多烯紫杉醇纳米乳的研制和质量评价_陈洁

作者简介:陈洁,女,工程师 研究方向:新药研发和药物申报 3通讯作者:金一,男,教授,博士生导师 研究方向:靶向给药系统和基因治疗给药系统 Tel:(0571)88208435 E 2mail:jinyizju@hot m ail 1com 多烯紫杉醇纳米乳的研制和质量评价

陈洁

1,2

,李博1,吴定伟2,金一

13

(11浙江大学药学院药物制剂教研室,杭州310058;21浙江仙琚制药技术开发有限公司,杭州

310005)

摘要:目的　研制多烯紫杉醇纳米乳并对其质量进行评价。方法　先测定多烯紫杉醇在不同油相中的溶解度,再采用伪三元相图法研究不同乳化剂、助乳化剂和K m 值形成纳米乳的能力和区域,绘制不同处方组成的相图,在此基础上制备多烯紫杉醇纳米乳;并对纳米乳的物理性质、稳定性进行研究。结果　以辛癸酸甘油三酯/聚氧乙烯氢化蓖麻油/聚乙二醇400/水形成了均匀稳定,粒径呈正态分布的纳米乳系统;用不同的介质稀释后,多烯紫杉醇纳米乳的粒径变化差异不明显;初步稳定性实验表明,多烯紫杉醇纳米乳在强光和高温条件下放置10d,室温储存3个月,药物含量和粒径均没有显著变化,稳定性良好。结论　多烯紫杉醇纳米乳制备简单,质量稳定,为开发多烯紫杉醇新型口服制剂提供了依据。关键词:多烯紫杉醇;纳米乳;伪三元相图;粒径

中图分类号:R944 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2010)07-0534-05

Prepara ti on and Eva lua ti on of D ocet axel Nanoe m ulsi on CHE N J ie

1,2

,L IBo 1,WU D ing 2wei 2,J IN Yi

13

(11College of Phar m aceutical Sciences,Zhejiang U niversity,Hangzhou 310058,

China;21Zhejiang X ianju Phar m aceutical Technoledge Co 1,L td 1,Hangzhou 310005,China )

ABSTRACT:O BJECT I VE To study the p reparati on of docetaxel nanoe mulsi on and its quality evaluati on 1M ETHOD S Docetaxel nanoe mulsi on was p repared by using the titrati on methods t o obtain the p seudo 2ternary diagram.The effect of vari ous elements on the for mati on of the nanoe mulsi on was investigated 1Physico 2chem ical p r operty and stability of docetaxel nanoe mulsi on were evaluated .The contents of docetaxel in nanoemulsi on were deter m ined by HP LC method and the dr op let size of docetaxel nanoe mulsi on were deter 2m ined by a laser particle analyzer .RESU L TS Docetaxel nanoe mulsi on p repared with RH 240and PEG 400at the rati o of 215∶1,and 35%of MCT,was unifor m and stable coll oidal syste m.The dr op let size of docetaxel nanoe mulsi on was within 100n m and showed Gaussian distributi on,and kep t constant all in distilled water,HCl and P BS s oluti on .The p reli m inary stability test showed that the drug content and dr op let size of docetaxel nanoe mulsi on were stable at high temperature and 4500lx conditi on for 10d and at a mbient te mperature f or 3months 1CO NCL US I O N The docetaxel nanoe mulsi on is easy t o p repare by usingMCT/RH 240/PEG 2400/water and its quality is stable 1A ne w for m of delivery syste m for docetaxel was devel oped 1KE Y WO R D S :docetaxel;nanoe mulsi on;p seudo 2ternary phase diagram;dr op let size

纳米乳由油相、乳化剂、助乳化剂和水相组成,具有外观透明、热力学稳定、各向异性、分散相液滴

粒径小于100n m 等特征[1]

,作为一种新型的给药系统具有稳定性好、溶解性强、黏度低、制备简单、可用过滤灭菌等优点。近20年来,纳米乳在药剂学领域

受到广泛关注,已用于透皮[2]、口服[3]、注射[4]

、黏膜[5]

等多种给药途径的研究。

紫杉烷类包括紫杉醇和多烯紫杉醇(docetax 2el ),是F DA 批准的2种紫杉烷类抗癌药物,在过去的几十年中逐渐成为最重要的抗癌化合物。多烯紫杉醇是紫杉烷类第二代抗癌药的代表,是典型的细胞毒剂,其作用机制是通过跟微管蛋白结合,促进微管蛋白聚合形成稳定的微管,并抑制微管的解聚,最

终导致形成微管束的功能丧失,从而抑制了细胞的有丝分裂。多烯紫杉醇难溶于水,口服给药生物利

用度几乎为零[6]

,为了增加多烯紫杉醇在胃肠道中的吸收,提高其生物利用度,本实验对多烯紫杉醇纳米乳处方进行了研究,同时观察了多烯紫杉醇纳米乳的理化性质和稳定性。1　材料和仪器111　材料

多烯紫杉醇(江苏杰瑞药业有限公司);辛癸酸甘油三酯(MCT,铁岭北亚药用油有限公司);长链甘油三酸酯(LCT,铁岭北亚药用油有限公司);十四酸异丙酯(I P M,杭州高琦香精化妆品有限公司);聚氧乙烯氢化

蓖麻油(RH 240,德国BASF 公司);聚氧乙烯蓖麻油(E L 220,温州清明化工有限公司);聚乙二醇400(PEG 400,上海浦东高南化工厂);甘油、橄榄油、维生素E 、丙二醇等为分析纯;乙腈、甲醇等为色谱纯。112　实验仪器

JB -2型磁力搅拌器(上海雷磁新泾仪器有限公司);Agilent 1100高效液相色谱系统(美国);Zetaszier 激光粒度测定仪(英国马尔文仪器有限公司);Sart orius BS110s 精密电子天平(德国赛多利斯集团)。2　方法与结果

211　多烯紫杉醇纳米乳含量测定方法

21111　色谱条件　D ia monsil C 18色谱柱(416mm ×250mm ,5μm ),检测波长232nm ,流动相:乙腈2甲

醇2水(34∶42∶24),流速:110mL ?m in -1,柱温:25℃,进样量20μL 。21112　色谱行为　取多烯紫杉醇对照品溶液、空白纳米乳破乳溶液(取空白纳米乳1mL 置于25mL 量瓶中,加入甲醇溶解并稀释至刻度),另取多烯紫

杉醇纳米乳破乳溶液:取多烯紫杉醇纳米乳1mL,

置于25mL 量瓶中,加入甲醇溶解并稀释至刻度,3种溶液各20μL 用HP LC 进样分析,见图1。由图1结果可见,多烯紫杉醇色谱峰的保留时间约为715m in,空白纳米乳在7m in 时无色谱峰,表明辅料对多烯紫杉醇的测定无干扰

。

图1　空白纳米乳(A )、多烯紫杉醇对照品(B )和多烯紫杉醇纳米乳(C )的高效液相色谱图

F i g 11　HP LC Chr omat ogra m s of blank nanoe mulsi on (A ),che m ical reference substance of docetaxel (B )and docetaxel nanoe mulsi on (C )

21113　线性关系　以甲醇准确配制质量浓度为012g ?L -1

的多烯紫杉醇对照品贮备液,置4℃冰箱中保

存。分别精密吸取多烯紫杉醇对照品贮备液012,110,210,310,410,510和610mL 于25mL 量瓶中,以

甲醇定容至刻度,摇匀,得质量浓度为116,810,16,

24,32,40和48mg ?L -1

的系列溶液,分别进样20μL,以质量浓度(ρ)为纵坐标,峰面积(A )为横坐标回归,在116～4810mg ?L -1

内呈良好线性关系。回归方程ρ=010382A -010454,r =019999。

21114　精密度实验　取质量浓度为116,16,32,48mg ?L -1

的多烯紫杉醇对照品溶液,于1和5d 内重

复进样5次,进样量为20μL ,测得日内精密度和日间精密度见表1。

212　纳米乳处方的设计与筛选

21211　油相的选择　将过量多烯紫杉醇药物分别加

入至一定量的LCT 、MCT 、I P M 、橄榄油、维生素E 中,

室温涡旋振荡48h 后,4000r ?m in -1

离心,取定量上清液经甲醇溶解后,定容。用HP LC 测定多烯紫杉醇的含量,计算其在不同油相中的溶解度,见表2。由表2可知,多烯紫杉醇在MCT 中的溶解度最大,故选择MCT 作为纳米乳处方中的油相。21212　伪三元相图的制备　先把乳化剂和助乳化剂按质量比(K m )为1∶1,115∶1,2∶1,215∶1,3∶1磁力搅拌混合均匀,混合物在37℃下分别加入5%,10%,15%,20%,30%,40%,50%和60%的MCT,

搅拌混匀后滴加稀释介质,边加边搅拌,同时纪录临界点所用稀释介质的量,直至系统状态不再变化。根据上述滴定的临界点,计算体系中各组分的质量百分比,以乳化剂和助乳化剂为同一组分,同MCT 、

表1　方法精密度1n =5

Tab 11　Precisi on of the method 1n =5

ρ

/mg ?L -1I ntra 2day

I nter 2day

Deter m ined /mg ?L -1

RS D /%Deter m ined /mg ?L

-1

RS D /%116115±01140108115±0156113716101611±016701181611±1145013432103210±110101203211±314301414810

4717±3115

0125

4811±6178

0154

表2　不同油相中多烯紫杉醇的溶解度1n =3, x ±s

Tab 12　Solubility of docetaxel in different oils 1n =3, x ±s

O il S olubility/mg ?g -1

LCT

28319±1414MCT 121810±2119I P M 87811±1710O live oil 26115±1413V ita m in E

43016±2015

水作为伪三元相图的3个定点,每一条边表示相应两组分的比例关系绘制伪三元相图,确定纳米乳的形成区域。

21213　乳化剂的选择　以MCT 、PEG 400作为油

相,助乳化剂,K m 比值为215时,分别选择RH 240、

EL 220、聚山梨酯280为乳化剂,混合均匀后,滴加蒸馏水,观察体系的变化,绘制伪三元相图。

结果表明,3种非离子表面活性剂均能形成纳米乳系统,但RH 240所形成的纳米乳区域(见图2)明显大于E L 220和聚山梨酯280所形成的纳米乳区域,所以选取RH 240作为乳化剂。21214　助乳化剂的选择　以MCT 、RH 240作为油相和乳化剂,固定乳化剂/助乳化剂质量比(K m =215∶1),考察丙二醇、甘油、PEG 400作为助乳化剂形成纳米乳的能力。将3种助乳化剂分别与一定量的MCT,RH 24037℃水浴中混合均匀后,滴加蒸馏水,制备纳米乳,并且绘制伪三元相图,见图3。

从图3中我们可以看出,三者的伪三元相图有明显的差别,形成纳米乳区域的顺序为:丙二醇<甘油

绘制伪三元相图,选择合适的K m 值,见图4。

从图4中可见,MCT 为油相,RH 240为乳化剂,PEG 400为助乳化剂,制备纳米乳时,当K m 比值增大,纳米乳的区域增加,粒径也随之变小,但当K m 的比值从215增加到3时,纳米乳的粒径增加趋势不明显(K m =215,粒径为5315nm;K m =3,粒径为5116nm ),载油量比例也没有提高。考虑到乳化剂对胃肠道的刺激性,在保证形成纳米乳的前提下,应尽可能选择较低的乳化剂、适中的含水量及最大的载药量的原则,选择K m =215进行下一步实验。213　多烯紫杉醇纳米乳的制备

根据“212”中筛选的最佳处方,将RH 240和PEG 400按215∶1混合均匀后,加入处方量的MCT

混合均匀,再加入适量的多烯紫杉醇磁力搅拌溶解,

按比例加入蒸馏水,轻微振荡,使成澄清、透明的纳米乳液。214　多烯紫杉醇纳米乳的理化性质21411　不同介质稀释对纳米乳物理性质的影响　

为了考察不同稀释介质对纳米乳物理性质的影响,

把前体纳米乳分别用1mol ?L -1

的HCl 、pH 618的P BS 缓冲液和蒸馏水稀释成不同的倍数(载油量为35%),用粒径测定仪观察纳米乳物理性质的变化,结果见表3

。

前体纳米乳浓缩液用HCl 和P BS 稀释10倍时,粒径大小一致,当用蒸馏水稀释10倍时,纳米乳的粒径变小,且当稀释倍数增加后,粒径有减小趋势,但是分别稀释50和100倍后,粒径大小差异很小,同时随着稀释倍数的增加,纳米乳的多分散系数(P D I )降低,说明纳米乳粒径更加均匀了。21412　不同载药量对纳米乳粒径的影响　为了观察药物多烯紫杉醇对纳米乳粒径的影响,制备了具有不同载药量的纳米乳,用激光粒径测定仪测定纳米乳的粒径,结果见表4,载药量是指油性介质(油相、乳化剂和助乳化剂的混合物)中药物含量。

随着纳米乳载药量的上升,多烯紫杉醇纳米乳的粒径开始增大,可见多烯紫杉醇的加入对纳米乳的物理性质产生了影响,但是载药量较小时(01479

mg ?g -1

),多烯紫杉醇纳米乳的粒径跟空白纳米乳

的粒径相一致。215　多烯紫杉醇纳米乳稳定性的考察

将多烯紫杉醇纳米乳熔封于10mL 西林瓶中,分别置于强光(4500lx )、高温(40℃)和25℃室温下,其中强光和高温于0,5,10d 取出样品,而25℃室温在0,1,3月分别取样,考察纳米乳的物理化学稳定性。其中纳米乳的化学稳定性用HP LC 测定(其中含量以0d 为标示量计),物理稳定性用粒径测定仪检测,结果见表5。

影响因素实验表明,纳米乳的药物含量没有降低,说明在高温、强光下纳米乳载药系统对药物有保护作用。同时室温储存3个月,纳米乳药物含量和粒径均没有改变,可见多烯紫杉醇纳米乳是一种稳定的胶体给药系统

。

图4　不同K m 比值的伪三元相图

F i g 14　Pseudo 2ternary phase diagra m at different K m

表3　不同稀释介质对纳米乳粒径的影响

Tab 13　Effect of different mediu m s on the dr op let size of do 2cetaxel nanoe mulsi on

M ediu m

D r op let size /n m

P D I HCl (10ti m es )591201215P BS (10ti m es )

591301225D istilled water (10ti m es )561601224D istilled water (20ti m es )541201195D istilled water (50ti m es )531501146D istilled water (100ti m es )

5310

01109

表4　载药量对多烯紫杉醇纳米乳粒径的影响

Tab 14　Effect of different l oading on the dr op let size of do 2cetaxel nanoe mulsi on

Loading /mg ?g -1D r op let size

/n m 11436721301957701001718641601598571901479

5311

表5　多烯紫杉醇纳米乳的稳定性1n=3, x±s

Tab15　Stability of docetaxel nanoe mulsi on1n=3, x±s

Fact ors Ti m e/d Content/%D r op let size/n m Room te mperature010*******±119

3099175216±210

9099155315±312

Illu m inati on(4500lx)599125711±411

10100155713±515

H igh te mperature(40℃)5100115511±214

1099155613±315

3　讨　论

311　本实验对多烯紫杉醇纳米乳的处方工艺进行了研究,分别考察了不同乳化剂、助乳化剂和K

m

比值对纳米乳形成区域的影响,结果表明,用MCT/ RH240/PEG400/水系统制备的纳米乳体系性状良好,为带淡蓝色乳光的透明胶体溶液,稳定,不易分层,粒径小且呈高斯分布。

312　多烯紫杉醇溶解性极差,口服吸收生物利用度几乎为零,把它制备成纳米乳后,口服给药后可经淋巴吸收,从而能提高它的生物利用度,具体结果在接下来的研究中报道。

313　纳米乳只要油相、乳化剂、助乳化剂、水相比率合适,不需要额外的机械力做功,可自动形成,或是轻微振荡形成。本室用滴加法制备纳米乳时,有相转变过程,即开始为透明的O/W纳米乳,然后有凝胶态出现,随着水相的继续加入,体系又变成透明的W/O纳米乳。

314　本实验中随着纳米乳载药量的增加,多烯紫杉醇纳米乳的粒径呈增加的趋势,这可能是因为大分子的多烯紫杉醇增溶到油相中,起到了“溶胀”的作用,从而对纳米乳的形成产生了一定的影响,但具体原因有待进一步深入。

315　纳米乳是热力学稳定系统,但当温度超过其表面活性剂的“昙点”时,体系将变浑浊,冷却至室温时,又表现为澄清透明体系。在此基础上,本实验选择低于RH240“昙点”的温度(40℃)对多烯紫杉醇纳米乳进行稳定性考察,分别用HPLC和粒径测定仪评价其物理化学稳定性。综合稳定性影响因素实验和留样考察结果表明,高温、强光和室温条件下,多烯紫杉醇纳米乳的含量没有下降,纳米乳的粒径也变化不大,表明该制剂稳定性良好。

REFERENCES

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2002,62(1):6158261641

(收稿日期:2009211208)

关于“2010世界药学科学大会暨AAPS年会与博览会”征文通知

由国际药学联合会与美国药学科学家协会共同举办的2010年世界药学科学大会暨AAPS年会与博览会(2010Phar ma2 ceutical SciencesWorld Congress&AAPS AnnualMeeting and Expositi on,PS WC2010)将于2010年11月14～18日在美国路易斯安那州新奥尔良市召开,会期5天。

会议主题为:通过药学科学的发展改善全球健康状况。本次会议将围绕药学科研领域展开研讨,内容广泛,包括生物技术、药物分析、临床药理、药物化学、天然药物以及与药物研发相关的法律法规等,会议详细内容请访问大会网站www. p s https://www.wendangku.net/doc/168208376.html,。中国药学会作为大会的协办单位,参与了大会筹备和会议议程的制定工作,并有多名药学专家将担任分会场主席和大会报告人。为展示我国药学科学发展水平,参与更多的国际药学交流合作,中国药学会鼓励参会人员积极提交论文摘要,发表壁报参加交流。

欲提交大会摘要者请访问htt p://www.p s https://www.wendangku.net/doc/168208376.html,/abstracts。

具体通知及相关附件下载请见中国药学会网站https://www.wendangku.net/doc/168208376.html,。

[本刊讯]

紫杉醇

抗癌药物 ——紫杉醇 一、前沿 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究，实属罕见。经20多年的努力，于1994年才由美国的R．A．Holton与K．C．Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。随后，S．T．Danishefsky(1996年)、P．A．Wender(1997年)、T．Mukaiyama(1998年)和I．Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，把天然有机合成化学提高到一个新水平。 紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗.紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点,包括寻找新的生物资源、化学全合成、半合成、衍生物制备、生物转化、生物合成、生物工程、构-效关系研究、作用机制研究、药理学和药效学等研究.2011年是发现紫杉醇结构40周年,对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾和总结,以纪念这一伟大发现并纪念为紫杉醇的研究与第二代紫杉醇的开发作出贡献的科学家。 二、紫杉醇的制备 1.1 天然红豆杉植物提取 紫杉醇的最直接来源是对天然植物红豆杉属种的提取红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。由于这些植物数量极少，自身繁殖率低，生长缓慢，且紫杉醇的含量又极低（每千克干树皮最多只能得到50~150mg 的纯紫杉醇），生产1g紫杉醇需砍伐3~4棵60年树龄的大树。在这种情况下，要获得足够的紫杉醇用于临床研究和基础研究，单纯靠从天然植物树皮中提取必将给红豆杉属植物的在自然界中的生存带来极大的威胁。但由于从树皮中提取紫杉醇的工艺已经成熟且工业化，因此，人们可利用人工栽培的方法来解决天然资源不足的问题. 1.2人工栽培

力扑素(注射用紫杉醇脂质体)

力扑素（注射用紫杉醇脂质体） 产品名称：力扑素（注射用紫杉醇脂质体） 产品编号：SK-001 批准文号：国药准字H20030357 生产厂家：南京思科药业有限公司 产品介绍：【性 状】本品为类白色或淡黄色块状物,微有卵磷脂腥味。 【药理毒理】 药理作用: 本品为细胞毒类抗肿瘤药，可促进微管双聚体装配并阻止其解聚，也可导致整个细胞周期微管的排列异常和细胞分裂期间微管星状体的产生，从而阻碍细胞分裂，抑制肿瘤生长。 毒理研究 遗传毒性：体外（人淋巴细胞染色体畸变试验）和体内（小鼠微核试验）试验显示紫杉醇是一种诱裂剂，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见其有致突变性。 生殖毒性：大鼠在交配前和交配期间给予紫杉醇，剂量达1mg/kg/天（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的0.04倍）或以上时，可导致雌、雄大鼠生育力损伤，在此剂量下，本品引起生育力和生殖指数下降及胚胎毒性增加。 家兔在器官形成期给予紫杉醇3mg/kg/天，（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的0.2倍），可引起子宫内死亡、吸收胎增加、死胎增加等胚胎和胎仔毒性，同时可见母体毒性。剂量为1mg/kg/天（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的1/15）时，未见致畸作用。在更高剂量下，由于胎仔大量死亡，无法对本品的致畸性进行评价。尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，如果患者在妊娠期间使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之本品对胎儿的潜在危害。接受本品治疗的育龄妇女应避免怀孕。 尚不清楚本品是否从人乳中排泄，大鼠在产后9-10天静脉给予碳-14标记的紫杉醇，可见其乳汁中的放射浓度高于血浆，并与血浆浓度平行衰减。鉴于许多药物都能从人乳中排泄和本品可能给哺乳婴儿带来严重不良反应，在接受本品治疗时，建议停止哺乳。 【药代动力学】据文献报道，肿瘤病人滴注紫杉醇后，血浆中药物呈双相消除，消除半衰期平均为5.3-17.4小时，89%-98%的药物与血浆蛋白结合，血浆Cmax与剂量及滴注时间相关，尿中仅有少量原形药排出。【适应症】 本品可用于卵巢癌的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗、作为一线化疗，本品也可以与顺铂联合应用。本品也可用于曾用过含阿霉素标准化疗的乳腺癌患者的后续治疗或复发患者的治疗。 本品可与顺铂联合用于不能手术或放疗的非小细胞肺癌患者的一线化疗。 【用法用量】 常用剂量为135—175mg/m2，使用前先向瓶内加入10ml 5%葡萄糖溶液，置专用振荡器专用振荡器（振荡频率20Hz，振幅：X轴方向7cm、Y轴方向7cm、Z轴方向4cm）上振摇5分钟，待完全溶解后，注入250—500ml 5%葡萄糖溶液中，采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注3小时。 为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在使用本品前30分钟，请进行以下预处理：静脉注射地塞米松

紫杉醇的合成

苏州大学研究生考试答卷封面 考试科目: 有机合成考试得分 院别: 材料与化学化工学部专业: 分析化学 学生姓名: 饶海英学号: 20114209033 授课教师: 考试日期: 2012 年 1 月8 日 天然抗癌药物紫杉醇的合成进展 摘要:本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。 关键词:多烯紫杉醇合成抗癌 多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西她赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,就是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。其作用机制就是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂与增殖[1-3] 。 商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这就是现阶段最具经济性与可操作性的合成方法。多烯紫杉醇的半合成方法就是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应最为重要[4-5] 。 紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究与总结。具有游离羟基的C13位侧链,C2与C4位的酯基,C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。 1988年,Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin) Ⅲ( DAB),DAB 已被成功地用来半合成紫杉醇,并已工业化生产[6]。半

紫杉醇综述

紫杉醇综述 摘要：紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机制，它的问世被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。本文综述了近年来对红豆杉的资源概括、抗癌机制、化学成分、制备方法、不良反应等方面的新研究进展，对当前工作中存在的问题进行了探讨。 关键词：紫杉醇、红豆杉、抗癌、植物组培、不良反应 前言 全世界60亿人口中，每年约新增800万癌症患者，600多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。癌症严重地威胁着人类的生命和健康，因此寻找有效的抗癌药物成为研究的热点。早在1958年美国癌症协会就发起一项历时20余年、筛选35000多种植物物种提取物的计划。在计划实施过程中，1963年美国化学家瓦尼和沃尔首次从生长在美国西部大森林中称太平洋杉中分离到了紫杉醇的粗提物。并发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性。由于该活性成份含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物[1]。 一红豆杉资源 紫杉又名红豆杉、赤柏松，为紫杉科紫杉属长绿针叶乔木，是世界珍稀濒危物种，国家一级保护植物。因其药用价值巨大，世界各国将其列为“国宝”，素有“植物黄金”之称。目前在我国共有4个种和1个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）。但在我国资源并不丰富。 [2]野生红豆杉一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年，

纳米脂质体材料在肿瘤研究中的应用--综述

纳米脂质体材料在肿瘤研究中的应用 （注：自己总结的留着看的，没有发表过。只希望有这方面兴趣的人看看） 摘要：纳米材料作为药物载体，具有延长药物半衰期等特性，另外通过修饰的纳米材料具有高的生物靶向能力，在肿瘤研究中应用越来越广泛，本文通过对近年来国内国外利用载药纳米材料，特别是纳米脂质体，在肿瘤相关研究中的进展、热点及难点做一综述。 关键词：纳米材料；肿瘤治疗；纳米脂质体 癌症严重威胁着人类的健康和生命，过去30年里，肿瘤领域的研究取得了重大的进展，信号转导网络与调控在肿瘤的发生、发展、转移中起重要作用，而针对信号转导通路中的关键因素研发的各种药物在治疗肿瘤方面的进展也是突飞猛进。化学治疗是重要的癌症治疗手段之一, 许多化疗药物如5-氟脲嘧啶(5-Fu) 、阿霉素、顺铂、长春新碱等通过细胞凋亡的途径杀死肿瘤细胞, 但是这些药物由于对机体毒性大，分子量大难以到达病患处，限制了其在临床中应用。研发新的抗癌药物费用高昂且周期长, 无法满足临床需要。因此利用制剂新技术提高现有抗癌药物疗效, 减小或消除其毒副作用，增强药物靶向性显得尤为重要【1~2】。 纳米载体作为载药材料，一般需要制成球状或囊状即纳米球或纳米微囊，纳米球或微囊的粒径大小在10～1000 nm之间，其组成为天然或合成高分子物质。这些天然或合成高分子物质包括脂质体，壳聚糖，纳米金，氧化石墨烯等【3】。纳米材料是新型的药物和基因输运载体, 具有很多传统药物载体无法媲美的优点，在下面的文章中以纳米脂质体作为例子来做一综述。 一、纳米脂质体的组成结构 纳米脂质体即脂质体的纳米级结构，是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序的组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，双分子膜之间为亲脂性。脂质体膜主要由磷脂与胆固醇构成。脂质体按结构分为小单室脂质体（SUVs ）、大单室脂质体（LUVs）、多室脂质体(MLVs)、大多孔脂质体(MVVs)几类，见图一。纳米脂质体以纳米级小单室结构为主，经过修饰及载药处理后形成载药纳米脂质体，见图二。 图一按结构分类的脂质体图二经过修饰和载药的阿霉素纳米脂质体 二、纳米材料优点 纳米材料特别是纳米脂质体作为药物载体在肿瘤诊断、影像和治疗领域取得了令人瞩目的成就，主要原因归功于它的优点【4】。(1) 广泛的载药适应性,水溶性药物载入内水相,脂

紫杉醇

紫杉醇 姓名：赵义林 班级：08应用化学本科班学号：0713*******

目录 一、绪论 二、紫杉醇来源 三、紫杉醇简介 四、紫杉醇基本信息 五、紫杉醇的药理作用 六、紫杉醇的提取 七、紫杉醇的构效关系 八、紫杉醇的合成 九、紫杉醇的化学研究展望 十、参考文献

一、绪论 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,属二萜类化合物。其抗癌机理独特, 活性广谱高效, 是目前所发现的惟一一种通过促进微管聚合和稳定已聚合微管来使细胞分裂停止于有丝分裂期, 阻断了细胞的正常分裂的抗癌药物。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌, 对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇作为红豆杉植物次生代谢产物是近20年来世界范围内抗癌药物研究 领域的重大发现，也一直是该领域的研究热点。红豆杉资源的短缺与紫杉醇需求量的增加形成了尖锐的矛盾，这成了国内外工作人员的研究重点。 二、紫杉醇来源 1963年美国化学家瓦尼(M. C.W ani) 和沃尔(M onreE.W a ll) 首次从一种生长在美国西部大森林中的短叶红豆杉树皮和木材中得到了紫杉醇的粗提物并发现其具有抗癌活性。但直到1969年, 紫杉醇单体才被分离出来。此后,在红豆杉属的多种植物中均发现有紫杉醇存在。迄今为止,红豆杉属植物仍是紫杉醇的最重要的来源。除了可从其树皮和枝叶中直接分离得到紫杉醇外, 其树叶中含量很高的10- 去乙酰巴卡亭III也是人工半合成紫杉醇的原料。此外, 紫杉醇还可以从全人工合成、真菌发酵、细胞培养及生物合成等途径获得。 红豆杉属植物为红豆杉科常绿乔木或灌木，全世界共11 种，主要分布于北半球的温带至亚热带地区，如太平洋沿岸的短叶红豆杉；美国佛罗里达地区的佛罗里达红豆杉，全世界资源总量却极其有限，切常常散生分布于天然林中。 中国红豆杉分布较广,在华中、华南、西南各省区海拔1 000 m 以上的山地上部有零星分布。在地形复杂的横断山区以及四川盆地西部山区和东部边沿山区有一定的蓄积量,分布海拔在1 200～2 500m 的范围内,湖北西部的巴东县、秭归、兴山等县,以及神龙架山区也有一定分布。在秦巴山区约有10～15 万株野生中国红豆杉,通过合理利用,年可采摘的小枝及针叶鲜重100～200 t。 三、紫杉醇简介 1971年Wani等首次从短叶红豆杉树皮中提取出抗癌活性成分———紫杉 醇（Paclitaxel，商品名为Taxol），在同年通过X射线衍射分析，确定了紫杉醇的化学结构。紫杉醇的结构分为两部分：基本骨架部分是一个紫杉烷（taxane）类的三环二萜；侧链包括三个芳香环和一个环氧丙烷环。如下图所示：

紫杉醇

紫杉醇 【中文名称】：紫杉醇 【英文名称】：Paclitaxel 【定义】：从紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中提出的一种化合物。是微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。 【所属】：属于萜类，双萜生物碱 【分子式为】：C47H51NO14，分子量：853.90 【结构式】： 【理化性质】：从甲醇析出针状结晶或无定形粉末；熔点213～216℃(分解)； [α]D20-49°(甲醇)；UV最大吸收(甲醇)：227，273nm(ε29800， 1700)；为白色结晶粉末，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮 等有机溶剂 【结构特点】：含有酯键，对碱不稳定；含有环氧丙烷环，具有抗癌活性；含有的N原子处于酰胺状态，不显碱性；紫杉醇结构中无苷键，对酸 相对稳定；紫杉醇可与MnO2发生氧化反应，且不易还原。 【高效分离纯化紫杉醇的方法】 包括：ａ、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物；ｂ、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质；ｃ、分离纯化。 紫杉醇生产工艺如下： 红豆杉树皮粉碎（越细越好），８５％～９５％酒精，３５－５５℃热回流浸提三次，５０－７０℃真空减压浓缩至热测比重１．１～１．２

ｇ／ｍｌ，氯仿萃取，萃取液浓缩成膏状，得紫杉醇含量１％氯仿膏，将紫杉醇含量１％氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脱，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量５～８％半成品，将紫杉醇含量５～８％半成品加丙酮溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脱，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量２０～２５％半成品，用丙酮－石油醚系统结晶３～４次，抽滤，５０℃真空减压干燥，得紫杉醇含量７５～８０％半成品，１６Ｍｐａ压力层析分离，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮－石油醚结晶，抽滤，干燥，得紫杉醇含量≥９９．５％成品； 去除胶质的过程为：高压硅胶层析柱层析去除胶质，同时将紫杉烷化合物分离为紫杉醇、三尖杉宁碱、７－表紫杉醇３部分。 【药理作用】 ①作用机理微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动、细胞形成的调控、激素分泌和细胞受体的固定等具有重要作用。微管蛋白是微管形成的重要基础。紫杉醇就是作用于微管月踢缺管蛋白系统，可促进微管蛋白装配成微管，并抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使仿锤体失去正常功能，导致瘤细胞死亡闭。 ②药效学紫杉醇主要影响L一1210细胞的周期移行，使细胞阻碍断在q期和M期[51。使瘤细胞不能分裂变大，井出现多核细胞，阻断有丝分裂。 ③药效学紫杉醇静脉给药后广泛分布于各组织中，其中肝、脾、肺及大肠中放射性较高小肠、脂肪及骨髓中次之，脑及肌肉中放射性较低。给药后12h尿排泄多于粪中排泄量，给药后72h尿粪中的总排泄量占给药量的74%，.. 胆汁中排泄量在给药后3h即占给药量的59.4%，.. 终末半衰期平均为5.3-17.4ho ④量效关系紫杉醇存在个体差异，AUC波动范围较大[6,7]，在 4.367 一 16.0128mg几.h之间，疗效与剂量无多大关系，而疗效与用药后的即刻浓度(Cmax)有一定关系。提示为了改善病人的疗效而进行血浓度测定，并根据监测结果指导合理用药是必要的。

抗癌药物的研究发展历程

抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者

紫杉醇的合成

苏州大学研究生考试答卷封面 考试科目：有机合成考试得分：________________ 院别：材料与化学化工学部专业：分析化学 学生姓名：饶海英学号：20114209033 授课教师： 考试日期：2012 年 1 月8 日

天然抗癌药物紫杉醇的合成进展 摘要：本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。 关键词：多烯紫杉醇合成抗癌 多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西他赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。其作用机制是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖[1-3] 。 商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这是现阶段最具经济性和可操作性的合成方法。多烯紫杉醇的半合成方法是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应 最为重要[4-5] 。 紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究和总结。具有游离羟基的C13位侧链，C2和C4位的酯基，C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。 1988年，Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin) Ⅲ( DAB)，DAB 已被成功地用来半合成紫杉醇，并已工业化生产[6]。半合成紫杉醇被认为是除人工种植外，扩大紫杉醇来源的最有效途径。随着对紫杉醇类似物构效关系的深入研究，第一个紫杉醇类似物的半合成药物多烯紫杉醇被开发成功。多烯紫杉醇C13侧链中C3N上叔丁氧羰基取代了紫杉醇的苯羰基，其体外对微管解聚的抑制率是紫杉醇的2倍，抗癌谱也宽于紫杉醇，水溶性高出紫杉醇20倍[7]。

紫杉醇高分子纳米胶束制剂生产项目

紫杉醇高分子纳米胶束制剂生产项目 摘要：紫杉醇高分子纳米胶束制剂主要治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肠癌和白血病等，该药于1992年12月通过FDA批准，之后在10多个国家陆续上市，我国的紫杉醇原料药和注射制剂于1995年通过国家卫生部二类新药审评，现已临床应用。 项目总投资10000万元，其中建设投资8000万元，流动资金2000万元。项目建成后，预计年均销售收入23000万元，年均利润总额7200万元，年均所得税1800万元，年均净利润5400万元。 一、项目概况 （一）项目投资的背景 紫杉醇是从红豆杉树皮中提取的一种萜类化合物，1992年首先在美国上市，商品名“Taxol”。2000年以来，由于专利保护的过期和红豆杉种植业的发展，紫杉醇药业在世界范围内呈加速发展的趋势，多家公司生产销售紫杉醇，全世界的总产量估计在500kg左右，销售额约17亿美元。国内紫杉醇的产量约100kg，2010年的国内销售额（包括进口）为32亿元人民币，占抗癌药市场的%，排序第二（仅次于多西紫杉醇）。无论国内和国外，紫杉醇都已经成为临床上大量使用的一线化疗药，单独使用或与其它抗癌药联合，用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、宫颈癌、前列腺癌、转移黑素瘤、结直肠癌、胰(腺) 癌及复发性皮肤硬化症等的治疗，对牛皮癣、风湿性关节炎等其它非肿瘤疾病也有疗效，还应用在心血管药物洗脱支架中。 研究确认：紫杉醇属于细胞毒类药物，作用靶点是细胞中的微管蛋白，功能是促进微管蛋白聚合成微管，抑制微管解聚，从而破坏微管蛋白的聚合/解聚平衡，阻断细胞有丝分裂，造成细胞凋亡。这种特殊的药理决定了紫杉醇在抗癌药市场中的特殊地位。 红豆杉种植--分离提取--紫杉醇--其它紫衫类药物，形成了一个完整的产业链，无论是国外还是国内，都表现出了强劲的发展势头。而紫杉类化合物几乎全是脂溶性的，都有溶解性问题，毒副作用问题，因而都需要新的剂型。所以，本项目实施，不但对紫杉醇有直接意义，而且也适用于多西紫杉醇，甚至可以推广应用到任何需要担载（保护）、增溶、靶向、减毒、增效的其它药物。 （二）项目建设必要性 1、项目建设符合国家及地方产业政策，具有明显的社会效益

抗肿瘤药紫衫醇脂质体的研究

抗肿瘤药紫衫醇脂质体的研究 姓名：黄迅 学号：100705038 班级：2010级5班 【摘要】目的介绍紫衫醇脂质体的作用机理、制备和发展应用。方法根据近几年来国内相关文献，介绍和评价紫衫醇脂质体的作用机理、制备和发展应用。结果更多的让我们了解了紫衫醇脂质体制备方法和各种发展方向。结论在了解更多的制备方法和、发展方向，望将来能开辟更好的抗肿瘤临床新途径。 【关键字】紫衫醇脂质体抗肿瘤应用与发展制备 【abstract】objective to introduce the purple shirt alcohol mechanism, preparation and development of application of liposomes. Methods according to the domestic related literature in recent years, introduce and evaluate the purple shirt alcohol mechanism, preparation and development of application of liposomes. Results more let us know the purple shirt alcohol liposome preparation methods and various development direction. Conclusion in know more about the preparation methods and development direction, and hope in the future to open up new ways of better anti-tumor clinical. 【keywords】the purple shirt alcohol liposome antitumor application and development of preparation 紫杉醇是治疗晚期非小细胞肺癌常用化疗药物，但紫杉醇不溶于水，目前临床上使用的紫杉醇均是溶于一种由聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇员颐员比例混合的复合溶媒中，而悦则鄄耘蕴可引发严重的过敏反应，使得临床使用紫杉醇前需应用糖皮质激素及抗组胺药物处理以减轻过敏反应。可临床作用于卵巢癌,乳腺癌,非小细胞肺癌,肿瘤科,乳腺外科,妇产科。 1 紫衫醇脂质体的作用和作用机理。 紫衫醇脂质体可用于治疗巢癌,乳腺癌,非小细胞肺癌，也可以用于肿瘤科，乳腺外科，妇产科。紫杉醇脂质体为细胞毒类抗肿瘤药，它的作用机理是 促进微管双聚体装配并阻止其解聚也可导致整个细胞周期微管的排列异常和细胞分裂期间微管星状体的产生从而阻碍细胞分裂抑制肿瘤生长由于紫杉醇不溶于水及多种药用溶媒，但脂质体是一种新的药物载体，它具有改善药物的溶解性，延长药物的半衰期，提高药物靶向性和降低药物毒副反应等优点。注射用紫杉醇脂质体（力扑素），采用脂质体这一药物新载体，解决了紫杉醇不溶于水的难题，不再使用聚氧乙基代蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒，从

紫杉醇

第七章 7.4 紫杉醇的生产工艺 7.4.1 概述 紫杉醇（Paclitaxel，Taxol?，图1），最早是由美国化学家Wani 和Wall于1971年从太平洋红豆杉的树皮中提取到的一种具有抗肿瘤活性的物质。它具有独特的抗癌机制，其作用位点为有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。1994年，批准用于治疗转移性乳腺癌，1997年FDA批准使用紫杉醇治疗爱滋病关联的Kaposi's恶性肿瘤；1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。紫杉醇是近几年国际公认的疗效确切的重要的抗肿瘤药物之一。 -五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-a,13b,7a,4a,2b,20-环氧-1b紫杉醇具有复杂的化学结构，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成。分子中有11个手性中心和多个取代基团。分子式C47H51NO14，分子量853.92，元素百分比C：66.41，H：6.02，N：1.64，O：26.23。化学名：5 [(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯] 紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属植物的树皮中分离得到。红豆杉植物是生长极为缓慢的乔木或灌木，其树皮中紫杉醇的含量平均为万分之一点五，从中提取紫杉醇的收率大约为万分之一，这样制取1 kg紫杉醇就需树皮10吨，这种生产紫杉醇的方法严重破坏资源和环境。目前，包括我国在内的许多国家都已经禁止或严格限制用这种方法来生产紫杉醇。为解决紫杉醇的大量供应问题，人们曾探索通过组织和细胞培养、化学合成等方法制取紫杉醇。其中，化学合成是人们首先想到的解决紫杉醇药源问题的一条途径。这里的化学合成又有全合成和半合成之分。 如前所述，紫杉醇的分子结构十分复杂，分子中有众多的功能基团和立体化学特征，如此复杂的结构堪称是对化学合成的一个挑战。1994年，紫杉醇的全合成在实验室获得成功[1，2]。到目前为止，文献报道的紫杉醇的全合成路线共有3条，即1994年由Holton和Nicolaou研究组几乎同时完成的2条路线以及1996年Danishefsky小组报道的路线。紫杉醇的全合成中，反应步骤多达20—25步，大量使用手性试剂，反应条件极难控制，制备成本昂贵，虽然具有重要的理论意义，但不适合大规模工业生产。 为了避免合成紫杉醇复杂的母环部分，人们探索了半合成的制备方法。研究发现，红豆杉植物中除紫杉醇外，还有大量母环结构与紫杉醇类似的化合物，其中，最重要的是巴卡亭

紫杉醇

紫杉醇 1.紫杉醇的发现和历史 2.紫杉醇的化学结构 3.紫杉醇的提取分离方法 4.紫杉醇的合成研究 5.常见的几种紫杉醇药物 6.个人感想 1.紫杉醇的发现和历史 紫杉醇是红豆杉科红豆杉属植物的次生代谢产物，这类植物主要分布于北半球的温带至亚热带地区，全世界共有11种。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevi folia）的树皮中分离获得的，在它的抗癌作用被发现之前，林木工人通常把它砍了当柴烧或者用来做篱笆。早在1856年德国科学家Lucas·H开始对Taxus baccata Linn(浆果红豆杉)进行化学研究，并从其叶片中提取出粉状碱性成分Taxine,但在随后的100多年里没有多大的研究进展。直到20世纪60年代，随着光谱技术的飞速发展，科学家才开始对红豆杉属的植物有了比较深入的研究。20世纪初，人们发现美国西部山区的一个有一片红豆杉林的小城镇中的居民很长寿，他们的寿命最短的在95岁以上，绝大多数的人寿命超过100岁，而且百岁老人随处可见。科学家到那里考察发现当地居民除了两个与其他地方居民不同的生活习惯外，其余的都差不多。一是当地居民喜欢采摘山林中的红豆杉树叶泡茶喝；二是经常去红豆杉林中散步或运动。这种现象引起了科学家对红豆杉的研究兴趣，他们从红豆杉树皮中提取出一种对许多类型的肿瘤细胞有细胞毒作用的提取物——紫杉醇。后来研究表明其化学结构为紫杉烷类中的一种四环二萜类化合物【1】。 1962年8月，在美国农业部任职的植物学家Barclay响应由美国国立癌症研究所（National Cancer Institute ,NCI）发起的植物提取物抗癌活性成分筛选研究,收集了7Kg太平洋紫杉的树皮寄回了NCI。这些样品后来经NCI北卡罗莱纳州“研究三角学院”（Research Triangle Institute ,RTI）分馏实验室的美国化学家Wani博士和Wall博士。他们分离提取得到紫杉醇的粗提物，在筛选实验中他们发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性，有强烈的KB细胞毒作用及抗小鼠肉瘤和抗白血病活性。1966年9月，他们分离出了一个有活性得到纯化合物，并确定了其分子式为C47H51NO14，但是得率很低，只有万分之零点四。1967年6月，Wall将这个化合物命名为紫杉醇（taxol），-ol表示醇类（因为他们确信其有一个醇羟基），而tax-指它来自taxus。1971年，Wani和Wall与杜克大学（Duke University）的化学教授Mcphail合作，研究分析并确定其结构。1971年5月，他们在美国化学会杂志（Journal of the American Chemical Society ,JACS）上报道了这个初显抗

多西紫杉醇与顺铂联合化疗治疗非小细胞肺癌

多西紫杉醇与顺铂联合化疗治疗非小细胞肺 癌 【关键词】多西 摘要：目的：多西紫杉醇与顺铂联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效及副反应。方法：我院2002年10月至2004年2月确诊的Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌45例，分成治疗组25例（多西紫杉醇75mg/m2静脉滴注，d1，顺铂75mg/m2静脉滴注，d1，21d一周期）；对照组20例（盖诺25mg/m2，d1、d8，静脉滴注，顺铂80mg/m2，d1静脉滴注，21d 一周期）。结果：治疗组总有效率72%，对照组总有效率40%,两组有显著性差异。静脉炎发生率对照组明显高于治疗组。结论：多西紫杉醇与顺铂联合化疗治疗非小细胞肺癌是安全有效的。 关键词：非小细胞肺癌；化疗；多西紫杉醇；顺铂 Chemotherapy with Docetaxel and Cisplatin in Non-small-cell Lung Cancer Abstract： Objective: The aim of the study was to observe the efficacy and side effect of docetaxel and cisplatin combination for patients with non-small-cell lung cancer.Method:From October 2002 to February 2004,45 patients

with pathological diagnosis of stage

Ⅲ/Ⅳnon-small-cell lung cancer were administered.The patients were divided into two groups(treatnent and control).The treatment group(25 cases) was treated by docetaxel and cisplatin at the dose of 75mg/m2/d on day 1 intravenously every 21 days. The control group (20 cases) was given navelbine 25mg/m2/d on day 1 and 8 and cisplatin 80mg/m2/ on day 1 intravenously every 21 days. Result:The overall responses for the treatment group and the control group were 72%and 40%,respectively, there were statistically significant difference between the two groups(P＜0.05). The peripheral phlebitis was more pronounced in control group(P＜0.05). Conclusions:Compared with the control group, the regimen of docetaxel and cisplatin was effective and safe for patients with non-small-cell lung cancer. Key words：Non-small-cell lung cancer;Chemotherapy;Docetaxel;Cisplatin 肺癌是临床上常见恶性肿瘤。近年发病率逐年增加，非小细胞肺癌以手术为主，术后辅助放化疗，可提高疗效延长生存期。但我地区肺癌病人，就诊时多属晚期，失去了手术时机。所以化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中占有重要位置。目前对非小细胞肺癌缺乏公认的有效

紫杉醇的性质及色谱分析方法

紫杉醇的性质及色谱分析方法 摘要 紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。综述紫杉醇的发现历史、来源、性质及色谱分析方法。 Abstract Paclitaxel is extracted from Taxus brevifolia bark,whichnot only is one of the plants of the genus Taxus chinensis complex secondary metabolites, also is the only kind of antitumor drugs that can promote microtubule polymerization and stable microtubule polymerization till now. It has become the top sales in the worldwide . Review of Paclitaxel history, origin, nature and chromatographic methods. 关键词：发现历史；来源；性质；紫杉醇；色谱 Keyword：Discovery history; Source; Properties; Paclitaxel; The chromatographic

1.紫杉醇简介： 1.1发现历史 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 1.2来源 由于野生红豆杉资源有限且紫杉醇含量极低，限制了紫杉醇制药业的发展，全世界紫杉醇的需求量约为4000公斤/年，而总产量只有到300-400公斤/年。所以，从天然的红豆杉中提取紫杉醇的方法远远不能满足人们对紫杉醇日益增长的需要。因此，采用各种手段积极寻求紫杉醇新药源生产途径，扩大紫杉醇原料供应能力，已成为紫杉醇产业发展的重点研究方向之一, 目前已取得了一定的进展, 其途径可归结为以下几种： 1.2.2天然红豆杉植物提取 紫杉醇的最直接来源是对天然植物红豆杉属种树皮和叶片中中提取。但由

紫杉醇

紫杉醇 紫杉醇，白色结晶体粉末。无臭，无味，难溶于水，易溶于甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有机溶剂。主要以红豆杉为原料的提取物，【从紫杉醇产生菌中提取，化学合成法,利用红豆杉细胞培养生产】英文名称Paclitaxel[,p?kli't?ks?l]，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。 药理作用机制：紫杉醇可使微管蛋白【组成微管的蛋白质】和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促 进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管【一种具有极性的细胞骨架，微管的功能：维持细胞形态，辅助细胞内运输，与其他蛋白共同装配成纺锤体，基粒，中心粒，鞭毛，纤毛神经管等结构】稳定，从而阻止癌细胞的生长。 紫杉醇的衍生物：多烯紫杉醇是在对紫杉醇结构改造过程中合成出来的紫杉醇衍生物，生物利用度好，毒副作用小。紫杉醇的应用：紫杉醇是目前国际上抗癌效果最好，广谱性强，副作用较小，是作用机制全新的一种理想抗癌药物， 主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。目前应用相对比较成熟的有以下一些方面： 1.在治疗卵巢癌方面，紫杉醇早已经是卵巢癌治疗得到首选药物了。经过了许多临床试验表明，不管是单一使用还是联合用药，都远好于传统化疗法治疗这种癌症。紫杉醇还可联合顺铂治疗晚期卵巢癌,紫杉醇是一种新型的具有抗微管作用的抗肿瘤药物。 2.在治疗子宫颈癌方面，紫杉醇的地位没有像治疗卵巢癌那么重要，但是随着紫杉醇在这方面的应用的增加，它的地位也日显重要。在子宫颈癌治疗的研究有三方面：对于局限性晚期宫颈癌的先期化疗应用，晚期或复发性病例的治疗以及放射治疗的增敏。 3.在治疗乳腺癌方面，紫杉醇的药效相对较高，单药效大于一半，在治疗此类的药物中药效算是较好的一种。为了更好的使用紫杉醇治疗乳腺癌，紫杉醇配合其他药物使用效果会更好，比如紫杉醇加表阿霉素治疗进展期乳腺癌效果令人很满意，不良反应相对较小，对既往蒽环类耐者仍有效，值得临床推广应用。 4.在肝癌治疗方面，紫杉醇对人肝癌SMMC-7721细胞有着重要作用，可以抑制肝癌细胞的生长和增殖，并引起此类细胞出现细胞凋亡现象，达到控制并破坏肝癌细胞效果。紫杉醇对人肝癌SMMC-7721细胞有诱导凋亡的作用，以此达到治疗肝癌的效果。 紫杉醇的医疗应用远不止以上几个方面，还有治疗：局部晚期非小题细胞肺癌，晚期胃癌，食道癌等方面，都得到了广泛的应用。但是紫杉醇的使用也像其他药物一样存在副作用，只要有的不良反应有骨髓抑制，关节痛，肌肉痛，心脏毒性，神经系统毒性及胃肠道反应等。但相对其他药物的副作用是较小的，很有应用价值，也是最容易被接受的。 临床研究表明在应用紫杉醇类药剂的同时给病人服用麦芽硒【麦芽硒能阻断多种致癌因素诱导的DNA损伤,起到防癌 作用，即起到抗癌细胞增殖的作用】可以帮助降低心血管毒性和肠胃反应，部分癌细胞对于紫杉醇敏感度较低，这时麦芽硒可以起到帮助控制杀灭这类癌细胞的作用，另一方面它对于提高白细胞的活性也已经得到证实。 研究现状：当前紫杉醇的研究主要有两个方面：一方面是在对紫杉醇的生产及获取方面的研究；另一方面是对紫杉 醇的临床应用的研究探索。对于治疗方面的研究存在不小的价值,只要进一步寻找剂量的使用和疗效之间的关系，跟其他药物协同治疗【例如麦芽硒】癌症的研究和尽可能减小副作用等方面的研究。在剂量方面，现在研究学者对治疗癌症选用大剂量好还是选用小剂量好的问题上，还无法弄清楚。随着紫杉醇的研究的深入，相信在不久将来会给数以万计的癌症患者带来更大佳音。