医学遗传学重点

第一章 绪论
1遗传病：因遗传因素而罹患的疾病称为遗传性疾病。P3
特点：传播方式——垂直传递，终生性，先天性，家族性，传染性（少数：朊蛋白病）；
分类：单基因病，多基因病，染色体病，体细胞遗传病，线粒体遗传病；
预防：一级预防——孕前预防，二级预防——产期预防，三级预防——新生儿筛查。
2Mendelian Inheritance in Man,简称MIM人类孟德尔遗传，这一书（由美国Jonns Hopkins大学医学院Victor A McKusick教授主编）一直是医学遗传学最权威的百科全书和数据库，被誉为医学遗传学界的“圣经”。

第二章 人类基因
1人类基因组是人体所有遗传信息的总和，包括两个相对独立而相互关联的基因组：核基因组和线粒体基因组。如不特别注明，人类基因组通常是指核基因组。
其功能序列分为：单一基因，基因家族，假基因和串联重复基因（序列）；
其按DNA序列分为：1）单拷贝序列（又称非重复序列），长度在800~~1000bp；2）重复多拷贝序列，根据复性的速度分为简单序列DNA和中度重复DNA。
简单序列DNA：高度重复—卫星DNA，可变数目串联重复VNTR—小卫星DNA(端粒DNA和高变小卫星DNA），短串联重复STR—微卫星DNA。
中度重复DNA：是以不同的量分布于整个基因组的不同部位。这些间隔的DNA长度可短至100~500bp，称为短散在核元件SINES；也可长达6000~7000bp,称为长散在核元件LINES。
Alu家族是短散在核元件典型的例子，是人类基因组含量最丰富的中度重复序列;
Kpn I家族或LINE-1元件是长散在核元件的典型例子，是中度重复顺序中仅次于Alu家族的第二大家族。P16
2假基因：是一种畸变基因，即核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但由于突变、缺失或插入以致不能表达，因而没有功能。P14
来源：由功能基因复制而产生;由信使RNA逆转录产生mRNA,---cDNA。
3割裂基因：又称断裂基因，真核生物基因的DNA序列由编码序列和非编码序列两部分组成，编码序列是不连续的，被非编码区分割开来，称为割裂基因。P15
4三联体密码：又叫遗传密码或密码子，mRNA分子中，每三个相连的核苷酸组成一个三联体，决定一个氨基酸或提供终止信号。P17
64种遗传密码，61个密码子分别编码20种氨基酸；终止密码子UAA、UAG、UGA，起始密码子AUG(也可编码甲硫氨酸Met)。
特性：通用性，简并性，连续性，摇摆性。
5基因的自我复制即DNA复制，发生在细胞分裂周期的S期。在新链的复制过程中具有一定的特点：互补性，半保留性，反向平行性，不对称性，不连续性。P18
6复制子：含有一个复制起始点，能够以单一单位独立进行复制的DNA区段，每个复制子只有起始

点，没有终点。P19
7每个割裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列（是人类基因组的一些特殊序列，称为调控序列，对基因的有效表达是必不可少的）。包括启动子、增强子以及终止子等对DNA转录起调控作用的DNA序列。P15、P20
8转录产物的加工和修饰包括1）“戴帽”即在初级转录的5'端加上“7-甲基鸟嘌呤核苷酸”帽子（m7GpppN）2）“加尾”，大多数真核生物的初级转录产物均需在3'端加上“多聚腺苷酸”尾，又称poly A化3）剪接 P20
9真核生物基因表达的调控是通过多阶段水平实现的，即转录前、转录水平、转录后、翻译和翻译后等五个水平。P21
10结构基因组学主要包括4张图，即遗传图、物理图、转录图与序列图的制作。
11“人类基因组计划”的4大模式生物：酵母、线虫、果蝇、小鼠。
12基因决定性状，性状是以蛋白质形式体现的，遵循生命物质的运动基本规律——中心法则（1958Crick提出）。P23
13RNA编辑：导致形成的mRNA分子在编码区的核苷酸序列不同于它的DNA模板相应序列的过程。P20

第三章 基因突变
1广义上的突变包括：发生在细胞水平上染色体数目组成及结构的异常（染色体畸变）；发生在分子水平上DNA碱基对组成与序列的变化（狭义上的基因突变）。
1）生殖细胞突变，遗传，当代不会产生效应，后代会产生效应，突变频率高2）受精卵突变，遗传，当代会产生效应3）体细胞突变，不遗传，当代会产生效应
2基因突变的一般特性：多向性，重复性，随机性，稀有性，可逆性，有害性。P24
3群体中存在于同一基因座上，决定同一相对性状，经由突变而来，具有3种或3种以上不同形式的等位基因互称为复等位基因。
3基因的突变频率简称突变率是基因的一种等位形式在某一世代突变成其另外等位形式的概率。P25
4基因突变的形式：A静态突变（一）点突变1）碱基替换：同义突变，无义突变，终止密码突变，错义突变2）移码突变（框移突变、整码突变）（二）片段突变：缺失、重复、重排B动态突变
5紫外线引起的DNA损伤修复：1）光复活修复-明修复，最直接最简单的途径2）切除修复-暗修复，a核苷酸切除修复，也称复制前修复b碱基切除修复，DNA糖基化酶修复途径;“切（核酸内切酶）—补（依赖DNA的DNA聚合酶）—切（核酸外切酶）—封（DNA连接酶）”3）重组修复，复制后修复，需要重组蛋白。

第五章 单基因疾病的遗传
1单基因病：由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病。
分类：核基因的遗传和线粒体基因的遗传
核基因遗传的单基因疾病根据致病主基因所

在染色体和等位基因显隐关系的不同，可分为5种：1）常染色体显性AD；2）常染色体隐性AR；3）X伴性显性XD；4）X连锁隐性XR；5）Y连锁。
2对具有某种性状的家系成员的性状分布进行观察，通过对该性状在家系后代的分离或传递方式来进行分析，这种方法称为系谱分析。
3系谱（pedigree）:是从先证者或索引病例开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号按一定方式绘制而成的图解。
3先证者或索引病例：指某个家族中第一个被发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。
4一个完整的系谱不仅要包括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也应包括家族中的正常成员。
5亲缘系数：两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率。
一级亲属-亲子关系和同胞关系，1/2；
二级亲属-祖父母、外祖父母、叔侄、舅甥，1/4；
三级亲属-表亲，表兄妹、唐兄妹，1/8；
亲属级别每远一级，亲缘系数减少1/2。
6一种常染色体隐性遗传病在群体中携带者的频率越低，近亲婚配后代的相对发病风险就越高。
7半合子：男性只有一条X染色体，其X染色体的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺失相对应的等位基因，故称为半合子。
8外显率（penetrance）：是在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分比。
9表现度（expressivity）：是在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。
10表现度与外显率是两个不同的概念，其根本的区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；而表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。
11遗传异质性：是一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起。
基因座异质性是指同一遗传病是由不同基因座的突变引起的。
等位基因异质性是同一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的。
12一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当它们发生相同的改变时，所形成的表型却不同，这种现象称为遗传印记，也称基因组印记或亲代印记。

第六章 多基因的遗传
1多基因的假说：1）数量性状的遗传也是基因，但是两对以上等位基因，这些基因仍按照孟德尔方式遗传；2）基因相互之间没有显隐性区别，而是呈共显性；3）每对基因对多基因性状形成的效应是微小的，称为微效基因；有累加效应，可通过累加作用形成一个明显的表型性状；4）除受遗传因素作用外，还受环

境因素影响。
2在多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的，称为微效基因。
3有一些性状或疾病不是由一对等位基因控制，而是由多对等位基因共同决定，性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境因素对性状的表现程度产生较大影响，这些性状称为多基因性状，又称数量性状。
4在单基因遗传中，基因型和表型之间的相互关系比较直截了当，这一性状的变异在群体中的分布往往是不连续的，可以明显的分为2~3群，故单基因遗传的性状也称质量性状。
5数量性状与质量性状的区别：1）性状表现为连续性变异，不易分组；不连续性变异，能分组；2）用度量方法表示，用生物学统计方法研究；用文字表示，用分组计数方法研究；3）微效基因控制，没有显隐关系；主基因控制，有显隐关系；4）容易受环境条件影响；不易受环境条件影响。
6环境对多基因遗传病产生较大影响，学术界将遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。
7当一个个体易患性高到一定限度就可能发病，这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值。
8一种多基因病的易患性的平均值与阈值越近，表明易患性高阈值低，群体患病率高；相反易患性的平均值与阈值越远，表明易患性低阈值高，群体患病率低。
9遗传度（遗传率）：是在多基因疾病形成过程中，遗传因素的贡献大小。
10遗传多基因遗传病再发风险估计的因素：1）多基因遗传病的再发风险与疾病的遗传度高低密切相关；2）多基因遗传病发病有明显的家族聚集倾向a患者亲属患病率高于群体患病率b患者同胞、双亲具有相同发病率；3）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关；4）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关；5）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关。

临床遗传学研究遗传病的预防、诊断、治疗、咨询。

第七章 群体遗传
1遗传平衡定律的主要内容：在一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。 1）群体很大2）随机婚配3）没有突变4）没有选择5）没有大规模的个体迁移
在一个大群体中，如果是随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移及基因流，群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变。
2亲缘系数r：是指有共同祖先的两个人，在某一基因座上带有相同基因的概率。
3近婚系数F：近亲婚配的夫妇从共同的祖先得到同一基因并同时传递给子女的概率。
4适合度f：是一定

环境条件下，某一基因型个体能够生存并能将基因传递后代的相对能力。
5选择系数s：指在选择系数作用下适合度降低的程度。s反映了某一基因型在群体中不利于存在的程度，s=1-f。

第十七章 肿瘤
1Knudson的二次突变假说：遗传性视网膜母细胞瘤家族连续传递时，已经携带了一个生殖细胞系的突变，此时若在体细胞（如视网膜细胞）内再发生一次体细胞突变，即产生肿瘤，这种事件较易发生，所以发病年龄较早；而散发性的视网膜母细胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄较晚。
2家族性-多克隆肿瘤双侧早发 散发性-单克隆肿瘤单侧晚发。
3在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体，如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就成为标志染色体。同一干系内的标志染色体往往相同，说明肿瘤起源于同一个祖细胞。
4特异性标记染色体：是经常出现于同一种肿瘤内的标记染色体。意 义：①诊断依据 ②鉴别诊断依据 ③早期诊断依据④预后判断依据
慢性粒细胞性白血病CML中的费城染色体（Ph小体）。Ph小体是第22q-所形成的畸变染色体。22q断易位至9号染色体长臂末端，即t（9；22）（q34；q11）。
5特异性标记染色体(marker chromosome)：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。
（1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体
（2）Burkitt 淋巴瘤的14q＋染色体

第十一章 单基因遗传病
1分子病：是由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、受体蛋白病、免疫球蛋白缺陷病等。
2胎儿期血红蛋白Hb F（α2r2）；成人期血红蛋白Hb A（α2β2）、Hb A2（α2 2）、Hb F（α2Ar2）、Hb Fα2Gr2。P131
3地中海贫血：由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。
4血红蛋白病：A异常血红蛋白：a镰状细胞贫血AR-β基因缺陷，谷氨酸-缬氨酸，颠换b血红蛋白M病-高铁血红蛋白症AD-碱基置换B地中海贫血
5血友病：是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。
血友病A/甲-凝血因子VIII8缺乏症，抗血友病球蛋白AHG缺乏,XR; 血友病B/乙-凝血因子IX9缺乏症，PTC缺乏症，XR： 血友病C/丙-凝血因子XI11缺乏症，PTA缺乏症，AR。
6先天性代谢病-遗传性酶病：指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。
7半

乳糖血症AR—GPUT-半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏。
8蚕豆病—葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏
9AR苯丙酮尿症PKU—苯丙氨酸羟化酶PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，而转变为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多—低苯丙氨酸饮食治疗。临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。“弱智、白化、有尿臭”。
10白化病—黑色素缺乏引起的疾病，分为非综合征白化病和综合征白化病。
眼皮肤白化病：I型-酪氨酸酶基因突变，II型-P基因突变，III型-酪氨酸酶相关蛋白-1基因突变，IV型-膜相关转运蛋白基因突变。
11尿黑酸症：具有家族聚集现象，是孟德尔隐性遗传的结果。
12次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT缺陷症XR-自毁容貌综合征-自残综合征：HGPRT缺陷所致的疾病。

第九章 人类染色体
1染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。
1染色质是间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。根据其所含核蛋白分子螺旋化程度以及功能状态的不同，分为常染色质和异染色质。
2常染色质在细胞间期螺旋化程度低，呈松散状，染色较浅而均匀，含有单一或重复序列的DNA，具有转录活性，常位于间期细胞核的中央部位。异染色质在细胞间期螺旋化程度较高，呈凝集状态，而且染色较深，多分布在核膜内表面，其DNA复制较晚，含有重复DNA序列，很少进行转录或无转录活性，是间期核中不活跃的染色质。分为结构/专性异染色质、功能/兼性异染色质。 P105
3X染色质或X小体/巴氏小体：正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一染色较深，大小约为1微米的椭圆形小体，即X染色质。
X染色质数目=X染色体数目-1，正常女性为1，男性为0.
细胞中Y染色质的数目和Y染色体的数目相同。
***X染色体失活假说（Lyon假说）：1）失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期—约第16天左右）；2）X染色体的失活是随机的，异固缩的X染色体可以来自父亲也可以来自母亲；3）失活是完全的，雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体是有活性的，另一条X染色体在遗传上是失活的；4）失活是永久的和克隆式繁殖的。P106
4染色体的四级/高级结构：一级-核小体，二级-螺线管，三级-超螺线管，四级-染色单体。 “绳珠模型” P107
5人类正常染色体只有中着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。 P108
6Y染色体的短臂上有一个决定男性的基因，即睾丸决定因子TDF，TDF基因是性别决定的关键基因。人类Y染色体是由两个在遗传

学上明显不同的部分组成，即拟常染色体区域和Y特异区域（TDF位于此区域）所组成。性别决定区域Y（SRY），是TDF的最佳候选基因，决定睾丸的形成。 P109
7一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型。 P110
8将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析。
9核型的描述：1染色体总数，2性染色体的组成，如正常女性：46，XX，正常男性：46，XY。
10几种常见的显带技术：Q显带-Q带-亮度；G显带-G带-深浅；R显带-R带（反G带）；T显带-使染色体末端区段特异性深染；C显带-可用于检测Y染色体、着丝粒区以及次缢痕区得变化；N显带-可使染色体的随体及核仁形成区呈现出特异性的黑色银染物。G、R、T—整条染色体显带技术，C、N—染色体局部显带技术。P112
11在正常健康人群中，存在着各种染色体的恒定微小变异，包括结构、带纹宽窄和着色强度等。这类恒定而微小的变异是按照孟德尔方式遗传的，通常没有明显的表型效应或病理学意义，称为染色体多态性。 染色体的多态性变异主要发生在结构异染色质区。
12人类细胞遗传学命名的国际体制ISCN，染色体带的命名：描述一特定带时需写明以下4个内容：1）染色体序列号2）臂的符号3）区的序号4）带的序号（该带在所属区的带号） …亚带、次亚带 如1p31.1表示第1号染色体，短臂，3区，1带。1号染色体短臂3区1带第1亚带。 P115

第十章 染色体畸变
1染色体数目畸变：整倍体改变—三倍体的形成原因可分为双雌受精或双雄受精，四倍体形成的主要原因是核内复制或核内有丝分裂；非整倍体改变—亚二倍体，超二倍。 非整倍体产生的原因：A染色体不分离：a染色体不分离发生在受精卵卵裂早期的有丝分裂过程b减数分裂时发生染色体不分离B染色体丢失
*卵子受精时形成三倍体有可能因为双雌受精、双雄受精、嵌合体。
2同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体称嵌合体。 产生机制：1）受精卵卵裂染色体不分离2）受精卵卵裂染色体丢失。
3染色体断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制。临床上常见的染色体结构畸变有：缺失del、重复dup、倒位inv（臂内倒位、臂间倒位）、易位t（相互易位、罗伯逊易位、插入易位）、环状染色体r、双着丝粒染色体dic、等臂染色体i、插入等。
4罗伯逊易位：又称着丝粒融合，是发生于两条近端着丝粒染色体的一种易位形式。两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，两长臂和两短臂各形成一条新的染色体，两长臂形成的

染色体几乎具有全部遗传物质，两短臂形成的染色体由于缺乏着丝粒或因全由异染色质组成而常丢失。
罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形等患儿。
5当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，则称为平衡易位。P123
6染色体平衡易位携带者虽外表正常，但其常有自然流产或四胎史。 21/21平衡易位携带者不应生育。P170

第十四章 染色体病
1染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病.分类：常染色体病、性染色体病、染色体异常的携带者。 携带者是指染色体结构异常但表型正常的个体。
2常染色体病的共同特征为"三联征"—生长发育迟缓、智力低下（先天性、非进行性）、伴有五官、四肢、皮纹、内脏等方面的多发畸形；性染色体病的共同特征为性征发育不全或多发畸形、伴有智力较差。
3在染色体的某一部位上恒定地出现裂隙或趋向于断裂的部位，是可遗传的特征—脆性部位。
4指性腺、内外生殖器和副性征具有两性特征的个体，称两性畸形。
5染色体正常的性发育异常：A.真两性畸形：患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。核型：46，XX；46，XY;46，XX/46，XY。B.假两性畸形a女性假两性畸形：核型为46，XX；性腺为卵巢。b男性假两性畸形：核型为46，XY；性腺为睾丸。C.XX男性综合征D.XY女性
6Down综合征，21三体综合征，先天愚型，本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点。“软白痴、国际脸、通贯手、草鞋足”。遗传分型：游离型-47，XX（XY），+21；易位型-D/G易位14q21q，G/G易位21q21q、21q22q；嵌合型-46/47，+21
718三体综合征，Edward综合征，“特殊的握举姿势、摇椅样足底”。核型：47，+18 80%；46/47，+18 10%；其它易位型。
813三体综合征，Patau综合征。核型：47，+13 80%；嵌合型-46/47。，+13,；其它易位型。
95p-综合征，猫叫综合征。46，XX（XY），del（p15.1）。