手性药物的质量控制研究_李雪梅

正电子类放射性药品质量控制指导原则

正电子类放射性药品质量控制指导原则 正电子类放射性药品系指含有发射正电子的放射性核素的药品。它一般由医疗机构或者正电子类放射性药品生产企业于临床使用前制备。发射正电子的放射性核素主要有两种来源：通过回旋加速器制备和发生器制备。本指导原则仅适用于回旋加速器制备的正电子类放射性药品的质量控制。 为保证正电子类放射性药品用药安全有效，应当依据国家药品质量标准对制备的正电子类放射性药品进行质量控制。如果某种正电子类放射性药品尚未有国家标准，制备单位应起草该药品的质量标准，并经过中国药品生物制品检定所复核，在确认后方可用于该药品的质量控制。 正电子类放射性药品的制备和质量控制有以下特点： 1、发射正电子的放射性核素物理半衰期一般很短，正电子类放射性药品的制备必须迅速。为保证操作人员免受过量的电离辐射，一般采用自动化合成系统。 2、一般于临用前由医疗机构自行制备和合成。鉴于氟-[18F]的半衰期稍长，含氟-[18F]的放射性药品可由附近的具有正电子类放射性药品制备资格的医疗机构或生产企业制备和供应。 3、正电子类放射性药品批量较少，一般每批仅为数剂。 4、质量控制检验需快速可行。 鉴于正电子类放射性药品制备和质量控制的特点，临床使用前不可能对每一批正电子类放射性药品进行全项检验。为保证正电子类放射性药品的质量，确保用药安全有效，规范正电子类放射性药品的质量控制，根据《药品管理法》和《放射性药品管理办法》，制订本指导原则。 一、放射性核素的半衰期大于２０分钟的正电子类放射性药品（如含氟-[18F]的放射性药品） 每批药品在使用前，应对如下项目进行质量检验： 1、性状检查 2、pH值检查 3、放射化学纯度测定 4、放射性活度或浓度测定 其它项目进行追溯性检验 二、放射性核素的半衰期小于或等于20分钟的正电子类放射性药品（如含碳[11C]、氮[13N]、氧[15O]的放射性药品） 将在同一天相同条件下制备的所有同品种制剂定义为一批，而在一天内每次制备的制剂称为亚批。对在相同条件下制备的第一个亚批进行质量控制，在制备其它亚批前，至少对如下项目进行质量检验： 1、性状检查 2、pH值检查 3、放射化学纯度测定 4、放射性活度或浓度测定 其它项目进行追溯性检验 三、追溯性检验 正电子类放射性药品的追溯性检验，应对在同一操作规范下制备的成品进行至少连续六批样品检验。如结果均符合规定的则可定期进行抽验，但至少一个月进行一次全检。

手性药物拆分的研究进展

手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。

手性药物

我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法 非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物，利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物

放射性药品管理办法

放射性药品管理办法 （1989年1月13日中华人民共和国国务院令第25号发布根据2011年1月8日《国务院关于废止和修改部分行政法规的决定》第一次修订根据2017年3月1日《国务院关于修改和废止部分行政法规的决定》第二次修订） 第一章总则 第一条为了加强放射性药品的管理，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下称《药品管理法》）的规定，制定本办法。 第二条放射性药品是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物。 第三条凡在中华人民共和国领域内进行放射性药品的研究、生产、经营、运输、使用、检验、监督管理的单位和个人都必须遵守本办法。 第四条国务院药品监督管理部门负责全国放射性药品监督管理工作。国务院国防科技工业主管部门依据职责负责与放射性药品有关的管理工作。国务院环境保护主管部门负责与放射性药品有关的辐射安全与防护的监督管理工作。 第二章放射性新药的研制、临床研究和审批

第五条放射性新药的研制内容，包括工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究。研制单位在制订新药工艺路线的同时，必须研究该药的理化性能、纯度（包括核素纯度）及检验方法、药理、毒理、动物药代动力学、放射性比活度、剂量、剂型、稳定性等。 研制单位对放射免疫分析药盒必须进行可测限度、范围、特异性、准确度、精密度、稳定性等方法学的研究。 放射性新药的分类，按国务院药品监督管理部门有关药品注册的规定办理。 第六条研制单位研制的放射性新药，在进行临床试验或者验证前，应当向国务院药品监督管理部门提出申请，按规定报送资料及样品，经国务院药品监督管理部门审批同意后，在国务院药品监督管理部门指定的药物临床试验机构进行临床研究。 第七条研制单位在放射性新药临床研究结束后，向国务院药品监督管理部门提出申请，经国务院药品监督管理部门审核批准，发给新药证书。国务院药品监督管理部门在审核批准时，应当征求国务院国防科技工业主管部门的意见。 第八条放射性新药投入生产，需由生产单位或者取得放射性药品生产许可证的研制单位，凭新药证书（副本）向国务院药品监督管理部门提出生产该药的申请，并提供样品，由国务院药品监督管理部门审核发给批准文号。 第三章放射性药品的生产、经营和进出口

手性药物的不对称合成90 (3)

手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的

手性药物拆分技术的研究进展

手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异

药品生产质量管理规范(2010年修订)》放射性药品附录--公告72号 附件

附录 放射性药品 第一章范围和原则 第一条本附录适用于含放射性核素的用于临床诊断或者治疗的制剂及其标记药物，包括医用放射性核素发生器及其配套药盒、正电子类放射性药品、放射性体内植入制品、即时标记放射性药品、放射免疫分析药盒、其他反应堆和加速器放射性药品。 第二条放射性药品的生产管理、质量管理、储存、运输、安全、防护等应当符合国家相关规定和药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录要求，其中涉及放射性药品特殊要求的，以本附录为准。 第三条产品有效期或所含核素半衰期小于30天的放射性药品，根据国家食品药品监督管理部门制定的相关放射性药品质量控制指导原则，经企业质量管理部门对生产过程和影响质量的关键参数进行风险评估后，可边检验边放行。 第二章机构与人员 第四条企业设置的机构应与放射性药品特性和辐射安全相适应，明确各部门职责和人员的岗位职责。 第五条企业应当配备具有放射性药品相应专业知识的生产、质量管理人员和技术人员，其中生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人应符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关人员资质要求，并具有核医（药）学或相关专业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。 第六条企业各岗位人员应当进行与其岗位相适应的专业知识

和辐射防护知识培训。 第三章厂房设施与设备 第七条厂房设施应根据生产工艺及辐射安全等各方面的要求，综合考虑，合理布局。 第八条厂房应与生产工艺相适应，符合国家辐射防护的有关规定，取得相关行政主管部门核发的辐射安全许可证明文件。 第九条放射性工作区与非放射性工作区应有效隔离。不同放射性核素生产操作区应严格分开，防止混淆。 第十条无菌放射性药品生产应当在专门区域内进行，并符合洁净度级别要求。操作放射性核素应在相对负压、具备辐射防护措施的封闭环境下进行。操作挥发性放射性核素还应具有专用设施，排风口具备有效的去污处理措施。即时标记生产中使用的单向流工作台可在正压的情况下操作。无菌放射性药品的操作区，其周围应当是相对正压的洁净区。 第十一条除有充分风险评估依据，来自放射性洁净区的空气不可循环使用。放射性洁净区的空气如循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。即时标记药品洁净区空气可以循环使用。 第十二条放射性核素工作场所的地面和工作台应便于去污。 第十三条放射性药品生产、检验、包装、运输应配备与放射性剂量相适应的防护装置。 第十四条放射性药品生产区出入口应设置去污洗涤和更衣的设施，出口应设置放射性污染检测设备。 第十五条放射性药品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：

手性药物的检测方法研究进展

２ ０１９年第３期分析仪器Ａｎａｌｙ ｔｉｃａｌ　ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎＮｏ．３Ｍａｙ ．２０１９　１　基金项目：江苏省高等学校自然科学研究项目（１８ＫＪＤ１５０００３ ）。檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱殗 殗 殗 殗 综　述 手性药物的检测方法研究进展 李周敏＊　曾　韬　姚开安　李心爱　宣　婕 （南京大学金陵学院，南京２１００８９ ）摘　要：对手性药物的分析一直是药学领域的一个研究热点，近年来各种检测新方法也不断应用于手性药物的分析中。本文主要介绍了近十年来手性药物的检测方法。比较目前已有的手性药物检测方法的优势与不足，并对手性药物检测方法的发展趋势进行了展望。 关键词：手性药物　对映异构体　手性检测　综述ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ ．ｉｓｓｎ．１００１－２３２ｘ．２０１９．０３．００１Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｃｈｉｒａｌ　ｄｒｕｇｓ．Ｌｉ　Ｚｈｏｕｍｉｎ＊，Ｚｅｎｇ　Ｔａｏ，Ｙａｏ　Ｋａｉａｎ，Ｌｉ　Ｘｉ＇ｎａｉ，Ｘｕａｎ　Ｊｉｅ（Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｊｉｎｇｌｉｎｇ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２ １００８９，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｃｈｉｒａｌ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｓｔ　ｄｅｃａｄｅ，ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ａｎｄ　ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｅｄ　ｔｈｅ　ｔｒｅｎｄｓ．Ｋｅｙ　 ｗｏｒｄｓ：Ｃｈｉｒａｌ　ｄｒｕｇｓ；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ；Ｃｈｉｒａｌ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ；Ｒｅｖｉｅｗ１　前言 手性药物即在药物分子结构中引入手性中心所得到的一对互为镜像与实物的对映异构体。目前，临床上使用的药物约有三分之一是手性药物。在药代动力学方面，手性药物也可能在体内的吸收、分布、代谢和排泄中表现出一定程度的立体选择性。因此手性药物的检测在新药研发、活性化合物筛选和药物检验中均十分重要。本文就手性药物的检测方法进行综述。 ２　手性药物的检测方法 近年来各种检测新方法不断应用于手性药物的分析中，包括旋光法（ｐｏｌａｒｉｍｅｔｒｙ）和旋光色散法（ｏｐｔｉｃａｌ　ｒｏｔａｔｉｏｎ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ，ＯＲＤ）、圆二色性法（电子圆二色性法ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｃｉｒｃｕｌａｒ　ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ＥＣＤ、振动圆二色性法ｖｉｂｒａｔｉｏｎ　ｃｉｒｃｕｌａｒ　 ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ＶＣＤ）、手性拉曼光谱法（Ｒａｍａｎ　ｏｐｔｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ ，ＲＯＡ）、质谱法（ｍａｓｓ　ｓｐ ｅｃｔｒｕｍ，ＭＳ）、核磁共振法（ｎｕｃｌｅａｒ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ＮＭＲ），电化学法（Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ）、光学传感器等。２．１　旋光法和旋光色散法 旋光法（ｐｏｌａｒｉｍｅｔｒｙ）一直是人们最常用来检测手性分子的方法，以其操作简单、检测价格低而极受欢迎，也是现在《中国药典》中广泛使用的方法。虽然影响因素较多，包括温度、检测光波长、样本杂质等，但其在一定条件下满足手性分析基本需求。在实验中通常以光学纯度来对样品进行分析。通常将供试品在钠光谱Ｄ线处的旋光度与相同条件下同种纯品旋光度的比值定义为光学纯度（ｏｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙ ，Ｏ．Ｐ），其值某种意义上反映了供试品纯度。戴月华等人［１］ 用旋光法测定硫酸西索米星氯化钠注 射液中西索米星的含量。郝玲花等人［２］用旋光度法 测定布洛芬注射液中精氨酸的含量，主药布洛芬不 干扰精氨酸测定。杨振林等人［３］用旋光法测定氯霉素滴耳液中氯霉素的含量。董杰［４］用旋光法测定盐

放射性药品管理办法

放射性药品管理办法 中华人民共和国国务院令 （第２５号） 现发布《放射性药品管理办法》，自发布之日起施行。 总理李鹏 １９８９年１月１３日 第一章总则 第一条 为了加强放射性药品的管理，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下称《药品管理法》）的规定，制定本办法。 第二条 放射性药品是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物。 第三条 凡在中华人民共和国领域内进行放射性药品的研究、生产、经营、运输、使用、检验、监督管理的单位和个人都必须遵守本办法。 第四条 卫生部主管全国放射性药品监督管理工作。能源部主管放射性药品生产、经营管理工作。 第二章放射性新药的研制、临床研究和审批 第五条 放射性新药是指我国首次生产的放射性药品。药品研制单位的放射性新药年度研制计划，应当报送能源部备案，并报所在地的省、自治区、直辖市卫生行政部门，经卫生行政部门汇总后，报卫生部备案。 第六条 放射性新药的研制内容，包括工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究。研制单位在制订新药工艺路线的同时，必须研究该药的理化性能、纯

度（包括核素纯度）及检验方法、药理、毒理、动物药代动力学、放射性比活度、剂量、剂型、稳定性等。 研制单位对放射免疫分析药盒必须进行可测限度、范围、特异性、准确度、精密度、稳定性等方法学的研究。 放射性新药的分类，按新药审批办法的规定办理。 第七条 研制单位研制的放射性新药，在进行临床试验或者验证前，应当向卫生部门提出申请，按新药审批办法的规定报送资料及样品，经卫生部审批同意后，在卫生部指定的医院进行临床研究。 第八条 研制单位在放射性新药临床研究结束后，向卫生部提出申请，经卫生部审核批准，发给新药证书。卫生部在审核批准时，应当征求能源部的意见。第九条 放射性新药投入生产，需由生产单位或者取得放射性药品生产许可证的研制单位，凭新药证书（副本）向卫生部提出生产该药的申请，并提供样品，由卫生部审核发给批准文号。 第三章放射性药品的生产、经营和进出口 第十条 放射性药品生产、经营企业，必须向能源部报送年度生产、经营计划，并抄报卫生部。 第十一条 国家根据需要，对放射性药品实行合理布局，定点生产。申请开办放射性药品生产、经营的企业，应征得能源部的同意后，方可按有关规定办理筹建手续。 第十二条 开办放射性药品生产、经营企业，必须具备《药品管理法》第五条规定的条件，符合国家的放射卫生防护基本标准，并履行环境影响报告的审批手续，经能源部审查同意，卫生部审核批准后，由所在省、自治区、直辖市卫

手性药物研究技术指导原则

2 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完 全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称 为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都 具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和 核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗等作用 的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异 构体所产生的药理效应就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合 物外，还包括含有手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。在本指导原则中 所指的手性药物主要是指含手性中心的化合物，其它类型的手性药物研发也可参考 本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立 体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同 构型的立体异构体的药理作用也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】 ： （1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇 痛作用比其R 异构体强35倍。 （2）两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 （3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋 体产生。 （4）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右 旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗 高血压药物茚达立酮【2】 的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进 一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 （5）两个对映体具有完全相同的药理作用【3】 。如普罗帕酮的两个对映体即具有 相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差 异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】 中要求在对手性药物进行药理毒 理研究时，应分别获得该药物的立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一 步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究 提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学相关技术指 导原则的基础上，充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药 学研究提供一般性的指导。本指导原则中所涉及的手性药物主要针对单一的立体异 构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本 指导原则时，还应具体问题具体分析，在遵循药物研发的自身规律以及手性药物一 般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则 以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。

手性与手性药物

手性与手性药物 【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 Abstract：Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wide attention.Exploration of chiral drug was an heated discussion of internatiomal research.The paper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他

我国手性药物研发现状

我国手性药物研发薄弱 手性药物的巨大市场，也引起了我国学术界、工业界的注意。国内已经有一些机构开始重视手性药物的研发，尤其是中国科学院下属相关研究所的手性药物研发工作取得了明显的成果，部分研究达到了国际先进水平，还获得了多项具有自主知识产权的成果。 手性药物在我国的市场潜力不容忽视。波士顿咨询集团的一项研究报告指出，中国目前的药物市场居全球第7位，居美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后。到2010年，中国的药物市场将达到240亿美元，超越英国和意大利列第5位。随着人们对用药安全、高效等方面要求，手性药物的需求会逐年增长。 然而，我国现在手性药物的研究还远远跟不上市场发展的需求。有专家指出，总体来说，我国对手性药物的化学合成和生物合成研究不多，基础性和创新性研究更少，与世界手性药物领域的研发水平还存在较大差距。如果国内科研机构不做进一步的探索研究，将来医药生产厂家采用国外技术的时候就要交付大量的专利费用。 一直以来，手性药物的研发是我国新药研发的一个弱项。但日前中国科学院 成都有机化学公司“手性药物国家工程研究中心”项目通过发改委的评估和中国 科学院上海有机化学研究所与日本大赛璐(中国)投资有限公司联合成立“SIOC－ DAICEL手性分析技术合作研究中心”，堪称为我国手性技术的发展添上了浓墨重 彩的一笔。 回首今年，我国手性药物研究有了长足进展，表现在合成技术、制备技术等 方面取得了诸多成果。 ■更多合成新方法被发现 前一段时间，通过评估的由中国科学院上海有机化学研究所林国强院士负责 的“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”项目组，在手性药物的合成方 面取得了一些重要进展：发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法，并用于 合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物；建立了几种手性配体及金属催 化剂的负载化新方法，以及“均相催化-液/液两相分离”催化剂分离回收新方法， 发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂 应用于羰基还原反应及抗抑郁症的手性药物的合成；对苯环壬酯和戊乙奎醚光学 异构体的合成进行了较系统的研究，建立了M受体各亚型特异性评价和筛选模型， 研究了各个光学异构体的药理活性和毒性；发现了两个目标药物的活性异构体， 为进一步开发打下了基础。 日前湖南理工学院又传来捷讯，该院唐课文教授所领导的研究组以D-酒石酸 和正辛醇为原料合成了手性拆分剂D-酒石酸正辛酯，其结构经过了红外光谱（IR ）确证。该研究以对甲苯磺酸为催化剂，甲苯作带水剂，对D一酒石酸正辛酯的 合成做了较为详细的探讨。通过正交实验得到的优化反应条件为：D-酒石酸100 毫摩尔，n(D-酒石酸)：n(正辛醇)=1.0：2.8，对甲苯磺酸0.5克，甲苯55毫升， 慢速搅拌，酯化率在98％以上，收率达90％。 唐课文教授指出，常用的生物分离法、结晶法、色谱法等都存在这样或那样

手性药物的合成综述

手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体

的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程