血管生成(Angiogenesis)信号通路图
本实验技术来源于SciMall科学在线
血管生成（Angiogenesis）信号通路图
血管生成是通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的.血管内皮生长因子(VEGF)-血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管生成素(Ang)-Tie2轴和Dll4-Notch这3个复杂的、相辅相成的信号传导通路可在调节血管生成中发挥重要作用.
VEGF与内皮细胞上的两种受体KDR和Flt-1高亲和力结合后，直接刺激血管内皮细胞增殖，并诱导其迁移和形成官腔样结构；同时还可增加微血管通透性，引起血浆蛋白（主要是纤维蛋白原）外渗，并通过诱导间质产生而促进体内新生血管生成。VEGF在血管发生和形成过程中起着中枢性的调控作用，是关键的血管形成刺激因子。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。TNF-α是一类具有血管活性的细胞因子，可诱导异位子宫内膜炎性细胞因子MCP-1，IL-6和IL-8等的释放，促进异位内膜及基质细胞增殖及炎性细胞浸润，新生血管形成，组织粘连，从而形成异位病灶。
（来源：Scimall科学在线）
本信号转导涉及的信号分子主要包括：
HIF1α，PHDs，HIF1β，PI3K，Akt，mTOR，S6K，4E-BP1，eIF4E1，elF4E1，Ras，MEK1，MEK2，Erk1，Erk2，MNK，CBP，P300，TCEB1，TCEB2，Rbx1，Cul2，VHL，MMP，Cox2，PAI-1，VEGF，PDGFR-β，VEGFR2，Tie2，FGFR，IGFR，TGFα-R，SLIT，ROBO，Src，FAK，p38，MAPK，Smad2，Smad3，PLCγ，NOS等。
点击图中信号分子，自动寻找相关试剂
血管生成(Angiogenesis)信号通路图
本实验技术来源于SciMall科学在线 血管生成（Angiogenesis）信号通路图 血管生成是通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的.血管内皮生长因子(VEGF)-血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管生成素(Ang)-Tie2轴和Dll4-Notch这3个复杂的、相辅相成的信号传导通路可在调节血管生成中发挥重要作用. VEGF与内皮细胞上的两种受体KDR和Flt-1高亲和力结合后，直接刺激血管内皮细胞增殖，并诱导其迁移和形成官腔样结构；同时还可增加微血管通透性，引起血浆蛋白（主要是纤维蛋白原）外渗，并通过诱导间质产生而促进体内新生血管生成。VEGF在血管发生和形成过程中起着中枢性的调控作用，是关键的血管形成刺激因子。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。TNF-α是一类具有血管活性的细胞因子，可诱导异位子宫内膜炎性细胞因子MCP-1，IL-6和IL-8等的释放，促进异位内膜及基质细胞增殖及炎性细胞浸润，新生血管形成，组织粘连，从而形成异位病灶。 （来源：Scimall科学在线） 本信号转导涉及的信号分子主要包括： HIF1α，PHDs，HIF1β，PI3K，Akt，mTOR，S6K，4E-BP1，eIF4E1，elF4E1，Ras，MEK1，MEK2，Erk1，Erk2，MNK，CBP，P300，TCEB1，TCEB2，Rbx1，Cul2，VHL，MMP，Cox2，PAI-1，VEGF，PDGFR-β，VEGFR2，Tie2，FGFR，IGFR，TGFα-R，SLIT，ROBO，Src，FAK，p38，MAPK，Smad2，Smad3，PLCγ，NOS等。 点击图中信号分子，自动寻找相关试剂
内质网应激
内质网应激 庄娟（江苏省淮阴师范学院生命科学学院淮安223300） 摘要内质网是真核细胞内蛋白质合成的重要场所，只有正确折叠的蛋白质才能够在内质网驻留或转运至高尔基体。如果蛋白质合成过多或不能正确折叠与运输，内质网内就会累积大量蛋白质，造成内质网应激，引发未折叠蛋白质反应。未折叠蛋白质反应主要与内质网感受器蛋白介导的信号通路有关。 关键词内质网应激未折叠蛋白质反应内质网感受器 内质网（endoplasmic reticulum，ER）是真核细胞内蛋白质合成、脂质生成和钙离子贮存的主要场所。多种蛋白需要在内质网中折叠、组装、加工、包装及向高尔基体转运，这是一个需要细胞精确调控的过程。ER 含有一种免疫球蛋白结合蛋白（immunoglobulin－bind-ing protein，BIP）和蛋白二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI），可以帮助与促进蛋白质的正确折叠。不能正确折叠的畸形肽链或未组装成寡聚体的蛋白质亚单位，无论是在内质网腔内还是在内质网膜上，一般不能进入高尔基体，主要通过泛素依赖性降解途径被蛋白酶体所降解。当内质网中未折叠或错误折叠蛋白累积，就会造成内质网应激，引发未折叠蛋白质反应（unfolded protein response，UPR）。 1内质网应激 内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是指细胞受到内外因素的刺激时，内质网形态、功能的平衡状态受到破坏后发生分子生化的改变，蛋白质加工运输受阻，内质网内累积大量未折叠或错误折叠的蛋白质，细胞会采取相应的应答措施，缓解内质网压力，促进内质网正常功能的恢复［1］。引发ERS的因素很多，缺血低氧、葡萄糖或营养物匮乏、钙离子紊乱等可造成急性应激损伤；而病毒感染、分子伴侣或其底物的基因突变等能引发慢性应激损伤。 根据诱发原因，可将ERS分为以下3种类型：①未折叠或者错误折叠蛋白质在内质网腔内蓄积引发的UPR；②正确折叠的蛋白质在内质网腔内过度蓄积激活细胞核因子κB（NF－κB）引发的内质网过度负荷反应（ER over－load response，EOR）；③胆固醇缺乏引发的固醇调节元件结合蛋白质（sterol regulatory element binding protein，SREBP）通路调节的反应。 ERS是细胞对内质网蛋白累积的一种适应性应答方式，细胞通过减少蛋白质合成，促进蛋白质降解，增加帮助蛋白质折叠的分子伴侣等方式缓解内质网压力［2］。但ERS过强或持续时间过长，超过细胞自身的调节能力，就会伤害细胞，引起细胞代谢紊乱［3］和凋亡［1］等。 2未折叠蛋白质反应 目前对UPR的机制研究较为深入。如果新合成的蛋白质在N末端糖基化、二硫键形成以及蛋白质由内质网向高尔基体转运等过程受阻时，未折叠或错误折叠的新合成蛋白质就会在内质网中大量堆积，细胞就会启动UPR［2］。UPR与内质网膜上的跨膜蛋白PERK（PKR－like ER1kinase）、IRE1（inositol requiring enzyme1）和ATF6（activating transcription factor－6）介导的信号通路有关［4，5］，这三种膜蛋白也被称为内质网感受器（ER stress sensors）［2］。 2．1内质网感受器蛋白的激活BIP（immunoglobulin －binding protein）是ER腔内的一种分子伴侣，为热休克蛋白70（heat shock protein of70kDa，HSP70）家族成员，又称为葡萄糖调节蛋白78（glucose－regulated pro-tein of78kDa，GRP78），由N端的ATP酶结构域和C 端的待折叠蛋白结合结构域组成，从酵母到高等哺乳动物高度保守。BIP能结合未折叠蛋白质富含疏水氨基酸区域，利用ATP水解释放能量帮助蛋白质折叠，并阻止未折叠、错误折叠的蛋白质聚集。非应激状态时GRP78/BIP与PERK、IRE1及ATF6这三种感受器的ER腔部分结合在一起，此情况下感受器蛋白没有活性。当ER内蛋白聚集，内质网处于应激状态时，与未折叠蛋白结合能力较强的BIP就解离释放到ER腔内，执行蛋白质折叠功能。此时内质网感受器被激活，产生PERK－eIF2α、IRE1－XBP1s和ATF6－ERSE三条主要的信号通路，进行UPR［2，6］。内质网应激条件下，BIP/GRP78表达上调明显，因而BIP/GRP78的诱导表达可作为ERS和UPR的激活标志［7］。 2．2信号通路PERK－eIF2α的应答反应PERK是内质网单次跨膜蛋白，胞质区有激酶结构域。内质网应激时，与BIP/GRP78解偶联的PERK蛋白形成同源二聚体，胞质区结构域自身磷酸化被激活，与真核生物起始因子2（eukaryotic initiation factor2，eIF2）的α亚单位（eIF2α）结合并促使eIF2α上的N端第51位丝氨酸磷酸化。磷酸化的eIF2a蛋白能抑制翻译起始复合物中GDP与GTP的交换，阻断了翻译起始复合物eIF2－GTP－tRNAMet的组装，从而抑制蛋白质的翻译与合成，减少新生蛋白质向内质网的内流，减少未折叠蛋
细胞信号通路大全
1 PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇 和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作为脂 肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生 长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与 凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶( ERK-和p38．M APK) ，蛋白激酶A和C( PKA，PKC) ，AM PK和糖原合成酶一3( G SK3) 等调控。调控PPARa生长信号的酶报道有M APK、PKA和G SK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPAR γ主要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用， 而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。鉴于目前人 们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体( RXR)结合实现其转录活性的。 2 MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族 :ERKs（extracellular signal regulated kinase)：包括ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-Jun N-terminal kinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使 Jun转录因子N末端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为Jun N末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路。P38 MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38 α、p38β、p38γ、p38δ。p38 MAP K参与多种细胞内信息传递过程 ,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平 ,从而介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用激活底物。 3 ERBB信号途径:ErbB 蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的 EGF 受体家族成员。ErbB 的命名来源于在禽红白血病 B( v-Erb-B) 发现的 EGF 受体的突变体,因而 EGF 受体 亦称为“ ErbB1”。人源 ErbB2 称为HER2, 特指人的 EGF 受体。ErbB 家族的
Notch信号通路在血管生成中的作用研究进展
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.015基金项目:国家自然科学基金资助项目(81170036)作者单位:410011长沙, 中南大学湘雅二医院呼吸内科通信作者:陈平,E m a i l :p i n g c h e n 0731@s i n a .c o m N o t c h 信号通路在血管生成中的作用研究进展 纵单单 陈平 陈燕 ?摘要? 血管生成存在于机体生长发育的各个阶段三N o t c h 信号是细胞间相互作用的重要信使,大量的研究发现N o t c h 信号在细胞分化及血管生成方面发挥重要的调控作用三N o t c h 信号参与生理性血管生成可能与以下机制有关:调节尖细胞与茎细胞的分化,调节动静脉分化二内皮祖细胞二血管壁细胞二 血管内皮生长因子二一氧化氮以及与其他信号通路相互作用三此外,N o t c h 信号在肿瘤以及损伤后组织修复等病理性血管生成中亦发挥重要作用三明确N o t c h 信号的作用机制对疾病的治疗有重要意义三 ?关键词? N o t c h 信号通路; 血管生成;内皮祖细胞;血管内皮生长因子;肿瘤R e s e a r c ha d v a n c e o fN o t c h s i g n a l i n g i nm o d u l a t i o n o f a n g i o g e n e s i s Z O N GD a n -d a n ,C H E NP i n g ,C H E N Y a n .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h eS e c o n d X i a n g y a H o s p i t a l ,C e n t r a lS o u t h U n i v e r s i t y ,C h a n g s h a 410011,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :C H E NP i n g ,E m a i l :p i n g c h e n 0731@s i n a .c o m ?A b s t r a c t ? A n g i o g e n e s i s e x i s t s i n v a r i o u s s t a g e s o f t h e g r o w t h a n d d e v e l o p m e n t o f t h e b o d y .N o t c h s i g n a l i n g i s a c e l l -c e l l s i g n a l i n gp a t h w a y .R e c e n t s t u d i e sh a v e s h o w n t h a tN o t c hs i g n a l i n gp l a y s a r o l e i n s e v e r a lb i o l o g i c p r o c e s s e s ,s u c ha sc e l ld i f f e r e n t i a t i o na n da n g i o g e n e s i s .N o t c hs i g n a l i n g i n v o l v e di n p h y s i o l o g i c a la n g i o g e n e s i s m a y b er e l a t e d t o t h ef o l l o w i n g m e c h a n i s m s :r e g u l a t e st h et i p /s t a l lc e l l d i f f e r e n t i a t i o n ,a r t e r i a l - v e n o u s d i f f e r e n t i a t i o n ,e n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s ,m u r a l c e l l s ,v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ,n i t r i c o x i d e a n d c o o p e r a t e sw i t ho t h e r s i g n a l i n gp a t h w a y s .I na d d i t i o n ,N o t c h s i g n a l i n gp l a y sa ni m p o r t a n t r o l e i n p a t h o l o g i c a l a n g i o g e n e s i s ,s u c ha st u m o ra n g i o g e n e s i sa n di m p a i r s r e p a r a t i v e a n g i o g e n e s i s a f t e r i s c h e m i a .T h e r e f o r e ,a c l e a rm e c h a n i s mo f t h eN o t c h s i g n a l i n gp a t h w a y c a n p r o v i d e a v a l u a b l e t h e r a p e u t i c s t r a t e g y f o r t h e d i s e a s e s .?K e y w o r d s ? N o t c h s i g n a l i n g p a t h w a y ;A n g i o g e n e s i s ;E n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s ;V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ;T u m o r N o t c h 信号通路最初发现于果蝇, 是一条高度保守的信号传导途径,广泛存在于各种生物体内,在机体生长发育过程中起到关键作用,从多方面调控细胞增殖二分化及凋亡三近年来大量研究表明 N o t c h /D l l 4信号通路在血管生成中起到重要作用三本文就N o t c h 通路在生理性及病理性血管生成中的作用及其调控机制作一综述三 1 N o t c h 信号通路组成 N o t c h 信号通路是一条高度保守的信号转导途径,由胞外配体二跨膜受体二D N A 结合蛋白及靶基因四部分组成三哺乳动物体内含4种同源N o t c h 受体(N o t c h 1~4)及5种同源配体(D l l 1二D l l 3二D l l 4二 J a g 1二J a g 2)[1 ]三N o t c h 受体是Ⅰ型单跨膜蛋白,包括胞外部分二跨膜部分及胞内部分三N o t c h 蛋白的 胞外部分均含有36个串联排列的表皮生长因子 (e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r ,E G F )样重复系列以及3个富含半胱氨酸的L N R 样重复序列三部分E G F 样序列可与相邻细胞的配体结合,L N R 样重复序列 则调节受体胞内与胞外区域的相互作用[ 2-3] 三跨膜部分主要由C a 2+ 依赖的非共价键结合形成的异源二聚体构成三胞内部分由R AM 结构域(R B P 结合 区),核定位序列N L S ,7个锚蛋白重复序列A N K 结构域,富含脯氨酸二谷氨酸二丝氨酸及苏氨酸的P E S T 结构域,以及翻译启动区T A D 五部分组成三N o t c h 配体也是表达于细胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白,配体胞外D S L 区域负责与N o t c h 受体及部分E G F 样重复序列结合[1,3 ]三N o t c h 信号由相邻两个细胞 的N o t c h 受体和配体相互作用而激活, 受体与配体结合导致受体构象发生改变,跨膜部分被连续切割, 四 992四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4
常见的信号通路
1JAK-STAT信号通路 1)JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生 长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定
JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传 递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二 聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活
干货 细胞信号通路图解之MAPK通路【值得珍藏】
干货细胞信号通路图解之MAPK通路【值得珍藏】 科研小助手原创，转载请注明来源。公众号内回复“Cell Signaling Pathway”获取全套信号通路图本文由百度贴吧nosce吧吧主黄杰投稿一、MAPK信号通路： （1）有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是一族在真核生物中非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在许多细胞活动中起作用，如生长增殖，细胞分化，细胞运动或死亡。MAPK级联信号传导由3 个不同层次的分子所组成。MAPK被MAPK的激 酶( MAPKK)磷酸化后激活，MAPKK被MAPKK的激酶(MAPKKK )磷酸化而激活。而MAPKKK通过与小GTPase 和/或其他蛋白酶相互作用而被激活，从而将MAPK和细胞 表面的受体以及胞外的信号联系在一起。 （2）许多参与生长和分化的受体都能够激活MAPK/ERK信号通路，比如说受体酪氨酸激酶(RTK)，整合素，和离子通道。响应特定信号所涉及到的具体分子会相差很大，但通路的结构是一致的，那就是接头分子(adaptor，如Shc, GRB2, Crk等)将鸟苷酸交换因子(SOS, C3G 等)和受体连接在一起，然后把信号向小GTP 结合蛋白(Ras, Rap1)传递，后者又激活核心的级联反应，这是由一个MAPKKK( Raf) ，一个MAPKK( MEK1/2)和MAPK( Erk)所构成的。活化的ERK 二聚体能调节胞浆中的目标分子，也可以转移到细胞核中，然
后对一系列转录因子进行磷酸化以调节基因表达。SciRes（3）很多外部的刺激都能够激活G蛋白偶联受体(GPCR)。在受体活化以后，G 蛋白将GDP 转换成GTP ，然后结合了GTP的α和β/γ亚基从受体脱离开，启动信号向胞内的传导。与不同亚型的异质三聚体G 蛋白结合的受体可以采取不同 的手段激活小G 蛋白/MAPK级联反应，至少有三个不同家族的酪氨酸激酶参与其中。Src家族激酶响应活化的PI3Kγ，而后者被β/γ亚基激活。它们还能够响应受体的内化，受体酪氨酸激酶的交叉活化，以及有Pyk2 和/或FAK参与的整 合素途径信号。GPCRs同样可以通过PLCβ去激活PKC 和CaMKII ，对下游的MAPK通路可以有激活或抑制的影响。SciRes（4）压力激活的蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)或称Jun氨基端激酶(Jun amino-terminal kinase, JNK) 是MAPK的家族成员，能被一系列的环境压力，炎症细胞因子，生长因子和GPCR激动剂所激活。压力信号通过Rho家族的小GTP 酶(small GTPase)向这条级联通路传导，这些小GTP酶包括(Rac, Rho, cdc42) 。和其他的MAPK情况一样，靠近膜的激酶是一个MAPKKK，一般 是MEKK1-4 ，或者是一个混合激酶去磷酸化并激活 MKK4(SEK)或MKK7，它们是SAPK/JNK的激酶。另外，MKK4/7也可以被生发中心激酶(germinal center kinase, GCK)以一种GTPase 依赖的方式激活。活化后的
内质网应激
2.2 内质网应激 2.2.1 内质网及内质网应激概述 内质网（endoplasmic reticulum，ER）是哺乳动物细胞中一种重要的细胞器，其膜结构占细胞内膜的二分之一，是细胞内其它膜性细胞器的重要来源，在内膜系统中占有中心地位。ER 的功能包括：①ER 是细胞的钙储存库，内质网的钙离子浓度高达 5.0mmol/L，而胞浆中为 0.1ummol/L。并能调节维持细胞内钙平衡。②ER 是分泌性蛋白和膜蛋白的合成、折叠、运输以及修饰的场所。ER 通过内部质量调控机制筛选出正确折叠的蛋白质，并将其运至高尔基体，将未折叠或错误折叠的蛋白质扣留以进一步完成折叠或进行降解处理。③ER 还参与固醇激素的合成及糖类和脂类代谢，内质网膜上含有固醇调节元件结合蛋白，对固醇和脂质合成起调节作用。 ER对影响细胞内能量水平、氧化状态或钙离子浓度异常的应激极度敏感。当细胞受到某些打击（如缺氧、药物毒性等）后，内质网腔内氧化环境被破坏，钙代谢失调，ER功能发生紊乱，突变蛋白质产生或者蛋白质二硫键不能形成，引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚以及钙平衡失调的状态，即内质网应激（endoplasmic reticulumstress，ERS）。内质网巨大的膜结构为细胞内活性物质的反应提供了一个广阔的平台，在许多信号调控中起到关键作用。最近的研究表明，内质网是细胞凋亡调节中的重要环节[39]。ERS可以介导与死亡受体和线粒体途径不同的一条新的凋亡通路。当细胞遭到毒性药物、感染、缺氧等刺激时，内质网腔未折叠蛋白增多和细胞内钙离子超载，引起caspase 12活化，继而激活下游的caspase，导致细胞凋亡。早期的ERS是机体自身代偿的 过程，对细胞具有保护作用；如果这种失衡超过了机体自身调节的能力，最终的结局将是细胞的死亡。ERS的确切机制目前尚不明确。深入研究ER及ERS，对于完善细胞损伤和凋亡理博具有重要意义，有助于进一步认识疾病发生发展的机制，为临床疾病预防和治疗提供新的理博依据。 2.2.2 内质网应激的信号通路 ER 内环境的稳态一旦被打破，将激活一系列的级联反应通路，包括PERK/eIF2α通路、IRE1/XBP1 通路及 ATF6 介导的通路。内质网应激激活的信号通路主要有[40]：①未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）；
细胞常见信号通路图片合集
目录 actin肌丝 (5) Wnt/LRP6 信号 (7) WNT信号转导 (7) West Nile 西尼罗河病毒 (8) Vitamin C 维生素C在大脑中的作用 (10) 视觉信号转导 (11) VEGF，低氧 (13) TSP-1诱导细胞凋亡 (15) Trka信号转导 (16) dbpb调节mRNA (17) CARM1甲基化 (19) CREB转录因子 (20) TPO信号通路 (21) Toll-Like 受体 (22) TNFR2 信号通路 (24) TNFR1信号通路 (25) IGF-1受体 (26) TNF/Stress相关信号 (27) 共刺激信号 (29) Th1/Th2 细胞分化 (30) TGF beta 信号转导 (32) 端粒、端粒酶与衰老 (33) TACI和BCMA调节B细胞免疫 (35) T辅助细胞的表面受体 (36) T细胞受体信号通路 (37) T细胞受体和CD3复合物 (38) Cardiolipin的合成 (40) Synaptic突触连接中的蛋白 (42) HSP在应激中的调节的作用 (43) Stat3 信号通路 (45) SREBP控制脂质合成 (46) 酪氨酸激酶的调节 (48) Sonic Hedgehog (SHH)受体ptc1调节细胞周期 (51) Sonic Hedgehog (Shh) 信号 (53) SODD/TNFR1信号 (56) AKT/mTOR在骨骼肌肥大中的作用 (58) G蛋白信号转导 (59) IL1受体信号转导 (60) acetyl从线粒体到胞浆过程 (62) 趋化因子chemokine在T细胞极化中的选择性表达 (63) SARS冠状病毒蛋白酶 (65) SARS冠状病毒蛋白酶 (67) Parkin在泛素-蛋白酶体中的作用 (69)
内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展
山东医药2019年第59卷第17期 内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡 相关疾病关系的研究进展 叶勇1，赵海霞2,张长城2 （1三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443000；2三峡大学医学院） 摘要:细胞凋亡是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序，内质网应激（ERS）在细胞凋亡过程中发挥着重要作用。氧化应激、Ca"稳态失衡及缺氧等可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,促使未折叠蛋白聚集，引起ERS,激活未折叠蛋白反应，若此反应持续存在，则可诱发细胞凋亡。ERS包括PERK、IRE1、ATF6三条经典的信号通路，由PERK介导的信号通路能快速减少蛋白质的合成，减轻内质网的负荷；IRE1和ATF6介导的信号通路能增加内质网分子伴侣蛋白的合成，增加内质网蛋白的折叠、转运和降解的能力，减轻内质网的负荷。 ERS参与了心肌缺血再灌注损伤、衰老、骨质疏松、肝硬化、肿瘤等疾病的发生发展男十对ERS进行干预有望成为治疗凋亡相关疾病的重要靶点。 关键词：内质网应激;细胞凋亡;凋亡相关疾病 doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.17.028 中图分类号:R329.2文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）174098-04 细胞凋亡又称为程序性死亡，是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序,导致细胞自主有序的死亡。与坏死不同，凋亡是主动过程，涉及一系列信号通路的激活与调控，与细胞增殖共同 维持体内细胞数量的动态平衡。研究表明，内质网 应激（ERS）、线粒体通路、死亡受体通路及氧化应激等均参与了细胞凋亡的发生发展，其中ERS是目前的研究热点［1>2］o内质网是由细胞内膜构成的封闭网状管道系统，是真核细胞内重要的细胞器,主要负 通信作者：张长城(E-mail:greatwall@https://www.wendangku.net/doc/2a13648739.html,) [21]Su V,Lau AF.Connexins:Mechanisms regulating protein levels and intercellular communication[J].FEBS Lett,2014,88(8): 1212-1220. [22]Liu P,Xia L,Zhang WL,et al.Identification of serum microR- NAs as diagnostic and prognostic biomarkers for acute pancreatitis [J].Pancreatology,2014,14(3)：159-166. [23]Bi Y,Wang G,Liu X,et al.Low-after-high glucose down-regula- ted Cx43in H9c2cells by autophagy activation via cross-regulation by the PI3K/Akt/mTOR and MEK/ERK(1/2)signal pathways [J].Endocrine,2017,56(2)：336-345. [24]李靖华，张涛，张胜逆，等.水通道蛋白-1及核因子k B在大鼠 重症急性胰腺炎肺损伤中的表达及意义[J].中华消化外科杂 志,2016,15(8)：830-835. [25]刘多谋，黄鹤光,周武汉，等.白细胞介素-1|3对人脐静脉内皮 细胞结构及水通道蛋白-1的影响[].中华肝胆外科杂志， 2014,20(2)：142-145.责分泌型蛋白和膜蛋白的合成、折叠、修饰及运输,同时也是细胞内Ca2+的主要储存库。在某些生理和病理条件下（如氧化应激、Ca2+稳态失衡及缺氧等）可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制，促使未折叠蛋白聚集，激活未折叠蛋白反应，引起ERS o ERS包括未折叠蛋白反应、内质网相关性死亡和整合应激反应三个相互联系的动态过程，其中未折叠蛋白反应起重要作用［］。一定程度的ERS 有利于激活细胞的保护性适应机制，而ERS过强或持续时间过长，导致内质网的内稳态严重失衡，无法修复，则引起细胞凋亡［,］。因此，受损细胞往往会 [26]Zhang Z,Chen Z,Song Y,et al.Expression of aquaporin5in- creases proliferation and metastasis potential of lung cancer[J].J Pathol,2010,221(2)：210-220. [27]Cao C,Sun Y,Healey S,et al.EGFR-mediated expression of aquaporin-3is involved in human skin fibroblast migration[J]. Biochem J,2006,400(2)：225-234. [28]Crockett SD,Wani S,Gardner TB,et al.American gastroenter- ological association institute guideline on initial management of a-cute pancreatitis[J].Gastroenterology,2018,154(4):1096-1101. [29]陈康部?乌司他汀治疗急性重症胰腺炎疗效观察[]?中国误 诊学杂志,011,1(30)：7353-7353. [30]Xie Z,Chan E,Long LM,et al.High dose intravenous immuno- globulin therapy of the Systemic Capillary Leak Syndrome( Clark-son disease)J] .Am J Med,2015,128(1)：91-95. (收稿日期：2019-01-21) 98
VEGF相关信号通路在血管新生中的研究进展_向本旭
2015年12月第25卷第12期 中国比较医学杂志 CHINESE JOUＲNAL OF COMPAＲATIVE MEDICINE December ，2015Vol．25No．12 ［基金项目］1．“重大新药创制”科技重大专项，项目编号：2012ZX09102201－106；2．国家自然科学基金项目编号：81373994。［作者简介］向本旭（1990－），男，硕士研究生，研究方向：神经药理。E-mail ：xiangbenxu@126．com 。［通讯作者］王文（1968－），男，博士研究生导师，研究方向：神经药理，中药药理。E- mail ：lzwwang@163．com 檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵殝殝 殝 殝 。综述与专论 VEGF 相关信号通路在血管新生中的研究进展 向本旭1，刘婷婷1，孙芳玲1，艾厚喜1 ，王 文 1，2 （1．首都医科大学宣武医院，北京100053；2．北京市脑重大疾病研究院，北京100069） 【摘要】组织器官在生理或病理状态下，受到促血管生成因子的刺激，引发生血管新生。VEGF 、Notch 、Wnt /β-catenin 、Ang1（2）/tie2、PI3K-AKT 等多个信号通路参与到该过程，对血管新生的各个阶段产生影响。其中VEGF 联系众多信号通路，对血管新生整个过程进行调节，发挥了无可替代的作用。近年来国内外对VEGF 及相关信号通路调节血管新生机制的研究取得了一定的进展，对多种疾病发病机制的阐明及临床药物的研发提供了新的理论依据。我们总结了近年来相关研究成果， 希望为血管新生相关疾病的治疗提供新的可能性。【关键词】VEGF ；血管新生；研究进展【中图分类号】Ｒ-33 【文献标识码】A 【文章编号】1671-7856（2015）12-0081-06 doi ：10.3969．j．issn．1671－7856.2015.12.016 Advances in research on VEGF-related signaling pathways in angiogenesis XIANG Ben-xu 1，LIU Ting-ting 1，SUN Fang-ling 1，AI Hou-xi 1，WANG Wen 1， 2（1．Xuanwu Hospital of Capital Medical University ，Beijing 100053，China ； 2．Beijing Institute for Brain Disorders ，Peijing 100069，China ） 【Abstract 】Tissues and organs generate angiogenesis under the stimulation of angiogenic factors in physiological or pathological conditions．Multiple signal pathways including VEGF ，Notch ，Wnt /β-catenin ，Ang1（2）/tie2and PIK-Akt etc．have effects on various stages of angiogenesis．VEGF exerts irreplaceable effects on the whole process of angiogenesis through multiple signal pathways．Over the past few years ，new progress has been made in the researches of mechanisms regulating angiogenesis through VEGF-related signal pathways both at home and abroad．These findings provide us new theoretical basis for clarification of the pathogenesis of many diseases and clinical drug development．In this article we will summarize the recent research progress in this field ，hoping to provide new possibilities for the treatment of angiogenesis-related diseases． 【Key words 】VEGF ；Angiogenesis ；Ｒesearch progress 哺乳动物血管新生始于胚胎期血管网络的形成过程，在低氧或炎症的诱导下，VEGF 、bFGF 、PDGF 这类促血管生成因子大量产生，与血管内皮细胞胞膜上的相应受体相结合进而引发下游信号级联，促进血管新生。血管新生依赖血管外促血管生成因子的刺激，在细胞外基质蛋白酶的作用下首 先引起血管基底膜被溶解，进而促进血管内皮细胞向血管外游离形成新生血管，后经过重构和成熟，新生微血管逐步融入现存血管系统，形成稳定的血管。VEGF 介导的各信号级联分别参与上述血管新生各个过程，直接控制血管新生的发生发展，在一定程度上决定了血管新生的结果。
mTOR信号通路图
mTOR信号通路图 mTOR可对细胞外包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸、葡萄糖等多种刺激产生应答。它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。正常情况下，结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和TSC-2形成二聚体复合物，是小GTP 酶Rheb(Ras-homolog enriched in brain)的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情况下抑制mTOR的功能。当Akt活化后，它可磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制了TSC-1/TSC-2复合物的形成，从而解除了对Rheb 的抑制作用，使得mTOR被激活。活化的mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与多项细胞功能，其中最主要的是4EBP1和P70S6K。
在整个PI3K/Akt/mTOR信号通路中，有一条十分重要的负反馈调节剂就是10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10, PTEN)。PTEN是一个肿瘤抑制基因，位于人染色体10q23。它有一个蛋白酪氨酸磷酸酶结构域，在这条通路中可以将PI-3，4-P2与PI-3，4，5-P3去磷酸化，从而负调节PI3K下游AKt/mTOR信号通路的活性。 本信号转导涉及的信号分子主要包括 IRS-1，PI3K，PIP2，PIP3，PDK1，PTEN，Akt，TSC1，TSC2，Rheb，mTOR，Raptor，DEPTOR，GβL，p70S6K，ATG13，4E-BP1，HIF-1，PGC-1α，PPARγ，Sin1，PRR5，Rictor，PKCα，SGK1，PRAS40，FKBP12，Wnt，LRP，Frizzled，Gαq/o，Dvl，Erk，RSK，GSK-3，REDD1，REDD2，AMPK，LKB1，RagA/B，RagC/D等。
信号通路15—Angiogenesis
信号通路15—Angiogenesis 图▲血管生成信号通路图
血管生成（Angiogenesis）是指一个新的微血管发展成一个血流供应系统的生理过程。 这与Vasculogenesis（血管发生）不同，Angiogenesis是指由已有的血管（vessels）形成新血管，Vasculogenesis指在先前没有血管生成的情况下形成新血管。发育胚胎的初始血管通过Vasculogenesis形成，随后Angiogenesis负责发育和疾病中的大部分血管生长。 血管生成在人体生长或发育的过程中扮演重要的角色，如伤口愈合、女性经期、胎儿生长发育。另外，血管生成是肿瘤恶化过程中的重要步骤，血管生成是肿瘤从休眠期转变成恶性、生长迅速、可能侵袭其它组织的关键。而相较于癌症的研究，血管生成也在断肢接合、心肌梗塞、脑中风、老人退化性黄斑等病症上占有很重要的地位。 血管生成分为两类： 芽生性（Sprouting）血管生成：由内皮细胞形成全新的血管而不是分裂现有的血管。 套叠性（Intussusceptive）血管生成：又称为分裂（splitting）血管生成，毛细血管壁延伸到内腔中将单个血管分成两股而产生新的血管。
血管生成过程由体内化学信号控制。这些信号可以刺激受损血管的修复和新血管的形成。有些化学信号称为血管生成抑制剂，干扰血管形成。通常，这些化学信
当一个小的休眠肿瘤启动血管生成（称为“血管生成开关”）时，肿瘤会分泌一些诱导内皮细胞（endothelial cells ，ECs）向肿瘤块出芽和趋化的因子。在肿瘤块内部的低氧环境中，转录因子HIF-1α（Hypoxia-Inducible-Factor-1α）被稳定并激活促成血管生成过程的多个基因的表达。HIF-1α诱导的蛋白包括血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），其分别促进血管通透性和ECs的生长。其它分泌因子如PDGF，促血管生成素1（angiopoietin 1）和促血管生成素2（angiopoietin 2）促进趋化性，而ephrins通过维持细胞-细胞分离引导新形成的血管。其它HIF-1α诱导的基因产物包括基质金属蛋白酶（MMPs），分解细胞外基质以促进ECs迁移并释放相关生长因子。某些整联蛋白如αVβ3在血管生成的ECs表面被发现，促进ECs向临时细胞外基质（ECM）的出芽，迁移和存活。分泌到肿瘤周围微环境的因子激活肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM随后产生血管生成因子如VEGF和MMP，从而进一步促进血管生成。周细胞（Pericytes）作为支撑细胞，包裹ECs的基底外侧表面并在正常生理条件下调节血管收缩和扩张。在肿瘤血管生成的过程中，芽生血管缺乏周细胞，随后由ECs 招募来提供结构支撑间接促进肿瘤存活。例如，由ECs分泌的PDGF充当位于周细胞膜上的PDGF受体的配体，导致周细胞产生并分泌通过内皮VEGF受体信号传导的VEGF。