细胞膜与肿瘤的关系

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细胞膜与肿瘤的关系

摘要：肿瘤细胞具有无限生长和转移的特点.这表明它在细胞的辨认,细胞的接触抑制和细胞的粘着力等方面发生了故障.而细胞的这些性质都是直接和细胞膜的流动性有关系的。因此,近年来对肿瘤细胞膜流动性的研究十分引人注目L‘一3,.研究的方法从原来经典的显微镜观察发展到了现代生物物理技术.如差示扫描量热法,X一射线衍射法.荧光偏振法.电子自旋共振和核磁共振法及光致漂白法.研究的对象也从最初的转化细胞膜发展到动物和人的肿瘤细胞膜.这些研究揭示了肿瘤细胞膜的结构、功能和动力学性质,对于搞清癌变机理、为肿瘤的诊断和治疗提供了有价值的信息.本文主要总结一下细胞膜与肿瘤的关系。

关键词：细胞膜识别肿瘤流动性

一、水通道蛋白与肿瘤的关系

水通道蛋白（aquaporins,AQPs）是一族广泛存在于原核和真核生物细胞膜、高效选择性转运水分子的特异通道。肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去其生长的正常调控,导致克隆性增生而形成新生物的过程。肿瘤所依赖的各种代谢都需要水分子的参与,而水通道蛋白可以快速特异的转运水分子。

1 、水通道蛋白在人体中正常表达

到目前为止．总共有13种AQPs表达于人体的各种组织器官根据转运物质的不同，它们可分为两个亚家族：一类的主要功能是转运水分子。另一类主要功能是转运甘油和其它小分子，它包括AQP3、AQP7、AQP9、AQP10和AQP12。它参与肾脏对水的重吸收，腺体的分泌、小肠脂肪吸收．参与血脑屏障、脑脊液形成．参与应急反应，组织损伤、感染及肿瘤形成过程等。2、水通道蛋白在肿瘤中表达异常

AQP1高表达于胶质瘤、小脑囊性成血管细胞瘤、前列腺癌、结肠癌及卵巢交界性和恶性肿瘤而低表达于脉络膜癌：AQP5高表达于卵巢交界性及恶性肿瘤而低表达于卵巢良性肿瘤。研究发现AQP1高表达于脑膜瘤浸润的前缘和硬脑膜附着处。Longatti等研究小脑囊性成血管细胞瘤高表达AQP1．且囊肿体积大小与AQP1表达正相关．此时如果患者脑部肿瘤中出现微囊．医生就建议其行外科手术治疗Longatti等证实脉络膜癌中AQP1低表达这些研究均提示AQP1在脑部肿瘤中表达出现异常．且在肿瘤的侵袭过程中可能起重要作用。

3、水通道蛋白可能促进肿瘤血管的增生和肿瘤细胞迁移

众所周知．新生血管对肿瘤的生长非常重要：其一．新生血管可以提供营养和氧气：其二，新生血管内皮细胞可以分泌许多种多肽生长因子．促进

肿瘤生长。研究发现AQP1表达于肿瘤新生血管并且AQP1可促进肿瘤血管生成

4、水通道蛋白参与细胞凋亡，可能促进肿瘤增殖

细胞凋亡是在各种生理或病理因素的作用下．由基因控制的细胞自主有序的死亡，是机体为适应生存环境而主动自杀的过程。AQP8和AQP9表达于正常肝脏．AQP8主要定位于细胞内．而AQP9主要定位于细胞膜，肝癌细胞上AQP8和AQP9表达下降．并且这些细胞对渗透压反应和对凋亡刺激的反应性下降。肝癌细胞对凋亡刺激的反应减少，则肿瘤细胞死亡数量少，就意味着肿瘤生长分数与丢失分数之比增加，肿瘤可以不断长大。

二、细胞膜表面糖链与肿瘤之间的关系

连接在天冬酰胺上的N-糖链，连接在丝氨酸和苏氨酸上的0-糖链，连接在丝氨酸上的糖胺聚糖，连接在脂类物质上的糖脂等糖基化修饰在真核细胞表面普遍存在，并调节了细胞的各种功能，它们不仅参与生命活动中正常的生理生化活动，而且于疾病的发生发展密不可分。肿瘤细胞表面糖基异常化，如糖链在表达水平上的差异以及特殊糖链结构的出现，均与肿瘤细胞的侵袭和转移有密切关系。

1、肿瘤细胞的糖基化改变

核细胞表面普遍存在着的糖基化修饰，主要包括连接在天冬酰胺上的N 一糖链，连接在丝氨酸和苏氨酸上的0-糖链，连接在丝氨酸上的糖胺聚糖(GAGs)，连在脂类物质上的糖脂。细胞识别过程包括粘着、接触抑制和归巢行为，免疫保护，代谢调控，受精机制，形态发生、发育、癌变、衰老、器官移植等众多生理病理过程都与糖蛋白的糖链有关。肿瘤细胞的糖基化改变是件很普遍的事。N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V（GnT-V）表达增强活性增强，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，并使得原来非肿瘤性的细胞产生肿瘤的行为。

2、各种糖基化结构的表达与肿瘤转移

N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V(GnT．V)和N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III(GnT．III)位于高尔基体内，参与糖蛋白中N-糖链的合成，GnT—III催化合成N-糖链核心五糖上的平分型N一乙酰氨基葡萄糖(B1，4-GlcNAc)；

GnT-V合成131，6分支(Glc-NAc131，6ManCl 16Man131)，植物凝集素PHA-L 可以特异地识别131，6分支结构。免疫组化实验表明，人乳腺癌、结肠癌、食道癌和恶性黑素瘤组织中高表达131，6分支。通过转染的方法使小鼠乳腺癌细胞高表达GnT-V可明显提高其转移能力，而GnT．III高表达能够抑制肿瘤细胞的转移。GnT-III通过与GnTV竞争同一底物能够抑制GnT-V的活性，减少131，6-GlcNAc的表达从而降低肿瘤的转移能力。

唾液酸化的Tn抗原(STn)是一种肿瘤相关糖类抗原，其结构是唾液酸以c(2，6连接至GalNAca-O-Ser／Thr上，主要是由唾液酸转移酶ST6GalNAc I 催化合成，用编码ST6GalNAc IcDNA的表达质粒转染乳腺癌细胞MDA-MB．23 1和T47·D细胞使细胞表面表达STn抗原，STn抗原的表达能够同核心-1(core．1)[31，3．半乳糖转移酶竞争，终止糖链的延长，缩短O-连接的糖链，从而改变糖蛋白的糖链修饰，这种变化可表现在重要的癌抗原MUC I

上，表达STn抗原后延长细胞的伸展，使细胞对接触抑制的敏感度降低，迁移能力增强。

神经节苷脂(ganglioside)是一类存在于细胞膜的酸(glycosphingolipid)，在内质网和高尔基体经过各种糖基转移酶的作用合成，在其寡糖链结构中至少含有一个唾液酸，疏水的神经酰胺长链结构锚在细胞膜中，亲水的糖链部分则伸向细胞外。肿瘤相关神经节苷脂能够促进肿瘤的侵袭和转移。

三、整联蛋白与肿瘤的关系

整联蛋白隶属于细胞粘附受体大家族成员，是极其重要的受体蛋白，它介导细胞与胞

外基质(ex—traeellular matrix，ECM)以及细胞与细胞之间的相互作用，是细胞与ECM相结合并发生应答的主要途径。

整联蛋白可刺激抗细胞凋亡机制，使肿瘤细胞延迟死亡或促进肿瘤细胞生长。当整联蛋白与生长因子受体协同作用时可诱导细胞增殖。其机制是：激活细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cak)的转录，下调Cdk抑制剂；激活Bc1．2基因的转录而增加了MAPK、JNK、PI．3激酶及PKB／Akt的抑制凋亡活性。另外一个作用机制是，在肿瘤发生过程中ECM的参与受到抑制，肿瘤细胞接触不到能杀伤它本身的ECM。因此，整联蛋白表达状况与恶性肿瘤的转归密切相关。

研究证明，整联蛋白a3 l下调表皮钙粘着蛋白(E．cadherin)介导的粘附作用，造成细胞与细胞粘附作用及连接传递功能的丧失，因而增强了恶性肿瘤细胞的侵袭力。包绕肿瘤细胞周围的ECM分子往往被一种ECM一降解蛋白酶(基质金属蛋白酶)所降解，并通过Ras信号级联增强了侵袭力。正因整联蛋白参与ECM一降解过程，刺激分泌ECM．降解蛋白酶，才使肿瘤细胞发生离散，加速和提高了细胞的转移和侵袭力。

四、组织因子与肿瘤的关系

组织因子(TF)是凝血因子1Ⅱ／Ⅶa的细胞膜受体，在肿瘤组织中可广泛表达于肿瘤细胞和血管内皮细胞、间质巨噬细胞、成纤维细胞；TF是一种多功能生物分子，其胞外区主要与凝血功能有关而胞内区与细咆内信号传导有关，两者均参与肿瘤血管生成、浸润和转移。

正常组织中，TF常表达在组织巨噬细胞．成纤维细胞，血管外膜、部分上皮细胞，而血管内皮细胞无TF表达，在肿瘤组织中TF常异常表达在肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞。在观察乳癌进展过程中间质细胞表达TF的研究中发现正常乳腺向缦润性乳癌演变过程中，良、恶性上皮细胞均表达TF，与肿瘤进展无明显相关性；正常问质细胞无TF表达，在导管原位癌(DCIS)，尤其是粉刺型DCIS则有大量表达TF 的巨噬细胞；而在缦润性乳腺癌中则出现丰富的表达TF的成肌纤维细胞，围绕在癌细胞周围表达TF的巨噬细胞和成肌纤维细胞与细胞外基质改变常同时出现，与癌细胞的侵袭和转移密切相关。1、 TF促进肿瘤血管生成。

恶性肿瘤诱导血管生成是其恶性特征之一．也是肿瘤生长和转移的先决条件。大量证据表明TF参与了肿瘤血管生成：TF在胚胎早期血管形成过程中起关键作用，人类重组组织因子通道抑制剂(hrTFPI)在体外能诱导HUVE 的

凋亡．抑制内皮细胞生长。此外用抗TF抗体转染具有促凝活性但胞浆内有突变的TF c DNA 至癌细胞及反义TF 下调TF 基因表达均可抑制实验肿瘤的生长和血管生成。

2、TF与肿瘤转移

TF胞外区促凝活性导致癌组织和血管腔内凝血活性增加，组织凝血酶增加改变了细胞外基质(ECM )的构成，有利于肿瘤细胞与其他细咆和，或问质的牯附眭增加．侵袭人血管内的癌细胞易与血小板粘附形成癌血栓而脱落转移．同时．癌细胞牯附性增加也有利于转移靶器官对癌细胞的捕获、固定；

胞内区通过细胞内信号传导则促进VEGF的转录．诱发肿瘤血管生成，此外还与act连结蛋白相互作用，促进细胞牯附和迁移TF促肿瘤转移是胞内外区的功能相互梆调的结果。

五、钾离子通道与肿瘤的关系

1、离子通道与肿瘤增殖

钾离子通道可通过影响细胞膜电位，导致胞外钙离子内流进入胞内，影响细胞信号转导通路，从而影响整个肿瘤细胞的发生和发展；另有一些钾离子通道阻断剂能诱导肿瘤凋亡，可能成为肿瘤治疗的生物调节剂。离子通道与肿瘤细胞增殖有研究表明离子通道与肿瘤细胞增殖和有丝分裂有密切联系。细胞分裂增殖是细胞最基本的生理活动，许多因素可诱导或抑制细胞增殖。细胞分裂的准确性和定时性是正常细胞生长和分化所必需的，细胞周期运行失控可能导致癌瘤的发生和发展

2、离子通道抑制剂对肿瘤增殖的影响

K离子通道抑制剂对细胞增殖的影响是当前肿瘤基础研究的新热点，细胞增殖的调控主要依赖于两方面因素：一是细胞外信号，如生长因子，它能导致细胞内基因表达的变化，这是一个复杂程序控制的结果，首先细胞外信号通过不同的途径激活转录因子，转录因子又以不同形式激活或抑制DNA的转录，从而控制细胞周期和增生的改变。二是细胞内信号，如调控细胞增殖周期的蛋白活性的改变，降低信号传导在细胞生长增殖等调控中起重要作用，信号通路中不同组分的改变都会导致细胞增殖失控，产生癌变，通过阻断肿瘤细胞传导系统引起肿瘤细胞周期阻滞来阻抑肿瘤细胞增殖正成为肿瘤学实验研究的热点。有研究表明，用药物阻断钾离子通道可抑制小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞增殖。

3、离子通道对细胞凋亡的影响

细胞凋亡是一个非常复杂的生理和病理过程，是细胞主动参与的“自杀”过程。它是一种在各种刺激因素作用下细胞自动死亡方式，其生化特征表现为基因组DNA分子降解成相差的核苷酸片段，流式细胞仪测定出现亚G0期细胞，线粒体目前被认为处于凋亡控制的中心地位。诱导凋亡配体通过膜通透性转换孔实现跨膜电位的丢失，使线粒体膜的通透性发生改变，线粒体中KATP通道开放剂通过氧化剂依赖机制激活了ERK蛋白激酶。ERKs是调控细胞生存、增殖和分化的关键性蛋白。线粒体是反应性的氧化物(ROS)的主要来源，ROS在ERK通路的激活中发挥了重要作用。线粒体膜的KATP通路开放剂二氮嗪能够去极化线粒体膜电位并且产生一个可逆性的呼吸链黄素蛋白的氧化，释放出细胞色素C，细胞色素C与结合分子Apaf结合后再与procaspase结合，形成凋亡复合体，从而引发凋亡。细胞容积降低也是启

动细胞凋亡的关键环节，细胞的这种容积改变是由细胞膜 C1一流动所引起的，在人上皮细胞Hela细胞系中TNF—ot快速地激活容量敏感性的外向整流_电流，进而促进细胞凋亡。这种研究表明，在肿瘤细胞膜上存在一类延迟整流钾离子通道，抑制剂通过与细胞表面受体结合引起钾离子通道构型改变，从而导致细胞膜钾离子电流变化并激活细胞内某种信号传导通路，使细胞周期从G 期向s期转换停滞，同时引发凋亡。目前随着对凋亡分子机制的深入研究，人们已认识到增加肿瘤细胞凋亡是一条有效的治疗肿瘤途

径。钾离子通道抑制剂对肿瘤细胞的影响，不仅取决于其对靶细胞的直接毒性作用，更重要的是在于它们诱导肿瘤细胞凋亡的能力，而且，治疗后凋亡发生率与患者的治疗效果和预后也密切相关。另有研究表明1“1钾离子通道所致的肿瘤细胞凋亡可能由于钾离子通道导致细胞外钙离子内流引起。钾离子通道通过影响细胞膜电位，导致细胞外钙离子进入细胞内，从而影响细胞信号转导通路，从而对肿瘤细胞的发生、发展有重要作用。促进细胞皱缩、诱导DNA裂解和激活死亡相关酶均需消耗细胞内钾离子，而这些都是细胞凋亡的特征。

六、细胞膜脂质与肿瘤

与正常细胞相比，肿瘤细胞膜化学组成的一个重要特点是膜磷脂中单不饱和脂肪酸，主要是油酸的含量相对增高，而饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的含量相对减少．因此膜的流动性增强．硬脂酸与油酸都是18个碳原子的脂肪酸，硬脂酸经△一9去饱和酶的作用转化为油酸．脂酸与油酸的比率即饱和指数反映了此酶的活性．肿瘤细胞膜中油酸增加，故饱和指数降低．在实验动物和肿瘤患者，除肿瘤细胞膜饱和指数降低外，其外周血红细胞膜、白细胞膜及血小板膜的饱和指数也降低．艾i兹病人外周血红细胞膜的饱和指数同样降低．据此提出测定红细胞膜的饱和指数可作为诊断恶性疾病的一个标志．

七、细胞膜电穿孔与肿瘤治疗

通常细胞膜对粒子的通透性较弱，难以大量扩散通过亲水性大分子化疗药物，此缺陷影响了化疗药物的临床应用效果。而EPT0 ]采用脉冲电场辅助化疗药物如博莱酶素(BI M )、顺铂(cisplatin)等治疗肿瘤。其治瘤机理是当高强度的脉冲电场(场强高达kV／cm，持续时间为us～ms级)施加于肿瘤细胞时，细胞膜会发生电击穿和构形变化，出现大量微孔，使其电导率与粒子通透能力激增，从而促进化疗药物的运送，提高其渗人肿瘤细胞的数量，大大增强药物毒性和杀伤力。EPT 的优点是使用的药物剂量较少，对人体的副作用降到最小，适于那些不能手术切除或靠近关键器官或传统疗法无效的肿瘤治疗。

八、海扶刀与肿瘤治疗

低能量的超声波经超声聚焦刀准确聚焦于靶组织，能量得到数千倍放大，所产生的高温效应、空化效应、机械效应和超声生化等效应，使肿瘤组织凝固性坏死，瞬态失去增殖、浸润和转移的能力，并最终被机体吸收。这个过程是不可逆的，达到“消融”的目的，也就是通常意义上的“切除”，不需多次治疗，是一次性手术的概念。

超声聚焦刀主要是将体外的低能量超声在穿透组织过程中聚焦，通过焦点区高能量超声波产生的瞬间高温(65℃～100℃)和空化效应，令肿瘤凝固性坏死，空化效应使细胞膜、核膜破裂，失去扩散能力。相当于在体外进行手术，“切割”癌块。治疗中进入人体的超声聚焦点如黄豆般大小，通过点、线、面、体的运动轨迹，将肿瘤一层层烧死。不需再切除人体部分器官和组织，病人不再承受手术的风险与痛苦，无开刀及出血等身体损伤。海扶刀只杀死癌细胞，对正常细胞毫无损伤，不降低反而可增强机体的免疫功能。

九、展望

肿瘤作为一种严重威胁人类健康的恶性疾病，主要特征是细胞生长失控和分化受阻，故抑制细胞增殖可抑制肿瘤发生。而肿瘤的生长增殖与细胞膜密切相关，人们通过对细胞膜各方面的研究已经开始探索到抑制细胞增殖的方法。通过坚持不懈的实验探究，一定会找到对抗肿瘤的有效方法。

参考文献：

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从哲学角度对肿瘤发展与免疫的研究

从哲学角度对肿瘤发展与免疫的研究 作者：潘润存单位：平凉医学高等专科学校 引起肿瘤的原因和机制至今尚未完全阐明，但大量、广泛的研究证明，肿瘤的发生是多种外因和内因共同作用的结果，其中免疫功能状态在肿瘤的发生、发展中起着十分重要的作用。肿瘤细胞在其发生、发展过程中，由于细胞基因突变等原因会表达一些新的抗原，这些新抗原可被机体的免疫系统识别和杀伤，机体可通过固有免疫和适应性免疫发挥抗肿瘤作用。尽管如此，肿瘤仍可通过一种或多种方式逃避免疫系统的攻击或不能激发特异性抗肿瘤免疫。近年来，对肿瘤的发生发展和免疫逃逸的研究进展较快，本文就从肿瘤的发生与免疫逃逸的辨证医学观方面进行探讨，但愿对肿瘤的免疫逃逸及防治研究有一定的抛砖引玉作用。 1肿瘤发生和发展的辨证医学观 肿瘤发生与发展既是连续过程也是绝然不同的两个阶段，前者在人群中带有更明确的普遍性，而后者是癌变细胞经历不断选择的结果。研究表明，癌基因普遍存在于正常细胞内，可参与细胞生长代谢，在细胞中一般以非激活形式存在，细胞癌基因一旦被激活可引起细胞癌变［1］。在人的一生中人人都有基因突变和细胞癌变的可能，癌变现象在人体生长发育过程中无法避免。但是，只有极少数人患有临床肿瘤，这说明机体在致癌因素的作用下，可激活癌基因，诱导正常细胞发生癌变(外因)，但癌变细胞最终能否发展成为临床肿瘤，决非由癌基因及致癌因素决定的，而是由机体的免疫性决定的(内因)。也就是

说外因是肿瘤发展变化的因素，内因是变化的依据，外因只有通过内因起作用，这就是肿瘤发生与发展的辨证关系。事实证明，正常机体每天有许多细胞可能发生基因突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤，只有当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高，这主要是机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。肿瘤发生后，机体可通过免疫效应发挥抗肿瘤作用。各种迹象表明，在肿瘤发育的漫长过程中，先天免疫和后天获得免疫总是有机会识别到肿瘤的存在，并产生了相应的反应，但这种反应的各个环节都不同程度上受到了影响或抑制，从而使肿瘤出现了免疫逃逸现象。只有当癌变细胞通过各种免疫“逃逸”方式逃避过人体免疫监视后才能逐渐发展，最终成为临床肿瘤。分析细胞从癌变到发展成临床肿瘤的过程，有肿瘤发生的前提和基础、肿瘤发生的诱发因素、肿瘤发展的制约因素。这些相关的外因都是肿瘤发生和发展必不可少的重要因素，但仔细分析它们之间的相互关系和各自对肿瘤发展的权重影响发现，前两者是人的一生中每个个体无法选择或无法逃避的，只有后者才是肿瘤发展的决定因素，所以，肿瘤可能是由于免疫系统的某种功能缺陷或减弱，最终使癌变细胞得以发展成为临床肿瘤。一般认为存在于机体内的肿瘤细胞总体积不超过1cm3时，肿瘤生物学治疗有可能发挥重要作用，无论是发生转移还是未转移、原发病灶还是继发病灶，免疫细胞或免疫分子的定向作用都能使其迅速找到肿瘤细胞发挥杀伤作用。当机体内肿瘤细胞的总体

抑制肿瘤细胞增殖的药物筛选方法

抑制肿瘤细胞增殖的药物筛选方法 09级生科3班余振洋200900140156 一、【实验原理】 1．关于恶性肿瘤和抗肿瘤药物： 恶性肿瘤是一种常见病，严重威胁着人类的生存质量，被称为人类健康的第一杀手。多年来人类一直在不断的进行抗肿瘤药物的研究，抗肿瘤药物的筛选是整个研究过程中很重要的个环节，而进行药物的筛选首先离不开合理的筛选方法和系统。寻找选择性强、对实体瘤有效的新型抗肿瘤药物，是摆在抗肿瘤药物研究人员面前的重要任务。世界各国对抗肿瘤药物的筛选都非常重视，投入了大量的人力、物力、财力，每年都有大量的化合物(合成药、天然产物和微生物发酵产物)待筛，抗肿瘤药物筛选方法的发展经历了一个探索的过程。 8O年代中期以前，普遍采用的筛选方法是以体内小鼠白血病／淋巴瘤模型P388和L1210为基础的 J，所有化合物在进一步的临床研究之前必须通过这种小鼠肿瘤模型的筛选。即小鼠白血病P388和L1210作为第一轮初筛，能通过第一轮初筛的化合物才能被允许进入第二轮筛选。这种方法有一个很明显的缺陷就是一些在临床上有活性的药物将被筛选掉，无法保证所有具有抗肿瘤作用的药物都能通过筛选。鉴于以前的筛选方法存在较大的缺陷，1985年之后以NCI为首的一些研究单位普遍开始采用针对疾病的筛选方法来代替针对化合物的筛选方法，即放弃体内小鼠筛选，代之为体外代表各种常见实体瘤的人类肿瘤细胞株筛选。这种筛选系统是一种高通量的抗肿瘤筛选体系，其主要优势有两点：其一是多种细胞株初筛有可能筛选出对特殊的人类肿瘤或对特殊组织亚型有活性的物质；其二是这种体外筛选尤其适合于复杂天然产物提取物中有效成份的证实，过去动物筛选需较大量的天然产物，而现在天然产物的需要量就大大减少，可以指导有效成份的进一步分离纯化，使得从天然产物中发现新的抗肿瘤药物更加便利。 2．关于筛选方法： 下面为现阶段较为普遍采用的一些抗肿瘤药物的筛选方法的实验原理。 1）以端粒酶活性为作用靶点筛选抗肿瘤药物 端粒是染色体特殊结构，起着保护染色体的完整和稳定性的作用，端粒酶是一种核糖核蛋白返转录酶，由RNA和蛋白质组成，可以以自身的RNA为模板合成端粒末端。已发现在正常的体细胞和良性肿瘤组织中端粒酶活性是阴性，而在人体恶性肿瘤组织和人的肿瘤细胞株中都表达了很高的活性。因此，认为端粒酶与恶性肿瘤的发生发展有密切的关系，有可能成为肿瘤治疗的靶点。 2）应用快速荧光素测定法筛选抗肿瘤药物 快速荧光素测定法是一种近几年发展起来的应用非常广泛的体外药物敏感性测定方法，其原理为采用一些特殊的荧光染料，对细胞的特定成份进行染色或标记。或通过细胞酶的作用使无荧光性的材料分解或转换为荧光材料，通过测定荧光强度从而测定出活细胞的量。现在普遍采用一种特殊的荧光染 FDAL1u(Fluoreseein diacetate)，在正常情况下它不具有荧光，但当它加人到具有完整细胞膜的肿瘤细胞的营养液中时，由于细胞分泌的水解酶的作用，FDA

巨噬细胞

巨噬细胞 一般为圆形或椭圆形，功能活跃时，可呈多突形。细胞核圆形或椭圆形，染色较 深。细胞质较丰富，功能活跃时内含有许多颗粒或空泡。具有变形运动和吞噬能力。 组织细胞或巨噬细胞：有吞噬能力，细胞形状不一，亦为多突起的星形细 胞，注意与成纤维细胞的区别在于：细胞质中含有吞噬的台盼蓝颗粒。细胞质染 色较深，细胞轮廓较明显。细胞核较小，圆形或卵圆形，染色较深，核内的结构 看不清。 单核-巨噬细胞包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞、以及组织内 的巨噬细胞(Mφ)。Mφ来源于血液中的单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的 前体细胞。单核-巨噬细胞是自体重要的免疫细胞，具有抗感染、抗肿瘤和免疫调 节等重要作用。 由游出血管的单核细胞衍变而成的细胞。体积较大，形状不规则，常伸出短而钝 的突起，作变形运动，能吞噬死亡的细胞和侵入体内的细菌，形成吞噬体，在免疫反 应中起重要作用。 在疏松结缔组织内固定的巨噬细胞又称组织细胞，常沿胶原纤维散在分布。形态多样可变，常有伪足；核小深染，较圆，偏心位，核仁不明显；胞质丰富，嗜酸 性，含空泡和异物颗粒。表面有皱褶、小泡、微绒毛；胞质有初、次级溶酶体、 吞噬体、吞饮小泡和残余体；膜附近有许多微管微丝。 功能： （1）趋化性定向运动：沿着某些化学物质的浓度梯度进行定向移动，聚集 到释放这些物质的病变部位。 （2）吞噬作用：伸出伪足包围细菌、衰老细胞等，进而摄入胞质内形成吞 噬体或吞饮小泡。与初级溶酶体融合，形成次级溶酶体后被溶酶体酶消化分解。 侵入人体的细菌、病霉或异物，及人体产生的衰老、损伤细胞和坏死组织等，均 需经吞噬细胞吞噬、消化，予以清除。所以，吞噬细胞又被誉为“人体健康的卫士”。 吞噬细胞从形态上可分为大吞噬细胞和小吞噬细胞两类。大吞噬细胞包括单核细 胞和巨噬细胞。单核细胞占自细胞总数的3～8％，是血液中最大的细胞，直径为14～20微米左右，圆形或卵圆形。细胞内有许多细小的嗜天青颗粒，此即溶酶体，内含 过氧化物酶、酸性磷酸酶、非特异性酯酶和溶菌酶等。寿命可长达75天左右。

肿瘤的发生与发展

肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工 作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发 病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 １、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V） 致瘤性DNA病毒

肿瘤的发生_发展及治疗与炎症的关系_吉登波

C h i n e s e J o u r n a l o f N e w D r u g s 2010,19(17) 中国新药杂志[基金项目]　国家“重大新药创制”科技重大专项(2009Z X 09301-010)[作者简介]　吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E -m a i l :j i d e n g b o @b j m u .e d u .c n 。[通讯作者]　崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E -m a i l :j r c u i @b j m u .e d u .c n 。 ·综述· 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系 吉登波,崔景荣 (北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要]　炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调 节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。 [关键词]　肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症[中图分类号]R 730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05 R e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h e i n i t i a t i o n ,d e v e l o p m e n t a n d t h e r a p y o f t u m o r a n di n f l a m m a t i o n J I D e n g -b o ,C U I J i n g -r o n g (S t a t e K e y L a b o r a t o r y o f N a t u r a l a n d B i o m i m e t i c D r u g s ,S c h o o l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s , P e k i n g U n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100191,C h i n a ) [A b s t r a c t ]　I n f l a m m a t o r y d i s e a s e s a r e a s s o c i a t e d w i t ht h e i n i t i a t i o n a n d d e v e l o p m e n t o f c a n c e r s .T h e y a r e l i n k e d b y i n t r i n s i c a n d e x t r i n s i c p a t h w a y s .I n f l a m m a t i o n r e g u l a t i n g f a c t o r s a n d e f f e c t o r c e l l s a r e i m p o r t a n t c o m p o -n e n t s o f m i c r o e n v i r o n m e n t i n t u m o r t i s s u e ,w h i c hh a v e i m p o r t a n t r o l e i n t h e c o n n e c t i o n b e t w e e n t h e i n f l a m m a t i o n a n d t u m o r .I n f l a m m a t i o n i n t h e t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t h a s m a n y t u m o r p r o m o t i n g e f f e c t s s u c ha s e n h a n c i n g t h e p r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l o f t u m o r c e l l s ,i n c r e a s i n g a n g i o g e n e s i s a n dm e t a s t a s i s ,a l l e v i a t i n g a d a p t i v e i m m u n e r e -s p o n s e ,c h a n g i n g r e a c t i o n s t o h o r m o n e s a n d c h e m o t h e r a p e u t i c d r u g s .T o r e v e a l t h e p a t h w a y a b o u t t u m o r -r e l a t e d i n -f l a m m a t i o n w i l l g i v e n e wt a r g e t s w h i c h c a n i m p r o v e t h e d i a g n o s i s a n d t h e r a p y .A n t i c i p a n t d r u g s t h a t t a r g e t c a n c e r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n c o u l d t r a n s f o r ma t u m o r -p r o m o t i n g i n f l a m m a t o r y i n f i l t r a t e ,p r e v e n t i n f l a m m a t o r y c e l l s f r o mm i -g r a t i n g t o t h e t u m o r s i t e ,a d j u s t a t u m o r -p r o m o t i n g m i c r o e n v i r o n m e n t t o b e c o m e a t u m o r -i n h i b i t i n g m i c r o e n v i r o n -m e n t ,e n h a n c e t u m o r -s p e c i f i c a d a p t i v e i m m u n e r e s p o n s e s a n d i n h i b i t t h e t u m o r p r o l i f e r a t i o n ,s u r v i v a l a n d m e t a s t a t -i c s p r e a d . [K e y w o r d s ]　t u m o r ;i n f l a m m a t i o n ;t u m o r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实, 25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1] 。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎 药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2] 。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进

肿瘤相关巨噬细胞

对肿瘤相关巨噬细胞的研究 肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞，在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。 1.TAM 的来源 自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后 ,有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分 ,主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。其中, TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30% ～50%左右。TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。 单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 ( CC chemokines ligand 2, CCL2, 又名 MCP - 1 )、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现, CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用, 而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力。则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM。单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。其中，肿瘤细胞或间质细胞分泌的L-10起到了开关作用，它能诱导单核细胞分化成TAM而不是树突状细胞。 2.巨噬细胞的活化类型 在不同的环境中，巨噬细胞可以发生不同性质的活化，成为具有不同分子和功能特征的亚群。活化的巨噬细胞至少包括2种类型： (1)经典活化的巨噬细胞( classically activated macrophage, caMphi) ,又称 M1 巨噬细胞。caMphi 需要双信号：IFN-γ和外源性TNF或内源性TNF诱导剂。caMphi能分泌NO、反应氧中介物等杀伤分子，以及多种炎症因子 ( I 2 、I2、L2、I2和TNF等)和趋化因子，还能表达大量的 MHCⅡ和B7分子，可以高呈递抗原, 从而参与Th1型免疫应答, 杀伤感染病原体和肿瘤细胞。 (2)替代性活化的巨噬细胞 ( alternatively activated macrophage, aaMphi) , 又称M2 巨噬细胞。aaMphi不需要双信号, 但需要有合适的诱导剂，如L-4，L-13，L-10糖皮质激素、维生素D3和TGF-β等。最近，sica等将M2巨噬细胞又分为3类：（1）M2a 型：刺激信号是L-4和L-13，诱导TH2 型免疫反应，在过敏性反应和寄生虫感染免疫中起主要作用。（2）M2b型：刺激信号是免疫复合物和Toll样受体或L-IR配体，介导TH2型活化和免疫调控。( 3 ) M2c型：刺激信号是L-10，介导免疫调控,参与基质沉积和组织修复。 3.直接或间接诱导表型改变TAM(M2)转变为M1 有研究者报道，由于一种在活化的T淋巴细胞高表达的分子CIM0配体(CIMO ligand，CIMOL即CDl54)与单核一巨噬细胞CD40的相互作用可促使后者产生促炎性细胞因子，通过阻断T淋巴细胞和巨噬细胞之间CD40一CD40L相互作用可导致巨噬细胞IL—lB的产生受到

细胞衰老与肿瘤的发生的研究进展

细胞衰老与肿瘤的发生的研究进展 广东药科大学公共卫生学院卫生检验与检疫15 戚嘉铭 【摘要】近几年，细胞衰老成为一种针对癌细胞永久性生长的治疗肿瘤新途径，一直是细胞生物学家的研究重点。研究发现，细胞衰老可以作为阻碍癌细胞致癌的抑制机制。原因在于癌基因诱导具有双向性，癌基因的活化可以诱导细胞衰老。但研究发现，细胞衰老同样可能促使癌细胞的增值。 【关键词】细胞衰老肿瘤癌细胞 细胞衰老是生物体中普遍存在的一种永久性生长抑制现象，能够防止老化的或非正常细胞的进一步生长，对抗细胞的无限增殖能力而对机体起到保护作用。因此，死亡的细胞衰老与无限增殖的癌细胞一直都是细胞生物学家们致力研究的重点。本文主要是描述探究决定细胞走向衰老还是转为癌细胞的因素的相关研究进展。 1、细胞衰老:一种阻碍癌细胞致癌的机制 在多种衰老细胞中,某些抑癌基因的过表达会引起细胞进入衰老程序,细胞绕过衰老途径是其永生化及癌变的必要条件,因而细胞复制性衰老是抑制肿瘤的一种可能机制.这样对衰老细胞的研究将为肿瘤的预防和治疗方法提供新的策略[12]。细胞衰老是人体防癌的机制之一,研究细胞衰老对于抗肿瘤是很有意义的,同时为打开抗肿瘤药物治疗和新药的研发提供了依据。 1961年,Hayflick在体外培养成纤维细胞的研究中发现,正常二倍体细胞在体外条件下增殖分裂50~70代即进入一种衰老的状态,无法进一步传代培养,但仍然存活.正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外生长,其分裂次数总存在一个"极限值",此值被称为"Hayflick"极限,亦称最大分裂次数[11].研究表明，恶性肿瘤细胞系会发生自发性老化,其程度与细胞系种类有关.短期饥饿培养会明显增加老化细胞所占的比率,提示饥饿诱发细胞老化可能是抗肿瘤治疗的又一快速、简单且有效的途径[13]。 2、癌基因诱导的双向性 在人部分的肿瘤中都发现有癌基因的活化，癌基因的活化被认为是导致肿瘤发生的重要原因。然而，在野生型细胞内，癌基因的活化可以诱导细胞衰老，称为癌基因诱导的细胞衰老(oncogene-induced senescence, OIS)[1]。癌基因诱导的衰老( OIS)是指癌基因突变所产生的异常增殖信号，通过MAPK和PI3 K信号通路，使细胞处于生长停

_基于自噬调控肿瘤相关巨噬细胞表型极化的金纳米粒抗肿瘤机制研究

海军军医大学 博士学位论文 基于自噬调控肿瘤相关巨噬细胞表型极化的金纳米粒抗肿瘤机制研究Study on the Mechanism of AuNPs in Anti-tumor Growth Based on Autophagy Regulating Phenotypic Polarization of Tumor-associated Macrophages 研究生姓名：学号： 指导教师： 学科、专业： 学位类型： 答辩委员会主席： 委员： 答辩日期：

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，遵照严肃求实的科学精神，独立进行研究工作所取得的成果。论文中除已注明引用和致谢的内容外，不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对论文研究做出贡献的个人或集体，均在论文中作了明确声明并表示了谢意。本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：日期： 学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的印刷件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖北科技学院可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等其他复制手段保存和汇编本学位论文。 保密 ，在_____年解密后适用本授权书。 本论文属于 不保密□。（请在 以上方框内打“√”） 学位论文作者签名：年月日 导师签名：年月日

目录 摘要...................................................................................................... - 1 - Abstract ................................................................................................. - 5 - 缩略词表.............................................................................................. - 11 - 前言.................................................................................................. - 12 - 第一章PEG修饰的金纳米粒的制备、表征和细胞毒性研究....... - 18 - 一、仪器与试剂........................................................................... - 18 - 二、实验方法............................................................................... - 19 - （一）PEG修饰的金纳米粒的制备.......................................... - 19 - （二）PEG修饰的金纳米粒的表征.......................................... - 19 - （三）PEG修饰的金纳米粒细胞毒性实验.............................. - 20 - 三、结果与讨论........................................................................... - 21 - （一）PEG修饰的金纳米粒的表征.......................................... - 21 - （二）PEG修饰的金纳米粒细胞毒性...................................... - 23 - 四、本章小结............................................................................... - 25 - 第二章金纳米粒体外对肿瘤相关巨噬细胞表型极化的影响....... - 26 - 一、仪器与试剂........................................................................... - 27 - 二、实验方法............................................................................... - 28 - （一）肿瘤细胞悬液TSN培养巨噬细胞................................. - 28 - （二）金纳米粒对TSN培养条件下的巨噬细胞表型作用的考察-33 -

机体抗肿瘤的免疫效应机制

机体抗肿瘤的免疫效应机制 （一）细胞免疫 1．T淋巴细胞 （1）T淋巴细胞的标志：CD3存在于所有的T细胞中；CD4存在于辅助性T细胞中；CD8存在于细胞毒性体细胞(CTL)中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等 （2）T细胞抗肿瘤作用的机制 1）CD4+T细胞是MHCⅡ分子限制性T细胞，抗肿瘤效应机制为： a.释放多种细胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。 b.释放IFN-、TNF，促进肿瘤MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤； c.促进B细胞增殖、分化，产生抗体促进体液免疫杀伤肿瘤； d.少数CD4+T细胞识别某些MHC-II类分子与医药批发抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。 2）CD8+T细胞是MHC-I类分子限制性T细胞，具有高度特异性的CTL，其杀伤机制为： a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤； b.通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 2.自然杀伤细胞（naturalkiller,NK） NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞；IL-2、IFN可强化杀伤效应，扩大杀伤瘤谱。NK 细胞质中含有嗜天青颗粒，所以又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。 (1)NK细胞表面标志：CD16+（FcRIII）、CD56+等， (2)NK细胞的抗肿瘤作用机制： 1)NK杀伤作用受激活性受体（KAR）和抑制性受体（KIR）调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用；反之则增则启动和促进NK杀伤作用。 2)通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解 3)通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 4)释放NK细胞毒因子（NKCF）、肿瘤坏死因子（TNF）杀伤肿瘤 5)通过ADCC作用杀伤肿瘤 3.巨噬细胞（macrophage,M） (1)．巨噬细胞表面标志 巨噬细胞为CD14+。成熟M表达MHC-I类和II类分子、协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，还表达CD1、CD2、CD64（FcRI）、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等 (2).巨噬细胞抗肿瘤作用 1)特点 a.只有激活的M才具有杀伤作用 b.非MHC限制性杀伤肿瘤 c.与肿瘤细胞周期无关 d.放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤 2)杀伤机制 a.与肿瘤细胞膜融合，释放溶酶体直接杀伤靶细胞 b.释放一氧化氮、TNF-α杀伤肿瘤 c.通过ADCC作用杀伤肿瘤

肿瘤的发生与发展

肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下， 局部组织的细胞在基因水平上失去对其生 长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞一基因突变一细胞异常增生一新生物一局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因(尚未完全了解) 1. 环境因素：化学，物理，生物因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质， 称为化学致癌物(chemical carcinogen )。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达 2000余种，其中有些可能和人类 肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2. 与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 1. 直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 2. 间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 3. 促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 4. 肯定致癌物(defi ned carci no ge n )经流行病学调查确定，临床医师和科学 工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致 癌物。 5. 可疑致癌物(suspected carcinogen )具有体外转化能力，而且接触时间和 发病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 6. 潜在致癌物(pote ntial carci no ge n )是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 1、 化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 2、 作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 1、 累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和 2、 协同作用：(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。 苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1. 电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2. 放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3. 紫外线： 皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA 病毒，2/3为RNA 病毒 一、 乳头状瘤病毒与宫颈癌(HPV 二、 乙型肝炎病毒与肝癌(HBV 三、 EB 病毒与鼻咽癌和 Burkit 肉瘤(EBV 四、 HTLV 与人类T 细胞白血病(HTLV 致瘤性DNA 病毒 1、共同特征： (1) 致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，瘤基因整合在宿主 2. 机体因素 DNA 上。

肿瘤的发生发展与炎症

中国新药杂志2010[基金项目] 国家 重大新药创制 科技重大专项(2009ZX09301 010)[作者简介] 吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E m ai:l ji dengbo @b j m u .edu.c n 。[通讯作者] 崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E m ai:l j rcu@i b j m https://www.wendangku.net/doc/3510411724.html, .cn 。 综述 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系 吉登波,崔景荣 (北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要] 炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调 节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。 [关键词] 肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症 [中图分类号]R730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05 R el ati onsh i p bet w een the i nitiati on ,develop m ent and therapy of tu m or and i nfl a mm ation JI Deng bo ,C U I Ji n g r ong (StateK ey Laboratory o f Natural and B io m i m etic Drugs ,S chool of Phar maceutical Sciences , P ek ing Un i v ersit y ,B eijing 100191,China ) [Abstract] Infla mm ato r y diseases are assoc i a ted w it h the initiation and deve l o pm ent o f cancers .They are li n ked by i n tri n sic and ex tri n sic pathw ays .I nfla mm ation regulati n g factors and effector cells are i m portant co m po nents of m icroenv ironm ent i n tum or tissue ,wh ich have i m portan t ro le in the connection bet w een t h e i n fla mm ation and tu m o r .Infla mm ati o n i n the tum or m icroenv ironm en t has m any tum or pro m oting effects suc h as enhancing the pro liferati o n and surv i v al of tum or cells ,i n creasi n g ang i o genesis and m etastasis ,allev iati n g adaptive i m m une re sponse ,chang i n g reactions to hor m ones and che m otherapeuti c dr ugs .To reveal the pat h w ay about tum or related i n fla mm ati o n w ill g ive ne w tar getsw h ic h can i m prove the diagnosis and therapy .Antic i p ant drugs that tar get cancer re lated infla mm ati o n could transfor m a tumo r pro m oting infla mm atory i n filtrate ,prevent i n fla mm a tory ce lls fro m m i grati n g to the tum or site ,ad j u st a tum or pro m oti n g m icroenv ironm ent to beco m e a t u m or inhibiti n g m icroenv iron m ent ,enhance tum or specific adapti v e i m m une responses and i n h i b it the tum or proliferation ,sur v ival and m etasta t ic spread . [K ey w ords] tum or ;infla mm ation;t u m or related i n fla mm ation 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实, 25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1] 。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎 药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2] 。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进

肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞表型及其促进肿瘤作用的研究进展 【摘要】以前多认为肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages, TAM）是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。但是近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是参与了肿瘤的发生、生长、侵袭和转移的过程，尤其是与肿瘤的血管生成和淋巴管生成密切相关。本文总结近年来有关肿瘤相关巨噬细胞研究进展，尤其是其与肿瘤生长及转移的关系，为研究肿瘤的发生发展机制提供思路。 【关键词】肿瘤相关巨噬细胞；表型；肿瘤生长；肿瘤转移 1、目前研究发现,炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分,主要包括TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。其中,TAM是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30%～50%左右。巨噬细胞至少可以被分为两种类型:Ml型，即经典活化的巨噬细胞(Classically activated macrophage caMphi)和M2型，即替代性活化的巨噬细胞(Alternatively activated macrophage aaMphi)。不同活化表型的巨噬细胞所起的作用完全不同：MI型巨噬细胞表现为:高递呈抗原的能力;高分泌白细胞介素12(IL一12)和白细胞介素23（IL一23)及其随后诱导的I型免疫应答;高产生毒性中间产物、活性氧中间产物(ROI)的能力。因此，Ml 型巨噬细胞被认为具有杀伤细菌和肿瘤细胞并可以分泌多种促炎性细胞因子的能力。而M2型巨噬细胞表现为:低的递呈抗原的能力;能够分泌IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)、IL-10和多种趋化因子，高表达精氨酸酶(Arg)-1、巨噬细胞甘露糖受体(MMR)、清道夫受体(scavenger receptor)等，产生很少的NO和IL-12，主要参与细胞生长、血管生成、免疫抑制、组织修复和间质形成等过程。近年来，陆续有关于TAM活化表型鉴定的实验研究显示多种肿瘤的发生发展中，TAM呈现出替代性活化的表型。章必成[1]在替代性活化的巨噬细胞促进小鼠肺腺癌淋巴管生成的实验研究中发现:人肺腺癌TAM除了表达巨噬细胞的标记物CD68外，还表达aaMphi的标记物MMR，而几乎不表达caMphi的标记物iNOS,说明人肺腺癌TAM 的活化表型为替代性活化。郭强[2]研究了不同类型的巨噬细胞对肿瘤生长的影响及其机制发现:通过对从4TI荷瘤小鼠的肿瘤中分离到的巨噬细胞用RT –PCR及FACS检测其膜分子的表达，证明4周荷瘤小鼠的肿瘤巨噬细胞的主要为M2型。Hagemann等[3]对10例卵巢癌患者的标本和腹水分别进行免疫组化和流式细胞分析发现，间质TAM均同时表达CD68和清道夫受体，腹水中CD68和MMR双阳性巨噬细胞占62.7%，CD68和清道夫受体双阳性巨噬细胞占66.3%；共培养人卵巢癌细胞和巨噬细胞后，巨噬细胞表达MMR、清道夫受体均上调，分泌的细胞因子、趋化因子和MMP mRNA表达均与卵巢癌细胞相似，提示人卵巢癌TAM可能呈替代性活化。在小鼠结肠腺癌和胶质瘤中，Umemura等[4]认为TAM表达CD11b+、CD11c+、Gr-1low和IL-4Rα+，能抑制CD8+T淋巴细胞增殖，还表达CX3CR1和CCR2，呈现出替代性活化的表型。郭巨江等[5]共培养巨噬细胞与人乳腺癌细胞SKBR3的实验显示经典激活的单核细胞呈现出明显抑瘤效应,替代激活的单核细胞呈现出明显促肿瘤效应。 2、TAM与肿瘤生长。 2.1分泌许多刺激肿瘤细胞增殖和生存的因子 许多研究表明TAM可以分泌许多刺激肿瘤细胞增殖和生存的因子，包括:表皮生长因子（EGF)[6]、血小板源性生长因子（PDGF)[7]、肝细胞生长因子（HGF)和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)[8]。敲除巨噬细胞的研究提示在体内巨噬细胞的存在对各种实验性肿瘤的生长是必需的[9] 2.2促进肿瘤血管生成