胡大一专访胡大一教授专访:降脂治疗何去何从?

胡大一教授专访:降脂治疗何去何从?

2013年11月23日,在第九届心血管医师规范培训班上,医脉通特别采访了北京大学人民医院心脏中心胡大一教授。胡大一教授对11月12日发布的美国降脂新指南【点击下载】阐述了独到的见解,指出我国临床实践不可照搬该指南,而IAS发布的《全球血脂异常诊治建议》【点击下载】更加符合我国国情,并对降脂目标、他汀使用剂量等问题作了深入解析。(胡大一教授接受医脉通专访)

医脉通:胡教授,您好!AHA/ACC发布了《治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险指南》,不再推荐低密度脂蛋白胆固醇的治疗目标,而是对高危人群推荐他汀治疗,您怎么看待这一变化?

胡大一教授:首先,我要强调美国新指南不适合中国国情,我们不能照搬这一指南。从降脂效果、安全性、经济学以及患者依从性等各方面考虑,均是如此。ACC/AHA推出的新指南与ATP3专家组主席Grundy教授主持制定的ATP3和IAS全球血脂异常诊治建议与立场声明差别巨大,站在了针锋相对的立场。我们看待一项新指南,首先要认真仔细的阅读全文,包括它的参考文献和证据来源。ACC/AHA指南证据仅限于设计良好的随机对照试验(RCT),而排除了流行病学、遗传学研究等其他研究成果。虽然RCT在循证医学评价体系的级别最高,但存在很多局限,包括以下三个方面:(1)RCT主要限于药物研究,很少涉及生活方式和行为方面;(2)RCT有严格入选和排除标准,因此代表性局限,ACC/AHA指南所引RCT中除极个别日本的研究外,全部来自欧美国家的白人和黑人,因此这项指南也明确声明,其仅适用于美国的白人和黑人男女性,不适用于美国定居的亚裔人群;(3)很多RCT由药企资助,其主要目的是药品上市而并非解决临床问题。BMI最近有文章指出,结束5年后的RCT有30%未发表,因其大多为药企支持的阴性试验。基于RCT,ACC/AHA指南抛弃了任何目标,既无LDL-C或Non-HDL-C目标,同时也明确声明LDL-C下降30%或50%也非治疗目标;有证据的只有3个不同强度的他汀类药物剂量。它认为所有RCT的设计都不涉及目标,就应取消目标,只要设定4个风险人群、3个强度他汀剂量,对号入座即可。那么,为什么IAS 提出来一级预防采用LDL-C<100mg/dl的目标值?在中国和日本低危人群中,可以使用接近的目标,例如130mg/dl,而二级预防采用70mg/dl目标值?IAS采用上述目标值并非没有证据,而是充分采用了流行病学研究和RCT分析研究结果。IAS认为LDL-C降至70以下再继续降低会有风险,但新的获益非常小。

所以我认为,临床上不能完全没有目标。美国新指南实际上没有目标,它所谓的目标指的是剂量目标,新指南中所有的目标是为剂量服务的,提出都用最大固定剂量。而固定剂量是临床试验的缺陷和局限,临床试验中只能采用固定剂量,其唯一的对比是大剂量和小剂量的对比。而我们临床遇到的不同人群,风险程度不同,即使是同一个人群,例如同是中国人,每个人之间也不同。所以不能全都一开始即使用最大剂量,然后再减量,这是完全不可取的,这一点我要特别强调,采用大剂量是错误的!

采用最大剂量要考虑以下四个问题:

首先,有没有必要?我觉得没有必要。新指南是针对美国的黑人和白人人群,我国人群ASCVD 总体人群风险明显低于美国的黑人与白人;我国患者,包括ACS和糖尿病患者用药前的基线胆固醇水平明显低于美国的黑人与白人。而且中国没有阿托伐他汀40~80mg的安全性数据,瑞舒伐他汀中国只有10mg和20mg两种剂量,没有40mg剂量。

第二,是否安全?这一点非常值得考虑。随着剂量增加,肝酶的升高、对肌肉的损伤、长期用药的糖尿病风险都是不能忽视的问题,而且都是剂量相关性的。同样他汀剂量,中国患者的不良反应为欧洲患者的8倍,程度也更为严重。

第三,成本/效益是否合理?我国与美国国情不同,美国80mg和10mg阿托伐他汀是一个价格,而中国前者是后者的8倍价钱,服用80mg阿托伐他汀每天需40元左右。

第四,依从性如何?同一个药每天服4-8片,再加上阿司匹林或氯吡格雷等药物,患者的依从性更低。

所以,基于上述四点,我反对用一个固定剂量,特别是大剂量,应用于所有患者,尤其是中国的患者!

以4S为代表的五个里程碑试验开创了他汀时代,启动了他汀革命。这五个试验都是用辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀的常规剂量和安慰剂进行比较。而阿托伐他汀问世时,他汀的证据已经很充分了,无论是从科学还是伦理都不允许使用安慰剂作对照,而只能用标准治疗做对照。所以科学家、医学家都去寻找更强的降脂药物,以寻求更多获益。而企业与科学家的思路是一样的,也追求新他汀与常规他汀比较能强化降脂和有更多获益。但是,无论是企业还是科学家都无法绕过他汀的最大的局限,即“6%法则”,他汀剂量增加一倍可以增加价格、增加副作用,但是能够增加的降低LDL-C的效果只有6%,而临床事件的降低与LDL-C的降低不相关。我们回顾所有的临床试验,无论是常规剂量和安慰剂对照,还是大剂量和常规剂量对照,两组之间的差别必须接近20%左右,才能显示出更好的疗效终点,而没有达到20%的试验基本都是阴性的结果。例如,IDEAL研究中,阿托伐他汀80mg/d与辛伐他汀20mg-40mg/d比较,结果是阴性的,只有12%,没有达到20%;阿托伐他汀他汀80mg与10mg对比,剂量翻了3翻,LDL-C下降的差别正好是18%。

新指南值得肯定的地方是否定了AMYDA试验研究,这一点与IAS的立场是一致的。AMYDA 在是一个很有欺骗性的研究:(1)它是小样本研究,100-300例;(2)它采用了替代终点,而不是硬终点——预后终点;(3)随访时间短。

新指南另一个优点是它强调了胆固醇学说,否定了炎症作用。这非常重要,AMYDA探索的就是炎症作用。心肌梗死后服用大剂量他汀用的就是它的抗炎作用。IAS建议和AHA新指南都否定了炎症作用,强调了他汀的降胆固醇效果。

综上,我认为新指南不适合中国国情。结合中国国情,还是应该设定目标值。而具体的目标值如何设定?这需要相关学科的专家一起来讨论。

新指南与ATP3和IAS建议不但不同,而且是针锋相对。IAS更多地考虑了世界各国不同的国情,不同的风险情况。事实上,不同的国家应该有不同的指导原则,而不是全都是用一个指南、一种剂量。

欧洲、美国、IAS三个降脂指南各不相同,欧洲指南强调是有目标的,首先强调LDL-C降至1.8mmol/l,如果降不到1.8mmol/l,则需降低50%,即“1850”。有的企业强调“5018”,借此强化他汀治疗,顺序的改变导致强调的重点与指南原义不同;IAS只讲“18”,不讲“50”;美国只讲“50”,不讲“18”。我认为,应强调“18”,如果做不到,可以降低30%或50%。有目标好于没有目标,毫无目标直接去使用最大剂量不可取。

医脉通:non-HDL-C和LDL-C哪一个作为降脂靶标更好?

胡大一教授:目前临床医生最熟悉的是LDL-C,LDL-C占所有致动脉粥样硬化胆固醇的75%,是最实用的降脂靶标。如果LDL-C已经达标,而甘油三酯非常高的患者,可以使用non-HDL-C 作为降脂靶标。non-HDL-C包括了富含甘油三酯的乳糜微粒(极低密度脂蛋白「VLDL」及其残粒和中间密度脂蛋白「IDL」,同样具有显著的致动脉粥样硬化作用),代表了全部的致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的胆固醇水平。

仅考虑LDL-C水平,可能低估心血管疾病危险。因此IAS的Grundy教授建议,未来的理想指标可能是non-HDL-C,因为它比LDL-C更全面的代表了致动脉粥样硬化胆固醇,涵盖了另外25%。美国成人胆固醇治疗指南(ATP III)中将non-HDL-C列为LDL-C之后的次要治疗目标,对LDL-C已经控制达标的患者,还需考虑进一步控制non-HDL-C。

这一点也是IAS和美国新指南针锋相对的内容,美国新指南认为可以放弃LDL-C目标。

医脉通:一级预防、生活方式的干预在血脂管理中的地位如何?

胡大一教授:一级预防和生活方式改变这一点也是IAS和美国新指南针锋相对的内容。Grundy 教授领衔的IAS专家组非常强调动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是生活方式疾病,是生活行为疾病,尤其是一级预防;特别是ASCVD风险、基线胆固醇不是特别高的人群,首先推荐改变生活方式,并将之作为干预的基石;IAS对如何改变生活方式做了详细推荐。而美国新指南口头上也承认改变生活方式和行为是最重要的,但在二级预防和一级预防中非常积极、激进地推荐使用他汀的最大剂量,这实际上在扩大他汀,特别是大剂量他汀的适应症。在一级预防中广泛使用大剂量他汀是政府、医保和医生都应该抵制的。

IAS将一级预防分了多种情况。如果是风险很低的人,强调评价终身风险,而美国新指南则坚决反对评估终身风险;主要是对中青年人,如果只评价10年风险是不够的,例如35岁的人到45岁风险可能并不大,但终身风险可能较大。IAS明确提出终身风险低危者,不用他汀,提倡生活方式改变;中危人群,强调“optional”,可以选择,但生活方式改变是第一位的;中高危的人,强调“consideration”,可以考虑;只有高危人群,强调“indicated”,最大程度生活方式治疗同时使用降胆固醇药物。IAS明确根据危险分层来确定一级预防生活方式的改变是基石;用不用药,一定要根据危险分层确定;也没有强调大剂量他汀。因此,我认为IAS建议更符合中国国情。

医脉通:临床中对于他汀的剂量如何选择和掌握?

胡大一教授:美国指南推荐了3个剂量。强效他汀类为:阿托伐他汀40-80mg,瑞舒伐他汀40(20)mg;中效他汀类为:阿托伐他汀10(20)mg,瑞舒伐他汀10(5)mg,辛伐他汀20-40mg,普伐他汀40(80)mg,洛伐他汀40mg等;弱效他汀类为:辛伐他汀10mg,普伐他汀10-20mg,洛伐他汀20mg,氟伐他汀20-40mg等。

阿托伐他汀40mg没有获益证据,IDEAL试验中只有13%的受试者采用了40mg的剂量;而20mg与80mg在预后终点上没有显著差异。所有强化降脂都没有预后终点的阳性结果,而只有复合终点的阳性结果。我推荐中等剂量,不主张大剂量,除非对于家族性高胆固醇血症和基线胆固醇水平非常高的情况。

中等剂量他汀在获益、安全性、经济学成本和依从性上都是非常合理的,大剂量上述4点都不合理。

IAS推荐使用他汀未达标者,可更换他汀、降低剂量、隔日使用或换用依折麦布、贝特类烟酸等药物;不能耐受他汀者,强化生活方式改变。而美国新指南只强调他汀类药物,否认其他降脂药物,认为贝特类和烟酸等其他降脂药物不能减少冠脉事件和总死亡。IAS强调他汀,但不排斥其他降脂药物;推荐在他汀耐受不好时,可联合或单独使用其他药物;并特别列出贝特类、烟酸减少冠脉事件作用的研究证据。HPH2研究入选中国患者和欧洲患者各1万多例,是入选中国患者最多的研究,给予辛伐他汀40mg,如不能达到1.8mmol/l的目标,可加用依折麦布;结果表明,中国患者需要加依折麦布的比例大大低于欧洲患者,加用依折麦布相当于强效他汀。

总之,新指南并不可取,IAS更接近中国实际,我国应参考后者制定自己的指南,也可以借鉴欧洲指南。

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