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新版2010《乙肝防治指南》

新版2010《乙肝防治指南》
新版2010《乙肝防治指南》

《慢性乙型肝炎防治指南》2010

为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2 005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。

本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。

一、病原学

乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。

HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。

HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。

二、流行病学

HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。

2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约930 0万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。

HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV 阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染H BV的危险性增高 (Ⅰ)。

HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。

三、自然史

感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者

中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (

Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg 阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PC R法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BC P变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。

并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~ 95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。

自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。

慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。

非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3% ~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。

四、预防

(一)乙型肝炎疫苗预防

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。

单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ

-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。

(二) 切断传播途经

大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Stan dard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

(三)意外暴露后HBV预防[44]

在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:

1.血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AS T,并在3和6个月内复查。

2.主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。

(四) 对患者和携带者的管理

在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。

对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”),除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。

五、临床诊断

既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:

(一)慢性乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎

血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。

2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。

根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。

(二)乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。

1.代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。

2.失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。

亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。

(三)携带者

1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,bb 1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。

2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,H BV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

(四)隐匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

六、实验室检查

(一)生物化学检查

1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。

2.血清胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥ 1倍正常值上限(ULN),可≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。

3.血清白蛋白反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。

4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PT A是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。

5.胆碱酯酶可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。

6.甲胎蛋白(AFP)AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。

(二)HBV血清学检测

HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg

阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。

为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RN A。

(三)HBV DNA、基因型和变异检测

1.HBV DNA定量检测

可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]。

2.HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR 法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。

七、影像学诊断

可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。

肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。

八、病理学诊断

肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。

慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。

慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。

九、治疗的总体目标

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。

十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]

一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/ mL);HBeAg阴性者,HBV DNA

≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。

对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗

(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。

(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。

(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。

在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。

十一、干扰素a治疗

我国已批准普通干扰素a(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。

荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。有研究认为,普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34](Ⅱ)。

国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示,对于H BeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HB VDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。

对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <2´104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%

[54]。

(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 2&acut e;108 拷贝/ml;[< 4´107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6)肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV 合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 5 6] 。

有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。

(二) 干扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身

免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。

治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显

抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]

1.流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射I FN-a,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。

2.一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L 和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。

3.精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-a,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。

4.自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。

5.其他少见的不良反应包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。

(四) 干扰素治疗的禁忌证

干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 <1.0 ´ 109/L和(或)血小板计数 < 50 ´ 109/L,总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)

十二、核苷(酸)类似物治疗

(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。

1. 拉米夫定(lamivudine, LAM)

国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DN A水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。

拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。

2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)

国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg 阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-

79]。

阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。

3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)

一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeA g阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。

长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[8 9]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。

4.替比夫定(telbivudine,LdT)

一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT³2U LN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA

﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。

替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。

5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)

TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。

在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/ mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。

(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题

1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。

2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。

3.预测疗效和优化治疗:

有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。

4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。

5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。

十三、免疫调节治疗

免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。

十四、中药及中药制剂治疗

中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。

十五、抗病毒治疗推荐意见

(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者

慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。

非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、A FP及肝脏超声显像检查。

(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

1.普通IFN-a 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。

2.聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。

3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5

μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。

4.拉米夫定100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。

5.阿德福韦酯10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。

6.恩替卡韦0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。

7. 替比夫定600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。

(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。

1.普通IFN-a 剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。

2.聚乙二醇IFN-a2a 180mg,剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。

3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。

(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。

干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。

(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I I-2)。

干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。

(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗

1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT 正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。

2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。

3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。

4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联

合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。

5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。

十六、特殊情况的处理

(一) 经过规范的普通干扰素

α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。

(二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。

(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。

对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。

在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。

(四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗

对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA 者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。

(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗

对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微A LT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。

对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。

对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。

当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(

Ⅱ-3)。

(六)乙型肝炎导致的肝衰竭

由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。

HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。

(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)

初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[10 7],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。

(八)肝移植患者

对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)

(九)妊娠相关情况处理

育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。

在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。

妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(I II)。

(十)儿童患者

对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。

十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗

HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。

抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。

十八、抗纤维化治疗

有研究表明,经IFN-a或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。

多个抗肝纤维化中

五、临床诊断

既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:

(一)慢性乙型肝炎

1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT 持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。

2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。

根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。

(二)乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。

1.代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。

2.失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。

亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。

(三)携带者

1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。

2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA 低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

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目录 1 商业计划书摘要 (2) 1.1 产品及服务介绍 (2) 1.2 产品的研究与开发 (2) 1.3 市场分析 (2) 1.4 营销与推广策略 (2) 1.5 财务分析 (2) 1.6 管理架构 (2) 1.7 资金需求及使用 (2) 1.8 风险分析及规避 (3) I初期目标:企业成立1-2年内 (4) II中期目标:企业成立3-4年内 (4) III远期目标:企业成立5年以上 (4) 2.1 项目基本情况介绍 (5) 2.1.1 项目名称 (5) 2.1.2 项目概念 (5) 2.1.3 项目简介 (5) 2.2 项目优势 (5) 2.2.1舒适的休息环境 (5) 2.2.2人文关怀 (6) 2.2.3价位适中 (6) 2.2.4资源充分利用 (6) 3服务的研究和开发 (7) 3.1服务的核心理念和优势 (7) 3.1.1核心理念 (7) 3.2服务的具体形式 (7) 3.3服务的实现方式 (7) 3.3.1地点的选择 (7) 3.3.2服务实现 (7) 4 行业分析 (11) 4.1 外部环境分析 (11) 4.1.1 经济环境 (11) 4.1.2社会文化环境 (11) 4.1.3相关服务性行业分析 (12) 4.2 行业内部环境分析 (13)

新版港币假钞的鉴别

新版港币假钞的鉴别 新版港币是从1985年起香港汇丰银行和香港渣打银行陆续发行的钞票,1985年版钞票取消了过去钞票上的“COLONY”(殖民)字样,取而代之的是“HONG KONG”字样。1993年版钞票图案又有新的变化,汇丰银行用狮子图案代替狮马图案,渣打银行以洋紫荆花代替英国王室徽章。从此,港币上的殖民色彩就不复存在了。 港币新版假钞主要是仿制汇丰银行1985年版的1000元劵,该伪钞第一次印刷质量稍差,第二次印刷加以改进,质量较好,且数量大,很快流入内地。还有1995年发现的渣打银行1993年版1000元假钞。这两种假钞均是平版胶印,汇丰银行版假钞的水印是印在纸表面,渣打银行版假钞的水印戳盖在两张薄纸的里面,渣打银行版假钞数量较少。 1999年末,在香港发现了汇丰银行1993年版面额1000元的伪钞。2000年5月又发现了1995年版1000元伪钞,该版伪钞是1993年版伪钞的改良版,把1993年版伪钞部分特征改好,更具有欺骗性。这两种伪钞后来在内地也发现不少。主要特征是: 一、纸张。较真钞略薄,有水印和安全线,均在纸里面,透光透视可见,水印缺少层次,发暗,透明度不如真钞。钞纸在紫外线照射下无荧光反应。 二、油墨。正背面外观颜色接近真钞,比真钞稍浅。在紫光灯下可见无色荧光油墨,数字与真钞相同。 三、制版印刷,照相制版。正背面棕色图案部分类似凹印,线条油墨较厚,手摸有凹凸感。底纹图案是胶印。 四、局部特征:1、正面右下角花形图案,真钞是反光油墨印刷,灰色部位有细小亮点,倾斜观察反光,1993年版假钞用普通油墨印刷不反光;1995年版改良后与真钞光泽相同。2、正面右下角隐性数字,真钞倾斜观察可见面额“1000”字样,假钞则看不见。3、正面右边

金融行业专业名词

一、资产增值:是每个理财者共同的目标,不同的年龄段有不同阶段的理财需求,比如刚刚毕业的年轻人,处于财富积累阶段,最大的投资应该是自身投资,而对于一些有经济实力和投资能力强的人来说,则应对资产的增值确定一个具体的数目。 二、信托(Trust):是指委托人基于对受托人的信任,将其财产权委托给受托人,由受托人按委托人的意愿以自己的名义,为受益人的利益或者特定目的进行管理或者处分的行为。信托是一种特殊的财产管理制度和法律行为,与银行、证券、保险一起构成了现代金融体系的“四大支柱”。上市公司股权受益权信托、私人股权投资信托(PE)、房地产信托、买断式信贷资产受让信托、基础设施信托、应收账款信托、员工持股信托、信托投资基金、国企改制资产重组产权购并信托、融资租赁信托、票据信托、贷款类信托、公益性信托等。 三、券商集合理财产品:券商集合理财指由证券公司发行,集合投资者的众多资金,由券商进行统一管理的一种理财产品,主要投资于股票、债券等金融产品。通常此类业务的投资者为证券公司的高端客户,产品的风险、收益介于股票投资和银行储蓄之间,根据收益是否固定来划分,券商集合理财产品有限定性和非限定性两大类别。1.限定性券商集合理财产品投资于现金、货币市场基金、国债和企业债券等风险较低的固定收益类资产,权益类证券和股票的投资比例不得超过20%,该类业务比较适合追求稳定收益的投资者。2.非限定性券商集合理财产品投资于股票、可转债、封闭式基金、ETF 以及以上固定收益类资产,通过灵活调整资产组合以追求委托人利益最大化,比较适合追求高风险、高收益的投资者。券商理财产品与证券投资基金相似,主要投资于证券市场,投资门槛也比较低,但规模没有基金规模大,是普通证券投资者较好的投资产品。 四、保险理财产品:投资型保险产品产生之初其作用主要是防止经济波动或通货膨胀对长期寿险造成损失,目前已经演变为委托人和保险公司共担风险、共享收益的一种金融投资工具,属于一种特殊的创新型寿险。 投资型保险大致存在以下三个险种:万能寿险、分红险以及投资连结险。1.万能 寿险产品具有保底收益,主要投资于国债、大额银行协议存款、企业债券、证券投 资基金等中长期成长领域,存取灵活,且收益可观;2.分红险投资于风险和收益均较 低的领域,其投资策略相对保守;3.投资连结险不设定保底收益,投资方向与万能寿 险大致相同,但投资策略较为进取,适合追求高风险、高收益的委托人。目前国内 投资型保险的市场占有率较低,但从国外的发展经验来看,这种兼具保险和投资功 能的理财产品具有广阔的发展空间。 五、预期收益率:是指投资对象未来可能获得的各种收益率的平均值。任何投资活动都是面向未来的,而投资收益是不确定的、有风险的。为了对这种不确定性进行衡量,便于比较和决策,人们用预期收益或预期收益率来描述投资者对投资回报的预期。 六、必要收益率:是指投资某投资对象所要求的最低的回报率,也称必要回报率。 七、系统性风险也称宏观风险:是指由于某种全局性的因素而对所有投资品的收益都会 产生作用的风险,具体包括市场风险、利率风险、汇率风险、购买力风险、政策风险等。 八、非系统性风险也称微观风险:是指因个别特殊情况造成的风险,它与整个市场没有关联,具体包括财务风险、经营风险、信用风险、偶然事件风险等。

创业计划书 创业计划书的商业模式

创业计划书的商业模式 。这些群体具有某些共性,从而使公司能够(针对这些共性)创造价值,这个过程也被称为市场划分或者是企业的市场定位;进一步引申就是:创业企业到底为哪些顾客创造了一些什么样的价值,提供了怎样的别人不能提供的特殊的产品和服务,这些产品和服务为什么对目标客户非常重要,促使他们愿意花更多的钱来购买创业企业的产品和服务。 价值主张,即公司通过其产品和服务所能向消费者提供的价值;价值主张确认公司对客户的实用意义,同时确定这些价值的大小并将一部分价值转移成企业的利润,从而确定企业的收入方式,通过什么样的收入流途径来创造财富。 客户关系,即公司如何同其消费者群体之间所建立的联系,客户关系管理即与此相关,在建立起客户关系的同时,建立起企业的战略控制措施,确保企业的市场竞争优势,明确有效的竞争措施,在与竞争对手的市场竞争中处于有力的地位,为实现企业盈利目标奠定基础。 分销渠道,即公司用来接触消费者的各种途径,也就是公司如何开拓市场,市场和分销策略是什么;通过具体的分销过程真正与客户接触,明白是否能够有效的满足客户的特定需求,在更高层次上理解

客户反应的内在原因。 核心能力,即公司执行其商业模式所需的能力和资格,其中包资源和活动的配置,即如何运用企业现有的资源来实现战略控制的效果,倘若现有的资源和能力还有缺陷,是否可以通过合作伙伴网络,即本公司同其他公司之间为有效地提供价值并实现其商业化而形成合作关系网络,即公司商业联盟来实现商业模式设计的效果?最后还要考虑成本结构,即所使用的工具方法和资源合作的货币化描述,是否能够在客户本身能力的许可范围内,为客户提供这样的加之服务。 倘若企业自己的核心能力不能胜任前几个方面的选择和措施规划,又无法通过战略联盟与合作获得必要的资源和能力,则企业就不得不做出必要调整,重新选择客户或客户服务内容,重新进行企业设计。 只有明确了企业的市场定位,有获得市场价值的有效方法,能够在市场竞争中有明确的战略措施,通过各种分销渠道都有良好的反应,并且能够有效的发挥出企业核心能力的作用,这样的企业商业模式设计才是有效的,也才能获得投资者的青睐,创业企业的融资和经营才能获得长足发展。 创业计划书,商业计划书如何写?

商业计划书最新

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商业计划书 项目名称: 项目单位: 提交日期: ****创业投资有限公司 2015年8月制 保密承诺 本商业计划书内容涉及本公司商业秘密,仅对有投资意向的投资者公开。本公司要求投资公司项目经理收到本商业计划书时做出以下承诺: 妥善保管本商业计划书,未经本公司同意,不得向第三方公开本商业计划书涉及的本公司的商业秘密。 项目经理签字: 接收日期: _______年____月____日 目录 目录 (2)

摘要 (3) 一、基本情况....................................................... 二、管理层......................................................... 三、产品与服务..................................................... 四、研究与开发..................................................... 五、行业及市场..................................................... 六、营销策略....................................................... 七、产品制造....................................................... 八、管理........................................................... 九、融资计划....................................................... 十、财务说明....................................................... 十一、风险及对策................................................... 摘要 1.公司基本情况(公司名称、成立时间、注册资本,股权结构,主营业务,过去三 年的销售收入、毛利润、纯利润,公司地点、电话、传真、联系人。) 2.主要管理者情况(姓名、性别、年龄、学历、毕业院校,主要经历和经营业 绩。) 3.产品与服务(产品/服务介绍,产品技术水平、新颖性、先进性和独特性,产品的 竞争优势。) 4.研究与开发(已有的技术成果及技术水平,研发队伍技术水平、竞争力及对外合 作情况,已经投入的研发经费及今后投入计划,对研发人员的激励机制。) 5.行业及市场(行业历史与前景,市场规模及增长趋势,行业竞争对手及本公司竞 争优势,未来3年市场销售预测。) 6.营销策略(在价格、促销、建立销售网络等各方面拟采取的措施。) 7.产品制造(生产方式,生产工艺,质量控制) 8.管理(机构设置,劳动合同,知识产权管理,人事计划。) 9.融资计划(资金需求量、使用计划,拟出让股份,投资者权利,可接受的退出方 式。)

金融业务专业术语

1.逾期贷款:是指借款合同约定到期(含展期后到期)未归还的贷款(不含呆滞贷款和呆账贷款)。 (贷款展期(Loan extension)是指借款人在向贷款银行申请并获得批准的情况下,延期偿还贷款的行为。贷款人在贷款期间发生暂时的资金周转困难,致使不能按期偿还贷款本金,且符合展期规定的条件,一般情况下,提前30个工作日向贷款银行申请展期。贷款展期不得低于原贷款条件:短期贷款展期不得超过原贷款期限;中期贷款展期不得超过原贷款期限的一半;长期贷款展期最长不得超过3年。) 2.呆滞贷款:按财政部有关规定,逾期(含展期后到期)并超过规定年限以上仍未归还的贷款,或虽未逾期或逾期不满规定年限但生产经营已终止、项目已停建的贷款(不含呆账贷款)。 3.呆账贷款:逾期贷款两年(含两年)仍未归还的贷款,以及贷款虽未逾期或逾期不满两年,但生产经营已终止、项目已停建的贷款。 4.不良资产:不能参与企业正常资金周转的资产,如债务单位长期拖欠的应收款项,企业购进或生产的呆滞积压物资以及不良投资等。 5.清收:企业从银行的到贷款,应依靠自身经营收入到期归还。但如果企业的经营收入不足以偿还银行贷款时,贷款就变成不良贷款,此时银行要采取一切可能的手段收回不良贷款本息。 6.盘活存量:就是采取各种方式,整合资产,利用好现有的资产,防止资产的闲置浪费。 7.紧缩银根:是市场需要货币少而流通量大,人民银行采取一系列措施减少货币的流通量。 8.保证贷款:指贷款人按《担保法》规定的保证方式以第三人承诺在借款人不能偿还贷款本息时,按规定承担连带责任而发放的贷款。 9.票据贴现:是指资金的需求者,将自己手中未到期的商业票据、银行承兑票据或短期债券向银行或贴现公司要求变成现款,银行或贴现公司(融资公司)收进这些未到期的票据或短期债券,按票面金额扣除贴现日至到期日的利息后付给现款,到票据到期时再向出票人收款。 10.信托投资:是金融信托投资机构用自有资金及组织的资金进行的投资。以投资者身份直接参与对企业的投资是目前中国信托投资公司的一项主要业务,这种信托投资与的委托投资业务不同。 11.展期:往后推延预定的日期或期限。 12.授信:指商业银行向非金融机构客户直接提供的资金,或者对客户在有关经济活动中可能产生的赔偿、支付责任做出的保证,包括贷款、贸易融资、票据融资、融资租赁、透支、各项垫款等表内业务,以及票据承兑、开出信用证、保函、备用信用证、信用证保兑、债券发行担保、借款担保、有追索权的资产销售、未使用的不可撤消的贷款承诺等表外业务。简单来说,授信是指银行向客户直接提供资金支持,或对客户在有关经济活动中的信用向第三方作出保证的行为。 13.减息,加息:是指央行利用利率调整,来改变现金流动。缓息:在一定政策状况下或在政府的出面协调下产生的缓收利息的情况。免息:在国家扶持的某些工商企业的政策影响下,产生的免收利息。贴息:指用于从事微利项目的小额担保贷款由市财政据实全额贴息,借款人本人贷款期内不支付利息,贴息最长不超过两年,展期不贴。 14.套现:利用不同市场中同一种产品或是接近等同的产品价格之间的细微差别获利。 15.银根:指金融市场上的资金供应。 16.头寸:指投资者拥有或借用的资金数量。 17.核销贷款:是指强制银行将已有的贷款帐务消除,并给与一定补偿(额度视情况而定)的办法,因此对于银行来说绝对是一种损失。 18.呆账准备金:是指公司对可能不能收到的应收账款的预测,这项数据将纪录在公司的资产负债表上。 19.拨备:是进行财政预算时,估计投资出现亏损时所预留的准备资金。拨备率:实际上就是呆、坏帐准备金的提取比率,如我国现行上市公司的应收帐款坏帐准备金的提取比率为9%,即:按应收帐款余额的9%计提坏帐准备,提取的准备金进入当期损益。此项比率越低越好,说明反应损失较小利润较高;比率越高说明风险越大,损失越大利润越小。拨备率的高低应适合贷款风险程度,不能过低导致拨备金不足,利润虚增;也不能过高导致拨备金多余,利润虚降。 20.银团贷款:是指由两家或两家以上银行基于相同贷款条件,依据同一贷款协议,按约定时间和比例,通过代理行向借款人提供的本外币贷款或授信业务。 21.利率:又称利息率。表示一定时期内利息量与本金的比率,通常用百分比表示,按年计算则称为年利率。其计算公式是:利息率= 利息量÷本金÷时间×100% 逾期利息:是由逾期贷款造成的罚利息现在一般操作是在原贷款利率的基础上再增加30%-50%的罚息,具体算法还要看每个案件的不同情况。

商业计划书

商业计划书21条军规之七项基本内容 有效的商业计划书要涵盖以下21个方面,分前面的“七项基本内容”,中间“七项必不可少的内容”,和最后“七项建议性的内容”,加在一起一共21条。为了方便记忆,暂且让我们戏称之为商业计划书的“21条军规”吧。 【七项基本内容】 -------------------------------------------------------------------------------------- 1)项目简介(Executive Summary) 一页纸的“项目简介”商业计划书中最重要、也是最挑战你笔杆子工夫的内容。好比电视广告,它如果不能在15秒钟内引起观众的兴趣,观众就会按遥控器换频道。 虽然“项目简介”像是你的商业计划书的“迷你版”,但它并非要包含商业计划书的每一个方面。 用一句话来清晰地描述你的商业模式-- 即你的产品或服务; 用一句话来明确表述为什么你的创新及时解决了用户的问题,填补了市场的空缺; 用一句话(包括具体数字)来描述巨大的市场规模和潜在的远景; 用一句话来概括你的竞争优势; 用一句话来形容你和你的团队是一个“梦幻组合”; 用一句话(包括具体数字和时间)来概述你将如何在最短的时间内让投资人赚翻; 用一句话来陈述你希望融多少钱、主要用来干嘛。 2)产品/服务 产品和服务就是你的商业模式,换言之,你的公司将靠什么去赚钱的? 别说什么“我们要成为中国最大的什么什么......”也别说自己是“最好最好的什么什么......” 相信你准备创业,一定会对这项内容有特别的想法,胸有成竹地说出来吧,多讲些具体的细节,我洗耳恭听。 3)市场 市场可以从三个方面看:宏观的、微观的、以及具体你如何开发自己的市场。 宏观的:你所能得到的宏观市场数据大概是诸如从iReaserch网站上下载的免费报告,这一类的信息适可而止,VC们大多数对之都一清二楚。重要的是与你的产品直接相关的市场数据,即你的微观市场、你力所能及的市场,这些数据越详细越好。即使你没有这些数据VC自己都会去找的,你有“服务意识”的话,不如先把VC要做的工作都先给做了,这样你拿到钱的时间也可能会提前。 然后,你要说明你如何来行之有效地做市场,别斗胆说你需要1000万去做媒体广告建立企业品牌......初创的公司是没钱玩那些奢侈游戏的;你不如说“我们已经和联想达成意向,通过他们的渠道进行捆绑在全国推广......” 4)竞争对手 我不相信有哪家公司没有任何竞争对手。 比如说,你研发了一种全新的节能空调,VC都会去行业老大那里打听,比如看看海尔是不是有同类的产品,或者问问海尔为什么自己不研发这类产品,再让海尔谈谈对这类产品

常用金融术语(中英对照)

金融 资产组合(Portfolio) :指投资者持有的一组资产。一个资产多元化的投资组合通常会包含股票、债券、货币市场资产、现金以及实物资产如黄金等。 证券投资(Portfolio Investment) :国际收支中、资本帐下的一个项目,反映资本跨国进行证券投资的情况,与直接投资不同,后者涉及在国外设立公司开展业务,直接参与公司的经营管理。证券投资则一般只是被动地持有股票或债券。 投资组合经理(Portfolio Manager):替投资者管理资产组合的人,通常获授权在约定规下自由运用资金。共同基金的投资组合经理负责执行投资策略,将资金投资在各类资产上。 头寸(Position) :就证券投资而言,头寸是指在一项资产上做多(即拥有)或做空(即借入待还)的数量。 总资产收益率(ROTA) :资产收益率是企业净利润与平均资产总额地百分比,也叫资产回报率(ROA),它是用来衡量每单位资产创造多少净利润的指标。其计算公式为:资产收益率=净利润/平均资产总额×100%;该指标越高,表明企业资产利用效果越好,说明企业在增加收入和节约资金使用等方面取得了良好的效果,否则相反。 整批交易(Round Lot Trade) :指按证券和商品在市场最普遍的交易单位(例如100股为一单位)进行的交易。 交易回合(Round Turn):指在同一市场上通过对两种证券或合约一买一卖,或一卖一买的交易两相抵消。通常在计算手续费时会提及交易回合。 缩略语 有资产担保的证券(ABS) 国际外汇交易商协会(ACI) 现货(Actuals) 亚洲开发银行(ADB) 美国预托证券(ADR) 非洲开发银行(AFDB) 年度股东大会(AGM)

商业计划书范文大全

商业计划书范文大全 篇一:商业计划书介绍(完整版附范例) 商业计划书介绍(完整版) (一)商业计划书的定义 商业计划书是一份全方位描述企业发展的文件,是企业经营者素质的体现,是企业拥有良好融资能力、实现跨式发展的重要条件之一。一份完备的商业计划书,不仅是企业能否成功融资的关键因素,同时也是企业发展的核心管理工具。商业计划书是企业或项目单位为了达到招商融资和其它发展目标之目的,在经过对项目调研、分析以及搜集整理有关资料的基础上,根据一定的格式和内容的具体要求,向读者(投资商及其他相关人员)全面展示企业/项目目前状况及未来发展潜力的书面材料;商业计划书是包括项目筹融资、战略规划等经营活动的蓝图与指南,也是企业的行动纲领和执行方案。 商业计划书是国际惯例通用的标准文本格式形成的项目建议书,是全面介绍公司和项目运作情况,阐述产品市场及竞争、风险等未来发展前景和融资要求的书面材料商业计划书首先是把计划中要创立的企业推销给了风险企业家自己。其次,商业计划书还能帮助把计划中的风险企业推销给风险投资家,公司商业计划书的主要目的之一

就是为了筹集资金。 商业计划书是目前市场应用最多的应用写作文体之一。 (二)商业计划书的用途 1、沟通工具 商业计划书可以用来介绍企业的价值,从而吸引到投资、信贷、员工、战略合作伙伴,或包括政府在内的其他利益相关者。 一份成熟的商业计划书不但能够能描述出你公司的成长历史,展现出未来的成长方向和愿景,还将量化出潜在盈利能力。这都需要你对自己公司有一个通盘的了解,对所有存在的问题都有所思考,对可能存在的隐患做好预案,并能够提出行之有效的工作计划。 2、管理工具 商业计划书首先是一个计划工具,它能引导你走过公司发展的不同阶段。一份有想法的计划书能帮助你认清挡路石,从而让你绕过它。很多创业者都与他们的雇员分享商业计划书,以便让团队更深刻的理解自己的业务到底走向何方。 大公司也在利用商业计划,通过年度周期性的反复讨论和仔细推敲,最终确定组织未来的行动纲要和当年的行动计划,并让上级和下级的意志得到统一。商业计划书也能帮助你跟踪、监督、反馈和度量你的业务流程。

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创投企业商业计划书模板 (本模板仅供提示性之用,请勿直接填写使用) 一、项目企业概要 *企业基本情况 *其它需要着重说明的情况或数据(可以与下文重复,本概要将作为项目摘要由投资人浏览) 二、业务描述 *企业的宗旨(200字左右) *主要发展战略目标和阶段目标 *项目技术独特性(请与同类技术比较说明) 三、产品与服务 *介绍企业的产品或服务,及对客户的价值 *同样的产品是否还没有在市场上出现?为什么? *利润的来源及持续营利的商业模式 四、风险 *企业面临的风险及对策 五、市场营销

*介绍企业所针对的市场、营销战略、竞争环境、竞争优势与不足 六、管理团队 *列出企业的关键人物(含创建者、董事、经理和主要雇员等)关键人物之一 *企业共有多少兼职员工(填数字) *尚未有合适人选的关键职位? *管理团队优势与不足之处? *人才战略与激励制度? 七、财务预测 *达到盈亏平衡所需投入? *达到盈亏平衡的时间?

*拟引入风险投资总额? *当前月支出 *投资与收益(如企业已成立请另附已有财务年度的相应财务报表) *简述本期风险投资的数额、退出策略、预计回报数额和时间表? 八、资本结构 *目前资本结构表

*请说明你们希望寻求什么样的投资者?(包括投资者对行业的了解,资金上、管理上的支持程度等) 九、其它 *请说明为什么投资人应该投贵企业而不是别的企业? *您认为企业成功的关键因素是什么? *关于企业和产品是否还有其它需要介绍的内容,是否有企业或产品的手册、文章、图片、用户反馈等有关验证资料? 提示: 确信在你的商业计划书中,已尽可能地回答了如下问题: 1、你的管理队伍拥有什么类型的业务经验﹖ 2、你的管理队伍中的成员有成功者吗﹖ 3、每位管理成员的动机是什么﹖ 4、你的公司和产品如何进入行业﹖ 5、在你所处的行业中,成功的关键因素是什么﹖ 6、你如何判定行业的全部销售额和成长率﹖ 7、对你公司的利润影响最大的行业变化是什么﹖ 8、和其他公司相比,你的公司有什么不同﹖ 9、为什么你的公司具有很高的成长潜力﹖ 10、你的项目为什么能成功﹖ 11、你所预期的产品生命周期是什么﹖ 12、是什么使你的公司和产品变得独特﹖ 13、当你的公司必须和更大的公司竞争时,为什么你的公司会成功﹖ 14、你的竞争对手是谁﹖ 15、和你竞争对手相比,你具有哪些优势﹖ 16、和你的竞争对手相比,你如何在价格、性能、服务和保证方面和他们竞争﹖ 17、你的产品有哪些替代品﹖ 18、据你估计,你的竞争对手对你的公司会做怎样的反应﹖ 19、如果你计划取得市场份额,你将如何行动﹖ 20、在你的营销计划中,最关键的因素是什么﹖ 21、你的广告计划对产品的销售会是怎样的影响﹖ 22、当你的产品/服务成熟以后,你的营销战略将怎样改变﹖ 23、你的顾客群体在统计上的特征是什么﹖ 24、你认为公司发展的瓶颈在哪里﹖ 25、你的供应商是谁﹖他们经营的有多久了﹖ 26、你公司劳动力供应来自何处﹖

港元兑换人民币

港元兑换人民币 要去或者准备去香港旅游的朋友,一定少不了到香港那边花钱购物,住宿。但是香港只能使用港币,无法使用人民币。那么怎么兑换港币,兑换比例是多少?去哪儿兑换呢? 以下图片是最新使用百度工具查询的港币人民币兑换信息。仅作参考,具体还是以银行柜台的为准。但是下面的数据还是很准确的,偏差不会太大。 下面我将详细介绍一些港币人民币兑换的一些常识: 港币兑换人民币的方法有哪些? 银行兑换(按当时汇率算) 1准备人民币现金/存款、办理人身份证件及复印件、有关证明文件。 2到银行办理购汇,填写购汇申请,部分情况下,需要先取得外管局批准文件,才能办理。3银行审核、确认购汇申请,客户交验有关证件、凭证。 4银行收取人民币款项。出具银行兑换水单。 5银行按购汇申请要求供应外汇,按外管局规章制度办理。 口岸过关后地铁兑换 1深圳湾口岸没有港币兑换点,也没有免税烟酒售卖点和7-11。实在紧需港币可在士多店兑换,要小心,谨防假币。 2皇岗口岸三楼旅客等候大厅里有兑换店(兼卖八达通),过关口左边有家中国银行。 3蛇口口岸过关后抵达市区找兑换点或银联ATM机。 4福田口岸二楼有兑换店,但请谨防假币。 5罗湖关口里有建设银行的兑换点,罗湖关口外面,地铁站下面有中国银行的。过了香港关,就步进罗湖地铁站,在售票客服柜位旁,有兑换店。 商店、个人兑换 1市内购物商铺有不少兑换点,不过这些兑换点一般会收取手续费或低汇率兑换,比较不划

算,如果是大额的兑换还是银行比较好。酒店兑换去酒店前台咨询,如果他们和邻近银行有代兑点业务的话很轻松就可以解决了。 2ATM机取现也是一种方法,银联卡现在很普及,香港也有不少银联的自动取款机,香港ATM机取现一般是收取1%+10元一笔的手续费的。 上面给大家介绍了,港币兑换的一些常识。下面我给大家说说更广泛的知识---外汇。 外汇常识介绍 外汇是货币行政当局以银行存款、财政部库存等形式所保有的在国际收支逆差时可以使用的债券。 外汇概念 1概括地说,外汇是指一国持有的外国货币和以外国货币表示的用以进行国际结算的支付手段。国际货币基金组织对外汇的定义是:外汇是货币行政当局(中央银行、货币机构、外汇平准基金组织及财政部)以银行存款、财政部库存、长短期政府债券等形式所保有的在国际收支逆差时可以使用的债权。 2外汇的概念具有双重含义,即有动态和静态之分。 3外汇的静态概念:是指以外国货币表示的可用于国际之间结算的支付手段。这种支付手段包括以外币表示的信用工具和有价证券,如:银行存款、商业汇票、银行汇票、银行支票、长短期政府证券等。 4外汇的动态概念:是指把一个国家的货币对换成另外一个国家的货币,借以清偿国际间债权、债务关系的一种专门性的经营活动。它是国际间汇兑的简称。 5从上述对外汇的解释可以看出: 第一,外汇必须是以外币表示的国外资产,本国货币表示的信用工具和有价证券不是外汇;第二,外汇必须是在国外能得到补偿的债权,而空头支票和拒付的汇票则不能视为外汇;第三,外汇必须是能够兑换为其它支付手段的外币资产,不可兑换货币不能视为外汇。 6由于人民币不能在国际市场上自由兑换,所以它在国外只能算外币而不是外汇。 外汇形态 1我国1996年颁布了《外汇管理条例》,其中第三条对外汇的具体内容作出了如下的规定:外汇包括: 1)外国货币。包括纸币、铸币。 2)外币支付凭证。包括票据、银行的付款凭证、邮政储蓄凭证等。 3)外币有价证券。包括政府债券、公司债券、股票等。 4)特别提款权、欧洲货币单位。 5)其它外币计值的资产。 2从外汇的形态来看,第一种是外币现钞,第二种是外币现汇。外币现钞和外币现汇是不等值的。外币现钞主要指的是由境外携入或个人持有的可自由兑换的外国货币,简单地说就是指个人所持有的外国钞票,如美元、日元、英镑等;外币现汇是指由国外汇入或由境外携入、寄入的外币票据和凭证,在我们日常生活中能够经常接触到的主要有境外汇款和旅行支票等。 3人民币是我国的法定货币,外币现钞在我国境内不能作为支付手段,只有在境外才能成为流通货币。银行在需要支付包装、运输、保险等费用时,就将现汇作为账面上的外汇,它的

金融、经济专业词汇、术语大全

经济金融术语汉英对照表 A 安全网safety net 按可比口径on comparable basis 按轻重缓急to prioritize 暗补implicit subsidy 暗亏hidden loss B 颁发营业执照to license;to grant a licence to 办理存款业务to take deposits 保护农民的生产积极性to protect farmers'incentive to produce 备付金(超额准备金)excess reserves 本外币并账c onsolidation of domestic and foreign currencyaccounts 本外币对冲操作sterilization operation 本位利益localized interest;departmentalism 奔小康to strive to prosper;to strive to become well-to-do 避税(请见“逃税”)tax avoidance 币种搭配不当currency mismatch 币种构成currency composition 变相社会集资disguised irregular (or illegal )fund raising 表外科目(业务)off-balance-sheet items (operation ) 薄弱环节weaknesses;loopholes 不变成本fixed cost 不变价at constant price;in real terms 不动产real estate 不良贷款(资产)problem loans ;non-performing loans (assets )C 财务公司finance companies 财政赤字fiscal deficit 财政挤银行f iscal pressure on the central bank (over monetary policy ) 财政政策与货币政策的配合coordination of fiscal and monetary policies 采取循序渐进的方法in a phased and sequenced manner 操作弹性operational flexibility 操纵汇率to manipulate exchange rate 产品构成product composition;product mix

创业商业计划书完整版

创业/商业计划书 公司名称: 所属院校: 【主联系人】 【职务】 【电话号码】 【传真号码】 【电子邮件】 【地址】 【邮政编码】 日期

保密须知 本《创业/商业计划书》内容属商业机密,所有权属于本公司,其所涉及的内容和资料只限于贵公司投资我公司使用。请贵公司收到本《创业/商业计划书》 后,在7个工作日内予以回复,确认立项与否。贵公司如接收本《创业/商业计划 书》,即为承诺同意遵守以下条款: 1. 若贵公司不希望涉足本《创业/商业计划书》所述项目,请按上述地址尽 快将本《创业/商业计划书》完整退回; 2. 未经本公司许可,贵公司不得将本《创业/商业计划书》的内容全部或部 分地透露给他人; 3. 贵公司应该将本《创业/商业计划书》作为机密资料保存。 【其他事项说明】 本《创业/商业计划书》所涉及的内容均可具体协商。 本《创业/商业计划书》系学员完成模拟公司创业实训的学习成果。仅涉及第一年的经营分析与预测,不作为实际商业融资依据。

目录 1.0执行摘要 (4) 1.1公司概况 (4) 1.2注册资金 (4) 1.3商业模式 (4) 1.4投资收益评价 (5) 2.0市场分析 (5) 2.1市场定位与目标客户 (6) 2.2市场预测(市场占有率) (6) 2.3竞争分析 (6) 2.4项目SWOT分析 (6) 3.0营销策略 (7) 3.1产品特征 (7) 3.2产品定价 (7) 3.3销售渠道 (8) 3.4宣传推广 (8) 4.0人员与组织结构 (8) 4.1组织结构 (8) 4.2团队成员 (9) 4.3部门/岗位职责 (9) 5.0财务分析报告 (10) 5.1固定资产:生产经营所需设备、工具和办公家具 (10) 5.2原材料/商品采购成本 (10) 5.3销售与管理费用预测 (11) 5.4启动资金需求 (11) 5.5启动资金来源 (12) 6.0利润预测 (12) 7.0风险分析与对策 (13) 8.0企业的愿景 (14) 9.0附录 (14) 9.1附表1:经营第一年利润表 (15) 9.2附表2:第一年度的现金流量表 (16) 9.3《创业/商业计划书》评估表............................................................. 错误!未定义书签。

商业计划书一般内容

商业计划书一般内容 Company Document number:WUUT-WUUY-WBBGB-BWYTT-1982GT

商业计划书一般内容公司:基本情况 公司的主要业务是什么公司的目标市场定位在哪里公司提供哪些产品/服务(包括现状和今后计划) 公司的背景如何(包括公司建立及发展的历史) 公司是以什么样的法律实体形式注册的? 公司的股东结构如何? 公司股东的中期和长期目标是什么 公司:目标 公司的长期目标是什么? 公司的关键成功因素是什么(包括对过去的总结和对今后的预见) 公司计划采用何种战略来达到这些长期目标(目标集中、标新立异、成本领先或组合) 公司达到这些长期目标过程中重要的里程碑是什么(达到目标过程中所必须完成的任务) 公司下一步的计划是什么 产品/服务:客户价值 公司的目标客户群是谁? 公司目标客户群的需求是什么? 公司提供的产品/服务如何满足这些需求? 如何实现产品/服务为客户提供的价值? 为全面实现客户价值,公司需要什么样的合作关系(或合作竞争关系) 现有的及正在开发的竞争性产品/服务是什么 产品/服务:开发 技术发展的现今状态如何? 公司的产品/服务具有何种创新性?

公司的产品/服务开发处于什么阶段? 公司是否拥有专利或特别许可证? 公司的产品/服务是否按法律法规得到特许认证? 公司的其他产品/服务开发及发布是如何计划的? 公司的产品/服务的各种版本是针对什么样的应用和客户群? 公司要达到的重要的产品/服务开发里程碑是什么? 竞争对手拥有什么专利或特别许可证? 公司提供什么样的售后服务和维护什么样的产品/服务和功能的保证? 公司与竞争对手所提供的产品/服务的总体比较如何强项和弱点各是什么?进一步的产品/服务开发所需要的时间、人力和资金资源是多少? 公司按产品/ 服务的销售收入结构将如何变化为什么 产品/服务:生产 公司的生产过程是什么今后将如何变化? 公司的产量多大今后将如何变化? 公司拥有什么样的生产设备今后将引入什么新的设备? 公司的原材料需求如何今后将如何变化? 公司向第三方采购哪些原材料、零部件和服务? 公司的生产能力多大今后将如何变化? 公司如何在短时间内调整生产能力? 公司生产扩充的成本是多少? 公司的质量保证措施是什么今后将如何变化? 公司的我力资源状况怎样今后的需求如何? 公司的成本结构如何 行业/市场:行业

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目录 公司执行总结 -------------------------------------------------------2 第一章公司概况 1、1公司性质 -------------------------------------------------------3 1、2公司任务 -------------------------------------------------------3 1、3组织结构 -------------------------------------------------------3 1、4机构设置及其职责 -------------------------------------------------------4 1、5人力资源管理 -------------------------------------------------------5 第二章市场分析 2、1市场需求预测 -------------------------------------------------------7 2、2市场价格预测 -------------------------------------------------------9 第三章公司战略 3、1战略目标 ------------------------------------------------------12

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商业计划书 公司执行总结------------------------------------------------------2 第一章公司概况 1、1公司性质-------------------------------------------------------3 1、2公司任务-------------------------------------------------------3 1、3组织结构-------------------------------------------------------3 1、4机构设置及其职责------------------------------------------4 1、5人力资源管理------------------------------------------------5 第二章市场分析 2、1市场需求预测------------------------------------------------7 2、2市场价格预测------------------------------------------------9 第三章公司战略 3、1战略目标-------------------------------------------------------12 3、2战略定位-------------------------------------------------------12 3、3发展战略-------------------------------------------------------12 3、4战略途径-------------------------------------------------------12 第四章营销策略 4、1产品策略-------------------------------------------------------14 4、2广告策略-------------------------------------------------------14 4、3预测订单-------------------------------------------------------16 第五章生产管理 5、1生产工艺流程-------------------------------------------------19 5、2生产计划-------------------------------------------------------19 第六章财务分析 6、1各年财务报表-------------------------------------------------21

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