、达克宁。 为广谱抗真菌药。 静脉给药治疗多种深部真菌病。可作为两性霉素B和酮康唑无效或不能耐受时的替代药，而且必须住院治疗。 局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于制霉菌素。 本药毒性较大，最常见的是胃肠道紊乱、恶心、呕吐，并已有因肝毒性而致死的报道，也可见血液及中枢神经系统方面的毒性。 注射过程可发生寒战、高热、过敏反应、心律不齐。静脉给药可致血栓性静脉炎。 酮康唑 酮康唑是人工合成的广谱抗真菌药。 对各种浅部和深部真菌均有抗菌活性。对白色念珠菌和表浅癣菌作用较强。 用于治疗多种浅部真菌感染，疗效比灰黄霉素和两性霉素B稍强或相似。 但对深部白色念珠菌感染不如两性霉素B。 氟康唑 氟康唑为三唑类广谱抗真菌药，抗菌谱与酮康唑相似，体内抗菌活性比酮康唑强10-20倍，但体外抗菌作用不如酮康唑。 本药既可口服，也可静脉给药。口服易吸收，体内分布广，可通过血脑屏障进入脑脊液及脑实质，脑脊液中浓度为血浓度的60%。主要从肾排泄，t1/2约达25-30h。 本药对皮肤真菌病和深部真菌病均有效，主要用于各种念珠菌、隐球菌及各种真菌引起的脑膜炎，艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。
不良反应少，有轻度消化系统反应、过敏反应、头痛、头晕、失眠等，可出现一过性血尿素氮、肌酐及转氨酶升高。 本药可使苯妥英钠、环孢素、齐多夫定、华法林和磺酰脲类的血药浓度增加。 伊曲康唑 伊曲康唑属三唑类广谱抗真菌药，对浅部、深部真菌感染均有抗菌作用，抗真菌作用比酮康唑强。并且抗菌谱较酮康唑更广。 可用于许多浅部的真菌感染，包括念珠菌阴道炎，口腔、皮肤真菌感染，如体癣、股癣、花斑癣等，尤其适合治疗甲真菌病，治愈率高而复发率低。 对深部真菌病，如芽生菌病、球孢子菌病、荚膜组织胞质菌病、副球孢子菌病和黄色酵母菌病等疗效较好。 不良反应较轻，患者多能耐受，主要有胃肠反应，少见有头痛、头晕、红斑、皮肤瘙痒、血管神经性水肿等。 偶见一过性肝功能异常，主要为血清转氨酶的升高，停药后上述症状可消退。 与特非那定和阿司咪唑合用时可发生严重的心律失常（尖端扭转型心律失常）。
抗菌药、抗真菌药
抗菌药、抗真菌药 一、单项选择题 1．1962年发现的第一个喹诺酮类药物是( )。 A．萘啶酸B．依诺沙星C．环丙沙星D．氧氟沙星 2．在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，必要的基团是( )。 A．8位哌嗪基B．l位乙基取代，2位竣基C．2位羰基，3位羧基D．3位羧基，4位羰基 3．在醋酸和氢氧化钠中均可溶解的药物是( )。 A．肾上腺素B．氯霉素 C 诺氟沙星D．阿司匹林 4 对绿脓杆菌所致的感染有效的药物是( )。 A．氧氟沙星B．克霉唑C．磺胺甲噁唑D．对氨基水杨酸钠5．磺胺类药物的作用机制是( )。 A．二氢叶酸合成酶抑制剂B．二氢叶酸还原酶抑制剂 C．干扰DNA的复制与转录D．抑制前列腺素的生物合成 6．下列药物无抗菌作用的是( )。 A．硝苯啶B．多西环素C．甲氧苄啶D．磺胺甲噁唑 7．具有以下化学结构的药物是( )。 A、甲氧苄啶B．维生素B1 C．贝诺酷D．丙磺舒 8下列与诺氟沙星具有相似作用的药物是( )。 A．安乃近B．磺胺甲噁唑C．吲哚美辛D．对乙酚氨基酚 9具有以下化学结构的药物是( )。 A．苯海拉明B．普鲁卡因C，磺胺甲噁唑D．丙磺舒 10．以下为抗菌增效剂的是( )。 A．对乙酰氨基酚B．甲氧苄啶C．诺氟沙星D．磺胺甲噁唑11．组成复万新诺明的药物是( )。 A．磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑B．甲氧苄啶和磺胺甲噁唑 C．磺胺嘧啶和甲氧苄啶D．磺胺甲噁唑和丙磺舒 12．第一个用于临床的抗结核病的药物是( )。 A．利福平B．对氨基水杨酸钠C．链霉素D．异烟肼 13．以下为合成类抗结核药的是( )。 A．B．C．D．
14．异烟肼保存不当使毒性增大的原因是 ( )。 A ．水解生成异烟酸和肼，异烟酸使毒性增大 B ．遇光氧化生成异烟酸，便毒性增大 C ．水解生成异烟酸铵和肼，异烟酸铵使毒性增大 D ．水解生成异烟酸和肼，游离的肼使毒性增大 15．分子中具有两个手性碳原子的药物是( )。 A ．链霉素 B ．对氨基水杨酸钠 C ．诺氟沙星 D ．盐酸乙胺丁醇 16．属于半合成的抗生素类抗结核药是( )。 A ．对氨基水杨酸钠 B ，利福平 C ．盐酸乙胺丁醇 D ．链霉素 17．利福平的结构属于( )。 A ．大环羧酸类 B ．氨基糖苷类 C ．大环内酯类 D 大环内酰胺类 18．第一个口服有效的咪唑类抗真菌药物是( )。 A ．益康唑 B ．咪康唑 C ，酮康唑 D ．克霉唑 19．在氮唑类合成抗真菌药结构中，必要的基团是( )。 A ．分子中至少含有一个哌嗪环 B ．分子中至少含有一个碳基 C ．分子中至少含有一个吡唑环 D ．分子中至少含有一个咪唑或三氮唑 20、磺胺类药物氨基与磺酰氨基在苯环上必须互成 ( )，其他异构体均无抑菌活性。 A ．邻位 B ．间位 C ．对位 D ．l ，2位 21、磺胺类药物的磺酰氨基N'-取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时，抑菌作用均( )。 A ．明显增强 B ．明显减弱 C ．不变 D ．稍增强 22、大部分磺胺类药物的代谢主要发生在肝脏，其代谢产物大部分为( )，小部分为磺酰胺的葡萄糖醛酸结合物。 A ．磺酰胺水解产物 B ．4-氨基的乙酰化物 C ．磺酰胺的硫酸结合物 D ．4-氨基的氧化物 23、化学名为4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺的药物是( )。 A ．磺胺嘧啶 B ．磺胺甲噁唑 C ．甲氧苄啶 D ．磺胺醋酰 24、化学名为4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺的药物是 ( )。 A ．磺胺醋酰 B ，磺胺嘧啶 C ．磺胺甲噁唑 D ．磺胺噻唑 25、甲氧苄啶作用机制是( )。 A ．二氢叶酸合成酶抑制剂 B ．二氢叶酸还原酶抑制剂 C ．干扰DNA 的复制与砖录 D ．抑制前列腺素的生物合成 26、下列药物中属于第三代喹诺酮类抗菌药的是 ( )。 A ．萘啶酸 B ．吡咯酸 C ．吡哌酸 D ．氟哌酸 27、喹诺酮类药物的作用机制是( )。 A ．二氢叶酸合成酶抑制剂 B ．二氢叶酸还原酶抑制剂 C ．DNA 拓扑异构酶II 抑制剂 D ．抑制前列腺素的生物合成 28、喹诺酮类药物6位引入 ( )时活性提高最大。 A ．F B ．Cl C ．CN D ．NH 2
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表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较 编辑版word
抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 编辑版word
米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净表3，真菌药代动力学比较 编辑版word
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备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 编辑版word
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常见抗真菌药物比较 Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】
常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）；
3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；
胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净
与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。 伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。 伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组织内分布广泛，组织内药物浓度高于血浓度，可通过血脑屏障分布到中枢神经系统。本品消除半衰期为6h，可在肝脏内广泛代谢，80%~90%的
抗真菌药物的联合应用
抗真菌药物的联合应用 【摘要】本文对抗真菌药物的联合应用进行综述。 【关键词】抗真菌；药物；应用 抗真菌药物能抑制或杀灭真菌的药物。真菌是一类真核细胞型微生物，包括各种霉菌、酵母菌、大型真菌等[1-2]。致病性真菌有白色念珠菌、发癣菌、表皮癣菌和小孢霉等[3-4]。真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两类，深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大，表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小[5-7]。常用抗真菌药按照作用部位分为治疗浅表真菌感染药物有十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等。抗深部真菌感染药物有氟胞嘧啶、两性霉素B、球红霉素、伊曲康唑等[8-9]。本文对抗真菌药物的联合应用进行综述。 1.抗真菌药现状 1.1抗生素类 （1）两性霉素B属多烯类抗深部真菌药，可抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成，损伤膜的通透性，导致细菌内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，进而导致真菌死亡。两性霉素B结构中有一羧基和氨基，故兼有酸碱两性。 （2）制霉菌素也是多烯类抗真菌药，对深部真菌有明显抑制作用，对新型隐球菌、荚膜组织浆胞菌、皮炎芽生菌抗菌活性高。制霉菌素可与真菌细胞膜上的甾醇相结合，以致重要细胞内容物漏失而发挥抗真菌作用。 （3）灰黄霉素对各种皮肤癣菌（包括皮表癣菌属、皮癣菌属和小孢子菌属）有抑制作用，对深部真菌和细菌无效。灰黄霉素起抑菌作用，对生长旺盛的真菌有效。 1.2咪唑类 （1）克霉唑对大多数真菌具有抗菌作用，主要用于治疗各种皮癣、甲癣及耳道、阴道霉菌感染，但对头癣疗效较差。 （2）咪康唑抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同，对浅、深部真菌感染均有效，并且在两性霉素B不能耐受时，可作为替代药。咪康唑局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素。 （3）酮康唑（ketoconazole）对真菌具有抑菌和杀菌活性，对念珠菌和表浅癣菌有强大抗菌力。口服易吸收，血浆蛋白结合率达80%以上，但长期应用可导
液相色谱-串联质谱法同时测定血清中5个三唑类抗真菌药物浓度及其治疗药物监测应用
液相色谱-串联质谱法同时测定血清中5个三唑类 抗真菌药物浓度及其治疗药物监测应用 张素洁1，孙贺伟1，郭君君1，陈梅1，袁想妹1，李水军2，3， 胡新华2，3，王艳煜2，3，余琛2，3， 朱建民2，3（1.上海大学生命科学学院，上海200444；2.上海市徐汇区中心医院/复旦大学附属中山医院徐汇医院，上海200031； 3.中国科学院上海临床研究中心，上海200031） 摘要 目的：建立同时测定血清中5个三唑类抗真菌药物（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、羟基伊曲康唑、泊沙康唑）浓度的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS ）方法，并应用于临床三唑类抗真菌药物的治疗监测。方法：50 μL 血清样品加入同位素内标，采用乙腈直接沉淀法处理样品后稀释进样分析。采用XSELECT TM CSH TM C 18（2.1 mm ×100 mm ，3.5 μm ）色谱柱进行色谱分离，流动相为0.1%甲酸10 mmol ·L -1乙酸铵水溶液-0.1%甲酸乙腈水溶液，梯度洗脱，流速为0.5 mL ·min -1，进样量5 μL ，色谱分析时间5.5 min ；采用电喷雾离子源，反应监测模式，正离子扫描进行测定。结果：5个三唑类抗真菌化合物的线性范围为0.02~20 μg ·mL -1，线性相关系数均大于0.998 6，各浓度的批内和批间相对标准差（RSD ）<10.6%，提取回收率为80.5%~98.4%，方法准确度为87.4%~111.0%，收集临床ICU 和血液科严重侵袭性真菌病20例接受伏立康唑治疗的患者，伏立康唑的血药浓度0.24~4.06 μg ·mL -1，个体间差异较大。结论：本方法同时定量检测5个三唑类抗真菌药物的血药浓度，可应用于临床治疗药物监测。 关键词：氟康唑；伏立康唑；伊曲康唑；羟基伊曲康唑；泊沙康唑；临床药物监测；抗真菌治疗；液相色谱-串联质谱法 中图分类号：R 917 文献标识码：A 文章编号：0254-1793（2017）06-1038-08 doi ：10.16155/j.0254-1793.2017.06.16 Quantitative determination of five azole antifungals in human serum by LC-MS/MS and its application to therapeutic drug monitoring ZHANG Su-jie 1，SUN He-wei 1，GUO Jun-jun 1，CHEN Mei 1，YUAN Xiang-mei 1， LI Shui-jun 2，3，HU Xin-hua 2，3，WANG Yan-yu 2，3，YU Chen 2，3，ZHU Jian-min 2， 3（1. Biological College ，Shanghai University ，Shanghai 200444，China ；2. Shanghai Xuhui Central Hospital/Fudan University affiliated ZhongshanXuhui Hospital ，Shanghai 200444，China ； 3. Shanghai Clinical Research Center ，Chinese Academy of Science ，Shanghai 200031，China ）Abstract Objective ：To develop a liquid chromatography-tandem mass spectrometry （LC-MS/MS ）method for simultaneous determination of five azole antifungals （fluconazole ，voriconazole ，itraconazole ，hydroxitraconazole ， * 第一作者 Tel ：（021）31270810；E-mail ：sjzhang@https://www.wendangku.net/doc/115197917.html,
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抗菌药和抗真菌药测试题 一、A型选择题 1.最早发现的磺胺类抗菌药为 A.百浪多息 B. 可溶性百浪多息 C. 对乙酰氨基苯磺酰胺 D. 对氨基苯磺酰胺 E. 苯磺酰胺 2. 复方新诺明是由 A. 磺胺醋酰与甲氧苄啶组成 B. 磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成 C. 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成 D. 磺胺噻唑与甲氧苄啶组成 E. 对氨基苯磺酰胺与甲氧苄啶组成 3. 能进入脑脊液的磺胺类药物是 A. 磺胺醋酰 B. 磺胺嘧啶 C. 磺胺甲噁唑 D. 磺胺噻唑嘧啶 E. 对氨基苯磺酰胺 4. 磺胺嘧啶的那种碱金属盐可用于治疗绿脓杆菌 A. 钠盐 B. 钙盐 C. 钾盐 D. 铜盐 E. 银盐 5. 甲氧苄啶的化学名为 A. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，6-pyrimidinediamine B. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-4，6-pyrimidinediamine C. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine D. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl] ethyl]-2，4-pyrimidinediamine E. 5-[[3，4，5- trimethyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine 6. 磺胺嘧啶的化学名为 A.5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide B. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamide C. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide D. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide E. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide 7. 的名称为 A. Sulfadiazine B. Sulfsmethoxazole C. Sulfathiazole D. Sulfacetamide E. sulfamethoxypyridazine 8. 磺胺甲噁唑的化学结构为 A. B.