人工关节松动的生物学因素_细胞因子和人工关节骨溶解

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细胞因子详解

捋捋让人迷惑的细胞因子 细胞因子是一类调节蛋白或者糖蛋白，他们的分类现在还不是完全清楚。他们通过结合细胞表面的特定受体，激发细胞内信号通路起作用。 白细胞组成了免疫和炎症系统，大多数细胞因子作用于白细胞或者由白细胞表达，他们在免疫和炎症反应中起到重要的调节作用。实际上，一些免疫抑制和抗炎作用的药物就是通过调节这些细胞因子的表达起作用的。 细胞因子由特定的细胞表达并分泌到胞外，结合细胞表面的细胞因子受体后激活细胞内信号 传导通路 细胞因子分类 细胞因子最早在20世纪70年代中期被提出，它当时被认为是一种多肽因子，可以调控细胞分化和免疫系统。干扰素（IFNs）和白介素（ILs）是主要的多肽家族，在当时细胞因子主要指这两类家族。 起初细胞因子的分类主要是根据分泌该因子的细胞类型或者细胞因子初次被发现时的生物活性。然而这些分类方法现在看来都不够准确，无法满足后期的分类需求。最近，根据细胞

因子一级，二级和三级结构的分析，可以将大多数的细胞因子分为6大家族。因此，根据分类方式的不同，某些细胞因子会有多个名称。 表1：细胞因子根据结构分类结果 细胞因子家族成员 ‘β-Trefoil’ cytokines Fibroblast growth factors Interleukin-1 Chemokines Interleukin-8 Macrophage inflammatory proteins ‘Cysteine knot’ cytokines Nerve growth factor Transforming growth factors Platelet-derived growth factor EGF family Epidermal growth factor Transforming growth factor-αHaematopoietins Interleukins 2–7, -9, -13 Granulocyte colony stimulating factor Granulocyte-macrophage colony stimulating factor Leukaemia inhibitory factor Erythropoietin Ciliaryneurotrophic factor TNF family Tumour necrosis factor-α and –β

细胞因子1

第七章细胞因子 学时：3 目的要求： 1.掌握：细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种主要的细胞因子（IL－2、IL－12、IFN、TNF、CSF、EPO）的分泌细胞和生物学活性。 2.熟悉：其它细胞因子的分泌细胞和生物学活性。 3.了解：细胞因子受体家族及信号转导机制，了解细胞因子在临床上的应用。 教学内容： 1.细胞因子的概念和共同特性。 2.细胞因子的种类和功能：IL－（IL－1、IL－2……IL－18）、IFN、TNF、CSF、趋化因子生长因子等。 3.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治疗。 [本章主要内容] 一、细胞因子概述 （一）细胞因子的概念 细胞因子（cytokine，CK）:是由细胞 （免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的能调节多种细胞生理功能的低分子量蛋白质的统称。 （二）细胞因子的共同特性 1．绝大多数细胞因子均为分子量为6～60KD的多肽或糖蛋白。其结构有：单体，包括多数细胞因子；二聚体，包括IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β及PDGF等；三聚体，如TNF。 2．具有高效能作用。10-12mol/L就有明显的生物学作用。细胞表面可表达高亲和性的受体，10～10，000个/细胞。 3．分泌为短时自限性。无前体状态的储存，细胞受刺激活化后合成、分泌，刺激停止后合成停止。 4．可通过自分泌、旁分泌及内分泌方式发挥作用。多数细胞因子以自分泌（autocrine）或旁分泌（paracrine）起作用；少数细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）还可通过内分泌（endocrine）方式起作用。 细胞因子产生的多源性及多向性：（1）一种细胞可分泌多种细胞因子；（2）几种不同类型的细胞可产生一种或多种相同的细胞因子。 6．发挥作用为非特异性、多效性及重叠性。多效性是指一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生不同的生物学效应。重叠性是指不同细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。 7．作用具有双重性。介导生理作用，参与正常免疫应答，清除异物；介导病理作用，参与炎症反应、自身免疫病及肿瘤的发生、发展等。 8．细胞因子的网络效应。即不同细胞因子间具有协同作用和拮抗作用。细胞因子的合成分泌相互调节，受体表达相互调控，共同组成了细胞因子网络。 9．细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同组成细胞间信号分子系统。 二、细胞因子的种类与功能 根据功能可将细胞因子大致分为六大类：白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子和生长因子。 白细胞介素（interleukins，ILs） ILs是能够介导白细胞之间和其他细胞之间相互作用的细胞因子。已报告有20余种。

骨关节炎-中文综述

题目骨关节炎关节软骨研究进展 作者 摘要 归纳了。。。研究中的关键问题 指出了。。。及其。。。研究的主要进展 讨论了。。。的类型、影响因素、过程机理和描述方法 在此基础上，对。。。规律的研究前景进行了展望 关键词 前言 骨关节炎（OA）是受多因素影响的慢性进行性非炎症退行性的关节疾病，常会累及肌肉骨骼的疾病，以软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变为主（1）。软骨细胞是关节软骨在OA病理生理中的关键细胞，也是软骨内骨化正常的骨骼发育、关节软骨的保护和关节运动功能的维持的关键因素。此外软骨细胞分泌细胞外基质，保护组织免受关节软骨的破坏。说明关节软骨与OA 的发生发展密切相关。目前对OA治疗主要是缓解疼痛，无明确有效的针对改善关节软骨病情和理想的消炎止痛药。因此，探讨关节软骨在OA中的病理机制将有巨大的临床价值。 正文 1.OA的病理生理 OA可由多种病因引起，尤其与高龄相关，继而导致骨和软骨的降解和修复的过程。然而，对于这些骨和软骨相互作用的变化是否有一个共同的通路，还需要研究者们不断探索。 1.1软骨细胞的调节 软骨细胞在OA中非常重要，与骨骼发育、关节软骨的保护与关节运动紧密相关。在原代人类软骨细胞，其中一个信号瀑布是由胶原II和其释放的细胞因子介导的，包括白介素（IL）-6，同时响应细胞因子产生基质金属蛋白酶（MMPs）。死亡的软骨细胞会减少软骨的细胞构成，剩余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活，促进分解和使细胞分化异常，如抑制IL-1导致细胞外基质（ECM）降解（18）。天然胶原主要包括MMP-1、MMP-8和MMO-13，其中MMP-13是软骨细胞终末分化的早期标志物。 1.2关节软骨的降解 刺激软骨细胞外基质的两个关键分子是II型胶原（如MMPs）和蛋白聚糖（如聚蛋白多糖酶，ADAMTS），由软骨细胞镶嵌在基质中，也被蛋白水解酶降解。它的降解导致关节软骨基质的丢失。蛋白聚糖被蛇毒去整合素和金属蛋白酶结构域调控，主要通过ADAMTS-4和ADAMTS-5实现。 MMPs和ADAMTS在软骨降解介导ECM丢失中可能是最重要的酶。此外，MMP-13和ADAMTS-5可通过促进分解信号使OA改变，同时也可以调节合成信号维持软骨内环境的稳定。 I型胶原是第一个被描述的人源化OA软骨中诱导的基质分子，可在OA中观察到其上调。 此外，DDR家族代表细胞表面酪氨酸激酶受体和一些纤维状胶原的交互，以两种形式存在，DDR1和DDR2。II型胶原更加特异性的与DDR2结合。DDR2是OA软骨降解中的中央调节分子，也与压力途径相关，通常包括IL-6，作为促炎细胞因子的原型，通过原代人类软骨细胞预处理再由II型胶原释放（28）。

第五章细胞因子

第五章细胞因子 主要内容 （一）细胞因子的概念与种类 1．细胞因子（CK）机体多种细胞分泌的小分子蛋白质或多肽，通过与细胞表面相应受体结合发挥抗感染、抗肿瘤、免疫调节、参与炎症反应、促进细胞生长和组织修复等多种生物学作用。 2．细胞因子的分类按来源分为两类：淋巴因子（LK）和单核因子（MK）；按结构和功能可分为以下六类： （1）白细胞介素（IL）：是一组能介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。主要作用是调节细胞生长，参与免疫应答和介导炎症反应。 （2）干扰素（IFN）：因其能干扰病毒感染和复制而命名。IFN有α、β和γ三种类型。IFN-α和IFN-β合称为Ⅰ型干扰素，主要由被病毒感染的细胞、单核-巨噬细胞、成纤维细胞产生，其作用以抗病毒、抗肿瘤为主，也有一定的免疫调节作用。IFN-γ又称Ⅱ型干扰素，由活化的T细胞和NK细胞产生，其作用以免疫调节为主，抗病毒、抗肿瘤作用不及Ⅰ型干扰素。 （3）肿瘤坏死因子（TNF）：因最初发现其能引起肿瘤组织出血坏死而得名。主要的有TNF-α、TNF-β。TNF-α由单核-吞噬细胞产生，大剂量可引起恶液质。TNF-β由活化的T细胞产生又称淋巴毒素。TNF能发挥抗肿瘤、抗病毒、免疫调节作用，也能引起发热反应、炎症反应和恶液质。 （4）集落刺激因子（CSF）：能够刺激造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化的一组细胞因子。 （5）趋化性细胞因子：是一类促进炎症的细胞因子，其主要作用是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。 （6）生长因子（TGF）：具有刺激细胞生长作用的细胞因子。有些生长因子也可抑制免疫应答，如转化生成因子-β（TGF-β）可抑制多种免疫细胞的增殖、分化及免疫效应。 （二）细胞因子的共同特性 1．理化特点和分泌特点 （1）理化特点：多数是小分子糖蛋白。多以单体形式存在（如IL-1、IL-2），少数以二聚体（如IL-10、IL-12）、多聚体形式存在（TNF为三聚体）。

第五章 细胞因子

第五章细胞因子 复习要点： 1．掌握细胞因子概念和命名。 2．掌握细胞因子的共同特点。 3．熟悉细因子及其受体的分子结构。 4．了解细胞因子的生物学活性。 5．了解细胞因子的检测以及细胞因子与临床的关系。 一、单项选择题 1．在Ig类别转换中，能促进IgM转换为IgE的细胞因子是：★ A.IL-4 B.IL-2 C.TNF D.IFN E..IL-6 2.下列可形成三聚体的细胞因子是：★ A.IL-4 B.IL-2 C.TNF D.IFN E..IL-6 3．以下关于细胞因子的叙述，哪项是错误的？ A. 是一组小分子的蛋白质 B. 需其他物质刺激才能产生 C. 其作用具有特异性 D. 可以作用于自身细胞 E. 微量即起作用 4．下列哪种免疫分子的作用具有特异性? A. Ab B. IL-1 C. 补体 D．IFN E．TNF 5．关于干扰素的作用，下列哪项是正确的? Ａ．由活化的T 细胞产生Ｂ．以三聚体存在 C. 由感染机体的病毒合成 D. 具有抗病毒和免疫调节作用 E.．以上都不是 6．促进造血干细胞增殖分化的细胞因子是： A．IL B．TNF C．IFN D．TGF E．CSF 7．主要作用于单核细胞的趋化因子属于：★★ A．CC 亚族B．CXC 亚族C．C 亚族D．CX3C 亚族 E. 以上都不是 8．下列哪类细胞不能分泌细胞因子? A. T 淋巴细胞 B. B 淋巴细胞 C. 浆细胞 D. 单核细胞 E. 成纤维细胞 9．细胞因子不包括： A．淋巴毒素 B. 过敏毒素 C. IL-2 D. 集落刺激因子 E. 干扰素 10．关于细胞因子的效应作用，下列哪项是错误的? Ａ．以非特异方式发挥作用Ｂ．无MHC 限制性 C．生物学效应极强 D. 在体内持续时间很长 E. 作用具有多向性 11．关于IFN的生物学作用，下列哪项是错误的? ★★ A. 增强细胞表达MHC-I、II类分子 B. 激活巨噬细胞 C. 促进Tho细胞分化为Th1细胞

细胞因子及分类

细胞因子的基本概念与种类 2008-11-19 13:38 【大中小】 细胞因子（CK）是由活化免疫细胞和非免疫细胞（如某些基质细胞）合成分泌的能调节细胞生理功能、参与免疫应答和介导炎症反应等多种生物学效应的小分子多肽或糖蛋白，是不同于免疫球蛋白和补体的又一类免疫分子。 根据来源最初将活化淋巴细胞产生的细胞因子称为淋巴因子（LK），将单核-吞噬细胞产生的细胞因子称为单核因子（MK）。目前根据功能，可将细胞因子粗略分为以下6类： 1.白细胞介素 白细胞介素（IL）简称白介素，最初被定义为由白细胞产生，在白细胞间发挥作用的细胞因子。虽然后来发现它们的产生细胞和作用细胞并非局限于白细胞，但这一名称仍被沿用。 目前已报道的白细胞介素有18种，摘要列表如下： 2.干扰素（IFN） 干扰素是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称为干扰素。根据来源和理化性质，可将干扰素分为α、β和γ三种类型。IFN-α/β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，称为Ⅰ型干扰素。IFN-γ主要由活化T细胞和NK细胞产 生，称为Ⅱ型干扰素。 丙型干扰素生物学性能比较详见下表： 3.肿瘤坏死因子（TNF） 肿瘤坏死因子是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。1975年Garwell等将卡介苗注射给荷瘤小鼠，两周后再注射脂多糖，结果在小鼠血清中发现一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，称为肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子分为TNF-αTNF-β两种，前者主要由脂多糖/卡介苗活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶病质素；后者主要由抗原/有丝分裂原激活的T细胞产生，又称淋巴毒素。TNF-α/β为同源三聚体分子，主要生物学作用如下： （1）对肿瘤细胞和病毒感染细胞有生长抑制和细胞毒作用； （2）激活巨噬细胞、NK细胞，增强吞噬杀伤功能，间接发挥抗感染、抗肿瘤作用； （3）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增生反应，促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强 Tc细胞杀伤活性； （4）诱导血管内皮细胞表达粘附分子和分泌IL-1、IL-6、IL-8、CSF等细胞因子促进炎 症反应发生； （5）直接作用或刺激巨噬细胞释放IL-1间接作用下丘脑体温调节中枢引起发热； （6）引起代谢紊乱，重者出现恶病质。 4.集落刺激因子（CSF）

细胞因子的临床意义

细胞因子的临床意义 关键词：细胞因子 一、细胞因子与疾病 正常情况下，细胞因子表达和分泌受机体严格的调控，在病理状态下、细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细胞因子表达过高，以及可溶性细胞因受体的水平增加等。 （一）细胞因子及其受体的缺陷 包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况，例如先天性的性联重症联合免疫缺陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷，出生后必须在无菌罩中生活，往往在幼儿期因感染而夭折。现已发现这种患者的IL-2受体γ链缺陷，由此导致IL-2、IL-4和IL-7的功能障碍，使免疫功能严重受损。细胞因子的继发性缺陷往往发生在感染、肿瘤等疾病以后，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏TH后，可导致TH细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的一系列症状。 （二）细胞因子表达过高

在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加，例如为风湿关节炎的滑膜液中可发现IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这为类症性细胞因子水平升高的疾病。 （三）可溶性细胞因子受体水平升高 细胞膜表面的细胞因子受体可脱落下来，成为可溶性细胞因子受体，存在于体液和血清中，在某些疾病条件下，可出现可溶性细胞因子受体的水平升高。这类分子可能结合细胞因子，使其不再与膜表面的细胞因子受体结合，因而封闭了细胞因子的功能。 二、细胞因子与治疗 目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子做为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。重组细胞因子做为药物具有很多优越之处。例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。目前已批准生产的细

第六章 细胞因子

第六章细胞因子 一．选择题 【A 型题】 1．关于细胞因子的共性，下列哪项是错误的？ A. 无MHC 限制性 B. 特异性 C. 高效性 D. 网络性 E. 作用多向性 2．细胞因子不包括： A. 淋巴毒素 B. 过敏毒素 C. IL-2 D. 集落刺激因子 E. 干扰素 3．关于IL-2 的生物学作用，下列哪项是错误的？ A. 以自分泌和旁分泌发挥作用 B. 能促进T、B 淋巴细胞增殖与分化 C. 能增强NK 细胞活性 D. 抑制Th1 细胞的分化 E. 能增强巨噬细胞的吞噬杀伤功能 4．主要由单核/ 巨噬细胞产生的细胞因子是： A. TNF-α B. IFN-γ C. IL-2 D. IL-3 E. IL-4 5．直接能杀伤靶细胞的细胞因子有： A. IL-1 B. IL-2 C. IL-4 D. IFN-γ E. TNF-α 6．IFN-γ主要由下列那种细胞产生？ A. 活化的T 细胞 B. 巨噬细胞 C. 树突状细胞 D. 成纤维细胞 E. B 淋巴细胞 7．能增强MHC-I/II 类分子表达、促进APC 提呈抗原作用的细胞因子是： A. IFN-γ B. TGF C. CSF D. IL-1 E. IL-2 8．促进Th0 细胞分化成Th1 细胞的主要细胞因子是： A. IL-1，IL-8 B. IL-3，GM-SCF C. IL-4，IL-5 D. IL-5，IL-6 E. IL-12，IFN-γ9．促进Th0 细胞分化成Th2 细胞的主要细胞因子是： A. IL-3 B. IL-5 C. IL-2 D. IL-4 E. IL-12 10．对淋巴细胞和巨噬细胞具有抑制作用的细胞因子是： A. IL-1 B. IL-2 C. IL-12 D. TGF-β E. GM-CSF 11．刺激B 细胞产生IgG2a 的细胞因子是： A. TNF B. IL-4 C. IL-2 D. TGF-β E. IFN-γ 12．下列哪组细胞因子具有趋化作用？ A. IL-1，IL-8 B. IFN，MCP-1 C. IL-8，MCP-1 D. TNF，IL-4 E. IL-1，IL-6 13．Th1 细胞与Th2 细胞之间主要分别通过分泌什么细胞因子而相互抑制？ A. IFN-γ，IL-4 B. IL-4，IFN-γ C. TNF，IL-1 D. IL-4，IL-5 E. GM-SCF，TNF 14．刺激多种造血细胞分化成熟的细胞因子是： A. TNF B. SCF C. IL D. TGF E. IFN 15．可用于治疗白细胞减少症的细胞因子是： A. IL-2 B. IL-11 C. IFN-γ D. EPO E. M-CSF 16．可刺激NK 细胞、增强其杀伤活性的IL 是： A. IL-3，IL-5 B. IL-2，IFN-γ C. EPO，M-CSF D. IL-1，IL-4 E. IL-4，IL-7 17．在Ig 类别转换中，能促进IgM 转换为IgE 和IgG1 的细胞因子是： A. IL-1 B. IL-2 C. IL-4 D. IL-6 E. TNF 18．促进肝细胞产生急性期蛋白的细胞因子是： A. IL-2，IL-3 B. IL-1，IL-6 C. IL-4，IL-5 D. IL-7，IL-10 E. IL-8，IL-13 【X 型题】 1. 巨噬细胞的活化因子包括： A. IL-2 B. IFN-γ C. GM-SCF D. MCP E. IL-10 2. Th2 细胞主要通过分泌哪些细胞因子辅助B 细胞的体液免疫应答？ A. IL-4 B. IL-5 C. IL-6 D. IL-10 E. IL-13 3. Th1 细胞主要通过分泌哪些细胞因子介导细胞免疫应答？ A. IL-2 B. TNF C. IFN-γ D. IL-10 E. IL-13 4. 对NK 细胞的活化、分化具有正调节作用的CK 是：

细胞因子的作用特点

细胞因子的作用特点 目前发现并正式命名的细胞因子有数十种，每种细胞均有其独特的、起主要作用的生物学活性。尽管种类繁多、产生细胞和作用细胞多样、生物学活性广泛、发挥作用的机制不同，但众多的细胞因子具有以下共同的特性： 1．天然细胞因子是由细胞产生的正常的静息或休止（resting）状态的细胞必须经过激活后才能合成和分泌细胞因子。通常是由抗原、丝裂原或其它刺激物激活免疫细胞和相关细胞，6～8小时后细胞培养上清中即可检测出细胞因子，于24～72小时期间细胞因子水平最高。但是有些细胞株不需外源刺激就可以自发地分泌某些细胞因子。 2．细胞因子的产生和作用具有多向性(pleiotropism)即单一刺激如抗原、丝裂原、病毒感染等可使同一种细胞分泌多种细胞因子，而一种细胞因子由多种不同类型的细胞产生可作用于多种不同类型的靶细胞。 3．细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程通常情况下，细胞因子极少储存，即不以前体形式贮存在细胞内，而是经过适当刺激后迅速合成，一旦合面后便分泌至细胞外以发挥生物学作用，刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解。 4．为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化。分子量大小不等，大多数为15～30kD，小者仅8～10kD，一般不超过80kD。 5．细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才发挥生物学效应。 6．生物学效应极强细胞因子在pM(10-12M)水平就能发挥显著的生物学效应。这与细胞因子与靶细胞表面特异性受体之间亲和力极高有关，其解离常数在10-12～10-10M之间。 7．单一细胞因子可具有多种生物学活性，但多种细胞因子也常具有某些相同或相似的生物学活性。 8．主要参与免疫反应和炎症反应影响反应的强度和持续时间的长短。涉及到感染免疫、肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫等诸多方面。 9．以非特异性方式发挥生物学作用且不受MHC限制。

第6章细胞因子

第六章细胞因子 细胞因子（cytokine）是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。根据其产生细胞的种类，有些细胞因子曾被冠以不同的名称，如由淋巴细胞产生的细胞因子被称为淋巴因子（lymphokine），由单个核吞噬细胞产生的细胞因子被称为单核因子（monokine）。有些细胞因子根据其主要功能所命名，如具有趋化作用的细胞因子被称为趋化因子，可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子被称为集落刺激因子。淋巴细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞以及其他非造血细胞（如成纤维细胞和内皮细胞等）均可产生细胞因子，其中辅助性T淋巴细胞（Th）是产生细胞因子最多的免疫细胞。 第一节细胞因子的共同特点 虽然细胞因子种类很多，但具有一些共同特点：①多为小分子（8~30 kDa）多肽。②在较低浓度下即有生物学活性。③通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。④以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用。例如某个T细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）可刺激其自身的生长，表现自分泌作用（autocrine action）。树突状细胞产生的白细胞介素-12（IL-12）刺激邻近的T淋巴细胞分化，表现旁分泌作用（paracrine action）。肿瘤坏死因子（TNF）在高浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞，表现内分泌作用（endocrine action）（图6-1）。⑤具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性。一种细胞因子可作用于不同的靶细胞，产生不同的生物学效应，这种性质被称为细胞因子的多效性，如γ干扰素（IFN-γ）刺激多种细胞上调MHCⅠ类和Ⅱ类分子的表达，也激活巨噬细胞和NK细胞。几种不同的细胞

细胞因子风暴

细胞素风暴（英语：Cytokine storm） 又称高细胞介质症（英语：Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003 年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原 因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展 示其关联性。 症状 症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。 成因 当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。[6]通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。 细胞素风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。 治疗 目前可用的治疗方案有OX40抗体（OX40-Ig，也称CD134抗体）[7]、血管紧张肽I转化酶抑制剂[8]、血管紧张素II受体拮抗剂[9]、皮质类固醇[10]、吉非罗齐、抗氧化剂[11]和肿瘤坏死因子α抑制剂[12] 细胞因子风暴（cytokine storm）是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象。 细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。 当“细胞因子风暴”发生时，病人的超激活免疫系统将对肺部造成致命的损害。一篇发表在《Viral Immunology》杂志上的文章深入探讨了下列几个方面的内容：肺部细胞因子反应的调控，以及传染相关的失调如何导致“细胞因子风暴”。“细胞因子风暴”的发生，是源自人体的免疫系统对于一个入侵者——如病毒——的反应过于激烈，从而合成了高水平的细胞因子。这些细胞因子是重要的信号化合物，可以帮助调动免疫细胞，从而将传染物从体内清除出去。但当过多的细胞因子产生后，它们就会导致炎症反应的发生，免疫细胞和相关液体在感染部位的累积会阻碍组织和器官的正常功能，例如肺。这种情况如果严重的话，可以直接导致人死亡。 1 定义 cytokine，CK 由细胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。

细胞因子与前列腺炎

细胞因子与前列腺炎 蔡川川1,　杨日东1,　吴志华2 (1.广东省广州市皮肤病防治所,广东　广州　510095;2.广东医学院附属医院皮肤性病科,广东　湛江　524001) [摘要]　前列腺炎的病因和发病机制尚未十分明确,近年来多数研究表明其与细胞免疫密切相关。文中对各种免疫活性细胞因子的来源、分子结构、生物学活性及其在前列腺炎发病机制中所起的作用作了综合评述。 [关键词]　前列腺炎;　细胞因子 [中图分类号]　R697+.33 [文献标识码]　A [文章编号]　1009-8968(2004)03-0309-03 慢性非细菌性前列腺炎(C AP)/慢性骨盆疼痛综合征(CPPS)是一组以骨盆或会阴疼痛,排尿不适症状、性功能障碍而无细菌感染为特征的常见疾病,占临床前列腺炎病例的90%～95%,对健康状况和生活质量的影响甚大。然而,目前对其病因、发病机制还了解的很少。有证据显示免疫系统在其中起重要作用[1]。细胞因子代表一组由免疫细胞产生的重要的调节蛋白,起控制炎症和组织修复功能的作用。根据它们在感染和炎症中的作用,可以分成三类:前炎症细胞因子,抗炎症细胞因子和调节生长的细胞因子[2]。本文就细胞因子及其相关因子在前列腺炎中的研究进展作一综述。 1　前炎症细胞因子 前炎症细胞因子是启动抗菌炎症反应的关键因子,包括白介素(I L)-l,白介素(I L)-8,肿瘤坏死因子(T NF)2a 等[3]。 111　I L-1 I L-1是一种主要由单核吞噬细胞产生的多肽。根据生物学活性的不同,分为两种多肽类型,I L-1α和I L-1β。循环中发现的I L-1活性大都是I L-1β[3]。I L-1β是一种旁分泌型细胞因子,因为其在炎症和组织修复中的重要性,因而可能在前列腺炎的发展中起重要作用。在前列腺炎发生发展中,I L-1β介导一系列免疫炎症反应:①促使血管细胞和内皮细胞表达粘附分子如E选择素、细胞间粘附分子(IC AM)-1、血管细胞粘附分子(VC AM)-1等,导致单核细胞、T淋巴细胞和多形核白细胞从血管渗出,侵入前列腺组织;②诱导巨噬细胞和内皮细胞合成I L-8家族的低分子量炎性细胞因子,进一步活化白细胞;⑧通过诱导炎症细胞和内皮细胞、成纤维细胞等分泌细胞因子而使炎症级联反应扩大;④诱导Ⅱ型磷脂酶A2和环氧化酶-2的基因表达,一旦被触发,环氧化酶-2的产生迅速增多。从而使细胞产生大量的前列腺素E2,引起许多生物学效应[4]。在无白细胞浸润的前列腺炎中,前列腺上皮细胞、前列腺基质细胞可能成为I L-1β重要的局部来源。Nadler等[4]发现前列腺炎患者腺液中前炎症细胞因子水平的升高,其中I L-1β在90%的炎症性CPPS和无症状炎症性前列腺炎患者中可以检测到。而在对照组或良性前列腺增生患者及非炎症性CPPS中难以检测到。 112　T NF-α T NF主要来源于活化的单核吞噬细胞,抗原激活的T 细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞也分泌T NF,在感染和炎症中起明显的作用。在前列腺局部,T NF-α可以激活中性粒细胞和单核巨噬细胞,刺激它们合成I L-1、I L-6、I L -8和T NF,促进炎症反应。在许多由感染引起的慢性骨盆疼痛综合征(CPPS)病例中,T NF-α可能在随后的宿主防御中起重要作用,发挥抗感染效应。在CPPS和无症状炎症性前列腺炎患者前列腺液中发现高水平的T NF-α。可能是宿主对感染因素的一种应答。在Nadler等[4]的研究中,T NF-α在炎症性CPPS和无症状炎症性前列腺炎组中的水平是最高的。Alexander等[5]同样发现前炎症细胞因子T NF-α和I L-1β在前列腺炎患者精浆中水平升高,且与慢性前列腺炎和CPPS有明显的相关性。 1.3　1L-8和E NA-78 I L-8和上皮中性粒细胞激活肽-78(E NA-78)同属于低分子量炎症细胞趋化因子I L-8超家族的a亚家族,又称CXC亚家族。该家族成员的主要结构特征是蛋白分子序列内的半胱氨酸残基,两个半胱氨酸残基间可以是任一氨基酸。I L-8和E NA-78由单核细胞,巨噬细胞,纤维母细胞,内皮细胞和多种上皮细胞产生,它们最主要的特点是帮助募集中性粒细胞和单核细胞进入炎症部位和调节白细胞粘附分子的表达,对于上述细胞离开血液循环并渗透入组织是必需的[6～7]。因而,趋化性细胞因子产生和释放的增多对于募集白细胞以应对损伤或感染是一种重要的机制。前列腺组织局部的中性粒细胞增多进一步引起组织炎症和损伤。H ochreiter等[8]研究发现前列腺液每高倍镜视野白细胞数在10个以上的患者较白细胞数在10个以下患者的I L-8和E NA-78水平高,两种细胞因子都与前列腺液中的白细胞计数呈正相关,而与诊断及分类无关。 903 岭南皮肤性病科杂志　2004年9月第11卷第3期

病理过程

病理过程(pathological process)，基本病理过程)：多种疾病中可能出现的、共同的、成套的 功能、代谢和结构的变化。如低钾血症，水肿等。健康（health）：不仅没有疾病，而且躯体上、精神上和社会上处于完好状态。强壮体魄+健全的心理精神状态。 高渗性脱水（hypertonic dehydration）：又称低容量性高钠血症（hypovolemic hypernatremia），特点：失水＞失钠，口渴；有血清Na+浓度＞150mmol/L，血浆渗透压＞310mmol/L,细胞内外液量均减少。原因：水摄入减少；水丢失过多。影响：脱水症；细胞内液向外液转移；尿量减少、尿比重增高。 低渗性脱水（hypotonic dehydration）：也称低容量性低钠血症（hypovolemic hypnatremia），特点：失钠＞失水，血清Na+浓度＜130mmol/L，血浆渗透压＜280mmol/L，伴 有细胞外液量的减少。原因：肾内或肾外丢失大量的液体或液体积聚在第三间 隙后处理措施不当所致，如只补水不补盐。影响：细胞外液减少，易发生休克； 血浆渗透压降低，无口渴感，饮水减少；经肾失钠-尿钠增多，肾外失钠-尿钠 减少。 等渗性脱水（isotonic dehydration）：特点：失钠=失水，血容量减少，但血清Na+浓度和血浆渗透压仍在正常范围。呕吐、腹泻、大面积烧伤等等渗性液体的大量丢失所 造成的血容量减少，均可致等渗性脱水。不处理-高渗性脱水（不感蒸发+呼吸 等丢失水分）；补给过多低渗溶液-低渗性脱水。 水中毒（water intoxication）：又称高容量性低钠血症（hypervolemic hyponatremia），特点：血钠下降，血清Na+浓度＜130mmol/L，血浆渗透压＜280mmol/L，但体钠总量正常 或增多，有水潴留使体液量明显增多。原因：主要是多过的低渗性体液在体内潴留 造成细胞内外液量都增多，引起重要器官功能严重障碍。影响：细胞外液量增加， 血液稀释；细胞内水肿；CNS症状；尿量早期增加，尿比重（指在4℃条件下尿液与 同体积纯水的重量之比，取决于尿中溶解物质的浓度，与固体总量成正比，常用来衡 量肾脏浓缩稀释功能）下降；体重增加。 低钾血症（hypokalemia）：血清钾浓度低于3.5mmol/L称为~ 但体内钾总量不一定少，但多数情况，低钾血症伴有缺钾。原因：钾摄取不足；钾丢失过多；细胞外钾转入细胞 内；毒物中毒；低钾性周期性麻痹。影响：神经肌肉松弛-超极化阻滞状态腱反射 减弱，呼吸肌麻痹，消化道运动降低；体外性低血压。心肌-3高1低：收缩性减 弱，兴奋性、自律性、传导性增高。 高钾血症（hyperkalemia）：血清钾浓度高于5.5mmol/L称为~ 极少伴有细胞内钾含量的增高，未必总是伴有体内钾过多。原因：钾摄入过多；钾排出减少；细胞内钾转运 到细胞外；假性高钾血症。影响：神经肌肉-兴奋性先增高后降低，去极化阻滞状 态，肌肉软弱无力至迟缓性麻痹；心肌-3低1高：兴奋性增高（严重时降低）， 收缩性、自律性、传导性降低。 反常性酸性尿（paradoxical acidic urine）：低钾血症合并代谢性碱中毒时，肾小管上皮细胞泌K+减少，泌H+增多，尿液呈酸性的现象。 反常性碱性尿（paradoxical alkaline urine）：高血钾合并代谢性酸中毒时，肾小管上皮细胞泌K+增多，泌H+减少，尿液呈碱性的现象。 水肿（edema）：过多的液体在组织间隙或体腔内积聚称为~原因：血管内外液体交换平衡 脱水热：高渗性脱水严重患者，尤其小儿，由于从皮肤蒸发的水分减少，使散热收到影响，从而导致体温升高. 低镁血症（hypomagnesemia）：血浆镁浓度低于0.75mmol/L称为~ 高镁血症（hypermagenesemia）：血浆镁浓度高于1.25mmol/L称为~

细胞因子与骨关节炎

细胞因子与骨关节炎 李忆农 细胞因子主要是指活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的一类非特异调节免疫应答和介导炎症反应的小分子蛋白质，包括由淋巴细胞产生的淋巴因子，单核-巨噬细胞产生的单核因子，及其他细胞因子，如趋化因子、粘附因子、生长因子等。目前已阐明的细胞因子已达50多种，其中经实验或临床发现与骨关节炎(OA)有关的近十种，现就其主要种类分述如下。 1 白细胞介素-1(IL-1)及IL-1受体拮抗蛋白(IL-1ra) IL-1有两种，分别称为IL-1α和IL-1β，共同作用于同一个受体，发挥类似的生物活性，但其氨基酸序列仅1/4有同源性。IL-1在关节软骨的代谢中有多方面的作用［1］，一方面促进透明软骨型胶原的降解，一方面促进纤维软骨型胶原的增生，同时还抑制蛋白聚糖的合成，促进其分解，是介导软骨破坏最直接的细胞因子。 IL-1与OA的关系最先由Herman和Sabiston发现［1］，他们从OA膝关节来源的滑膜中分离出一种软骨分解因子，后来证实为IL-1。OA滑膜免疫组化染色进一步证实OA滑膜中有显著数量的IL-1存在。而且OA滑膜的炎症变化可被IL-1很好地诱导出来，其特征为伴单核细胞浸润和纤维化增加的慢性滑膜炎。OA软骨组织中亦有大量IL-1分布。免疫组化显示，在正常人软骨细胞中，IL-1仅存在于上层软骨的个别细胞中，但是在OA软骨的上半部分细胞及细胞外基质均可见强阳性的IL-1α和IL-1β。 OA软骨中IL-1介导金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)与金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)之间失衡［1］，是其引起软骨分解的主要机制。体外实验证实，IL-1促MMPs合成，抑制TIMP-1产生，同时通过胞浆素原激活物(plasmomitogen activator,PA)的分泌，促进MMPs的活化，并抑制胞浆素原激活物抑制物(PAI-1)的合成［1-3］，导致OA中胞浆素和MMPs的激活，进一步加强对软骨的破坏作用。 另外，IL-1还有快速强大的促炎症作用［1］，主要是刺激滑膜细胞合成并释放前列腺素E2(PGE2)，引起滑膜炎症和骨的吸收，而且形成的PGE2反过来又进一步加强IL-1对软骨的分解作用。同时，IL-1介导的MMPs的释放也与滑膜炎有关。 IL-1通过诱导白细胞介素-6(IL-6)的合成参与免疫调节过程［4］，刺激人成纤维样细胞的增生，与关节周围骨的形成有关。而IL-1刺激成纤维细胞I型胶原的合成［5-6］，可能是OA滑膜纤维化数量增加的原因。 IL-1受体拮抗蛋白(IL-1ra)为滑膜细胞分泌的IL-1受体的天然拮抗剂，IL-1ra不能抑制IL-1的合成［4］，但可以抑制IL-1的活性。人们发现OA关节液中IL-1ra水平下降与胶原酶和酪蛋白酶活性增加有关［5］，IL-1ra/IL-1β的失调与软骨破坏相平行，是OA形成的重要环节。OA滑液IL-1ra水平低于正常，但明显高于类风湿关节炎(RA)，可能是OA滑膜细胞增生及持续性关节炎症不及RA的原因之一。 2 肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 主要来源于单核-巨噬细胞系统，其作用与IL-1类似。在软骨组织中，TNF-α选择性地抑制软骨胶原的产生，抑制蛋白聚糖的合成，同时促其降解，与OA软骨破坏及滑膜炎有一定关系［7］。TNF-α在OA病人的滑液中较少见，仅少数OA病人的滑液中可测出TNF-α。OA滑膜免疫组化染色也仅偶尔测出痕量的TNF-α［6］。OA动物模型中［3］，OA软骨免疫组化染色其基质及细胞中TNF-α及受体均呈现阳性反应，且强度与范围和OA严重程度相平行。TNF-α与OA患者多数MMPs活性无明显相关。但在体外，TNF-α与培养的OA软骨细胞胶原酶-3的表达有剂量依赖性关系［7］。

细胞因子常识

细胞因子常识 重组细胞因子概述 一、细胞因子的概念 细胞因子(cytokine)是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥以调节免疫应答为主的生物学作用。细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。 二、细胞因子的特征 1、低分子量；一般为＜60kD的多肽或糖蛋白。多以单体形式存在，少数为二聚体，三聚体。 2、天然细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞所分泌，通过旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)或内分泌(endocrine)方式在局部发挥短暂作用。 3、一种细胞因子可由多种细胞产生，同一种细胞可产生多种细胞因子。 4、需通过与靶细胞表面相应受体结合后发挥其生物学效应。 5、具有高效性、多效性、叠性、拮抗性、协同性和网络性。 三、细胞因子的分类 1、白细胞介素(interleukin，IL-s) 最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。 2、干扰素（interferon,IFN) 最早发现的细胞因子，有干扰病毒感染和复制的能力。分α、β和g三种类型。 3、肿瘤坏死因子超家族(tumor necrosis factor，TNF) 1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。 4、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF) 指能够刺激多能造血干细胞和不同造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。包括G-CSF（粒细胞）、M-CSF（巨噬细胞）、GM-CSF（粒细胞、巨噬细胞）、Multi-CSF（多重）（IL-3）、红细胞生成素(EPO)、干细胞生长因子(SCF)、血小板生成素(TPO)等。 5、趋化因子(chemokine)

骨性关节炎的发病机制

骨性关节炎是最常见的一种慢性进行性关节病。40岁以上的人群中超过半数有X线所见的骨关节炎表现。本病的基本病理变化为关节软骨和软骨下骨损伤、骨质增生及关节内组织的炎性病变。许多研究证明，本病主要由软骨退行性变而致的概念并不正确。本文就近年来国内外对骨性关节炎发病机制的认识进行了讨论。一、骨性关节炎的诱发因素骨性关节炎的发生与关节局部因素、全身因素及个体遗传素质均有密切的关系。关节软骨及软骨下骨受到直接或间接的压力和磨擦损伤可能是骨性关节炎起病的主要诱发因素。研究证明，直接的压力作用可使动物的关节软骨细胞激活，引起蛋白酶和炎性细胞因子的分泌，进而导致软骨及其周围组织中胶原等蛋白的降解及炎性介质增加（1）。肥胖者膝关节骨性关节炎发生率增加即与这一机制有关。此外，随年龄增大，关节周围韧带松驰、神经反射减缓及外伤等均可致关节不稳，造成软骨的压力不平衡及损伤，进而出现软骨细胞激活、蛋白酶类及炎性细胞因子分泌增加等骨性关节炎的病理变化。除关节软骨损伤的作用外，骨性关节炎的另一个诱发因素是不同原因所致的软骨下骨组织细微结构的异常。临床研究发现，不少骨性关节炎患者在关节软骨的形态学变化之前即出现软骨下骨硬化等X线改变。反复的关节微创伤可引起软骨下骨组织的微骨折，并引起关节软骨的生物力学和代谢的变化、骨硬化及骨赘形成（2）。许多研究发现，遗传因素在部分骨性关节炎患者的发病中发挥了一定作用，如以Hebarden结节为突出表现的患者存在4q26-q27、7p15-p21及Xcen基因的连锁不平衡。II型前胶原（COL2A1）基因突变与家族性骨性关节炎有关。此外，IV型、V型、VI型胶原及COL9A1基因突变均可能是骨性关节炎的易感基因（3）。这些基因可能在一定程度上参与了不同骨性关节炎个体的发病，但是对其参与骨性关节炎发病的机制国内外的研究尚少。二、骨性关节炎病变进展的机制骨性关节炎基本病变主要发生在关节软骨、软骨下骨及关节滑膜，其病变的特点为致炎性蛋白和酶类分子增加，以及炎性抑制性因子的减少。一方面，软骨细胞受不同因素的作用活化后产生I、IIa、III、VI、X型胶原明显增加，以及这些胶原成分的降解增强。软骨细胞和滑膜细胞产生的基质金属蛋白酶（MMPs）、白细胞介素（IL）1和肿瘤坏死因子（TNF）a等致炎性细胞因子、炎性介质及自由基等的水平显著升高。这些炎性成分又可作用于软骨细胞、滑膜细胞及其周围组织进一步促进致炎因子的产生，终至出现软骨破坏。另一方面，骨关节炎患者软骨基质中金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）明显减少，软骨细胞及滑膜的IL4、IL10及和IL13等抑制性细胞因子产生水平降低，使这些细胞因子抑制致炎性细胞因子IL1的作用减弱（4）。因此，骨性关节炎患者的关节病变进展与致炎性因子的增高和炎性抑制因子的水平减低两方面的因素有关。近几年的研究提示，骨性关节炎患者的病程早期即出现软骨和软骨下骨的保护和修复现象。主要的发现包括两个方面：第一，骨性关节炎者软骨细胞、软骨下骨组织及滑膜中的血小板获得性生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF）- I和转化生长因子（TCF）-b的水平升高（5）。这些因子与基质有较强的亲和力并可抑制炎性细胞因子的作用，因而可减缓软骨及软骨下骨组织损伤的发生。但是，这些生长因子水平的升高同时参与了骨硬化及骨赘的形成。第二，骨性关节炎的软骨下骨组织代谢增强，骨生成蛋白（BMP）-2等生长因子产生增多。BMP-2对软骨损伤有一定的修复作用，但远不足以抵消本病中致炎因素等对软骨的损伤。同时，IGF-1等的促软骨修复作用也受到其受体或结合蛋白的抑制。因此，上述生长因子在骨性关节炎的保护及修复作用并不能阻止骨性关节炎的病变进展。软骨细胞活化及软骨下骨微骨折等病变的结果主要导致致炎性成份及生长因子的产生增多和炎性抑制因子的产生减少。同时，这些炎性成份还可引起关节液内磷酸钙结晶的形成。这些致炎因子及结晶等导致软骨细胞及软骨下骨的损伤，并进一步促进上述炎性或破坏性因子的产生，最终出现软骨破坏、滑膜炎症、骨硬化和骨赘形成等骨性关节炎病变的发生。