ICH 部分 中文版
目录
ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
新原料药和制剂的稳定性试验修订说明
ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验
ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求
ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计
ICH Q1E稳定性数据的评价
ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包
ICH Q2分析方法验证：正文及方法学
ICH Q3A新原料药中的杂质
ICH Q3B新药制剂中的杂质
ICH Q3C杂质：残留溶剂指南
ICH Q4药典
ICH Q4A药典的同一化
ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议
ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价
ICH Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验
ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定
ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性
ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质
ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准
ICH Q7原料药生产的GMP指南
ICH Q8药品研发
ICH Q9质量风险管理
ICH Q10药品质量体系
ICH指导原则
新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)
2003.2.6现行第4版
新药物与新产品稳定性研究Q1A(R)修正说明
本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下：
1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%
1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况
2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况
3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂
4. 3 术语-“中间条件检测”
2.下列章节中，长期实验储存条件30℃±2℃/65%RH±5%可以替换25℃±2℃/60%RH±5%
1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况
2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况
3. 长期实验储存条件增加30℃±2℃/35%RH±5%作为25℃±2℃/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中：
1. 2.2.7.3半透过性容器包装的制剂
中间条件储存环境可以由30℃±2℃/60%RH±5%转为30℃±2℃/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。
本修正指南颁布三年内，建议向各ICH机关提交的注册申请内容包括中间储存条件30℃±2℃/65%RH±5%全部试验数据。
目录
1.引言
1.1目的
1.2 范围
1.3通则
2.指导原则
2.1原料药
2.1.1通则
2.1.2 影响因素试验
2.1.3 批选择
2.1.4 容器密闭系统
2.1.5 规格
2.1.6 检测频率
2.1.7 储存条件
2.1.8 稳定性承诺
2.1.9 样品评价
2.1.10 说明/标签
2.2 产品
2.2.1 通则
2.2.2光学稳定性试验
2.2.3 批选择
2.2.4 容器密闭系统
2.2.5 规格
2.2.6 检测频率
2.2.7 样品储存条件
2.2.8 稳定性承诺
2.2.9样品评价
2.2.10 说明/标签
3. 术语
4. 参考文献
新原料药及新制剂稳定性研究
1. 引言
1.1. 目的
本指南为ICH Q1A修订版，界定了向欧盟、日本、美国三大机构提交新原料药和新制剂注册申请的稳定性数据包，无意满足向世界其他地区申报或出口药物之需。
本指南致力于解释新原料药和新制剂稳定性数据包，鉴于所考察药物的性质和特定科研用途，针对各种不同实际情况本指南留有充足的可变通之处，只要有正当的科学依据就可以采用这些变通。
1.2 范围
本指南介绍了用于新化合物及其相关制剂提交注册申请的信息，目前版本不包括简化或删节申请、申请变更及临床试验申请等所需提交的信息。
已包装制剂的取样和检测细节问题在本指南中没有涉及到。
新剂型、生物技术产品及生物制品分别参见ICH Q1C和Q5C.
1.3 通则
稳定性研究的目的是考察温度、湿度和光对原料药和制剂质量的影响随时间的变化，建立原料药复验期和制剂有效期，以供储存条件作参考。
本指南中样品储存条件的选择是在对欧盟、日本、美国气候条件进行分析的基础上建立的，世界各地的动态温度可以从气候数据中得到，全世界可以划分为Ⅰ-Ⅳ四个气候带，本指南选择气候带Ⅰ和Ⅱ。原则上，如果稳定性数据与本指南一致，且标记符合当地要求，在欧盟、日本和美国任一地区做的稳定性数据都可以在另两个地区通用。
2. 指南
2.1 原料药
2.1.1 概论
原料药稳定性信息是稳定性系统评价的一个组成部分。
2.1.2 影响因素试验
原料药影响因素试验可以帮助确定可能降解产物，反过来又可以帮助建立降解途径以及分子内在稳定性，验证所用分析方法的稳定性指示能力，影响因素试验的种类取决于所用原料药以及制剂类型。
影响因素试验最好以原料药单批样品进行，应该包括温度（比加速试验高10℃（如50℃，60℃等）），需要时再加上湿度（如75%RH或更高），氧气和光照对原料药的影响。对于溶液或混悬液，检验还应包括在一个较宽pH范围内对原料药水解可能性的评价。光学稳定性试验应该是影响因素试验的一个组成部分,光学稳定性试验标准条件见ICH Q1B。
影响因素试验中对样品降解产物的研究有助于建立降解途径，建立和验证可行的分析方法。然而，如果确定影响因素试验中的降解产物在加速试验和长期实验中不会产生，则不必特定研究这些。
以上研究结果作为一个整体需提交审批机关。
2.1.
3. 批选择
正式的稳定性研究数据应由至少三批原料药得出，这些批次应达到中放最低量；所采用的合成路线应与大生产一致，制备工艺和操作流程模拟最终生产过程。用于正式稳定性研究的原料药批次应具有代表性，产品质量可以代表最终产品。
其他有用数据也可以提供。
2.1.4. 容器系统
用于稳定性研究的原料药应包装于与药物储存及运输相同或相似包装内。
2.1.5. 规格
规格作为检验、分析方法参考、预期验收标准的一系列要求，在ICH Q6A中有详细描述，关于药物降解产物规格的讨论在Q3A 中。
稳定性研究应该包括对有可能造成改变药物包装的因素，以及可能影响药物质量、安全性或药效的因素的考察；检验内容应该涵盖物理、化学、生物及微生物方面；所采用的分析方法应该经过稳定性指示验证的。试验是否需要重复以及重复次数应该取决于验证性研究结果。
2.1.6. 检验频率
长期稳定性研究中检验频率以能够建立原料药稳定性特征为宜，对于预设复验期至少12个月的原料药，长期稳定性研究检验频率为：第1年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次。
加速试验，以6个月为例，应该至少包括开始和结束时间在内的三个时间点（如0，3，6月）。根据研发经验，对于加速试验中可能会存在的特殊情况有要提出针对显著变化的标准，这是应增加检验项目，如在开始时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个检测时间点。
加速实验条件下出现显著变化，则应进行中间条件下的检验，建议检验周期为12个月，取样时间点包括起始和结束在内的四个时间点（如1，6，9，12月）。
2.1.7 样品储存条件
通常，药物需要在储存条件下评价，测试其热稳定性，如需要，还应做湿稳定性。储存条件及考察时间的选择应考虑到储存、运输及应用。
长期稳定性试验应届时提交至少包括三批最初样品12个月的数据，试验应继续进行以达到设定的复验期，如果需要，申报期间的实验数据也应该提交审批机构。如果可以，中间条件下的加速实验数据可以用于评价储存条件偏差对药物的影响（如运输过程中可能发生的情况）
长期、加速或中间储存条件下药物实验安排具体如以下部分，如果下面个部分中没有准确包括适合该药物的情况，可以采用通常条件。经评价，试验条件可更改。
2.1.7.1通常条件：
储存条件申报所需最短时间
研究内容
12月
长期实验﹡25℃±2℃/60%RH±5%RH或
30℃±2℃/65%RH±5%RH
中间条件﹡﹡30℃±2℃/65%RH±5%RH 6月
加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH 6月
﹡取决于申报人所选择的长期稳定性试验是在25℃±2℃/60%RH±5%RH还是30℃±2℃/65%RH±5%RH条件下进行的。﹡﹡如果长期稳定性试验是在30℃±2℃/65%RH±5%RH条件下进行的，则无需中间条件试验。
如果长期稳定性试验是在25度，相对湿度65%下进行，加速试验6个月内发生“显著变化”，则中间条件实验样品需增加针对“显著变化”的检测项目。若无修正，中间条件实验样品的检测应包括所有项目，初步申报应包括中间条件下实验样品12个月数据中的至少6个月数据。
针对原料药的“显著变化”指的是可以造成样品专属性不符的变化。
2.1.7.2需冷藏储存的药物
储存条件申报所需最短时间
研究内容
长期实验5℃±3℃12个月
加速试验25℃±2℃/60%RH±5%RH 6个月
若非下文明确指出，冷藏储存样品实验数据应照本指导原则评价部分进行评估。
如果加速试验3-6个月期间发生显著变化，预设的再检测应基于长期实验实际时间所得数据。
如果加速试验3个月以内发生显著性变化，应讨论短时储存条件偏差（如运输或处理）对药物的影响。如果条件允许，可以采用单批药物进行3个月之内的试验，试验期间增加检测频率，以使佐证讨论内容。如果加速试验3个月以内发生显著性变化，则认为不必继续完成6个月的试验。
2.1.7.3需冷冻保存的药物
储存条件申报所需最短时间
研究内容
长期实验-20℃±5℃12个月
需冷冻保存的药物，再检测周期应基于长期储存条件下具体时间数据，需冷冻储存的药物若无加速实验数据，则应取一批样品在升高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）条件下适当时间间隔内进行试验，以测试短时储存条件偏差（如运输或处理）对药物的影响.
2.1.7.4需20℃以下储存的药物
需20℃以下储存的药物应视情况而定。
2.1.8. 稳定性承诺
如果最初批次长期稳定性研究可得数据未能涵盖批准时预设的复验期，为严格建立复验期，应在批准后做出继续进行稳定性研究的承诺。
提交的申请中长期稳定性试验数据如果可以涵盖预设的复验期，则不必作批准后承诺，否则应该作出下列承诺之一：
1. 提交的申请中包括至少三批样品进行的稳定性研究数据，则应作出预设复验期继续进行研究的承诺。
2. 如果提交的申请中稳定性研究少于三批样品，应承诺预设复验期继续进行研究，并在预设复验期长期稳定性研究中增加检验批次至至少三批。
3. 如果提交的申请中不包括产品批的稳定性数据，则应承诺增加最初三个产品批用于预设复验期的长期稳定性研究。
若无其他科研性修正，用于稳定性承诺的长期稳定性研究计划应与最初几批保持一致。
2.1.9. 样品评价
稳定性研究的目的在于，通过进行至少3个批次的原料药检测，评估药物稳定性情况（包括物理、化学、生物学、微生物学方面），为所有将来采用相似环境生产的原料药建立复验期。各批产品的变化情况会影响产品在既定复验期期间与规格的相符性。药物既定复验期数据显示很少量的降解和改变，在这种情况下，如果有充分的理由，则不必进行正式的统计学分析。
分析药物含量随时间变化数据的方法是确定平均值曲线的95%单侧置信区间与可接受标准交点的时间，如果分析显示批次之间差异很小，可以合并数据进行综合估算。通过对每一个批次的曲线斜率和截矩进行统计学检验判断是否具有显著性差异（如P＞
0.25），如果不能合并批间数据，则总复验期为可接受标准范围内的最短时间批数据。
降解产物的线性决定了其数据是否需要进行线性回归分析，通常其数学或对数线性关系可以表现为直线方程、二次方程或三次方程，运用统计学方法检验所有批或合并批数据与预测直线或曲线型降解数据相符和的程度。
在降解机理已知、加速试验结果、各数学模型及批大小相符性良好、存在稳定性数据等的基础上，进行测评。经评测，可以对超出实际检测范围的长期储存条件真实时间数据进行一定程度的外推，以扩展复验期。
除了进行分析，评价还应该包括降解产物以及其他可能的水平。
2.1.10. 说明与标签
应该针对相关国家或地区制定样品储存说明标签，说明要根据原料药稳定性评价制定。如果需要，应该说明所需的特殊装置，特别是不能耐冷冻的的药物。应避免出现“环境条件”或“室温”等词汇。
复验期应该是根据稳定性信息得出的，复测数据应该在容器标签上注明。
2.2. 制剂(略)
3. 术语表（略）
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍
本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围
指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。
本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。
本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。
有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。
3．通则
3.1 根据危害程度对残留溶剂分类
“可耐受的日摄人量”（TDI ）是国际化学品安全纲要（IPCS ）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI ）是WHO 及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE ）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI 混淆。
本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂
为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂
非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂
对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE 为每天50mg 或50mg 以上。 3.2 建立接触限度的方法
用于建立残留溶剂的PDE 方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa ，Vol . 9，No . l ，Suplement ，April 1997.
3.3 第二类溶剂限度的选择方法
制定第二类溶剂的限度时有两种选择。
方法1: 使用表 2中以 ppm 为单位的浓度限度，假定日给 药量为10g ，以方程(1)计算。 方程(1) C(ppm)=
PDE ：mg ／天 剂量：g ／天
这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过10g ，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g ／天，应考虑用方法 2。
方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中 PDE mg ／天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。
应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于PDE 给定的值。
下面举例说明如何用方法l 和2来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是4.1 mg ／天，因此由方法1算出限度是410PPm ；如现在日最大给药量是5.0g ，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下 表：
成分 处方量 乙睛量 日（摄人）量
原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料一 0.9g 400ppm 0.36mg 辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg 药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg
辅料1符合方法1限度，但原料、辅料2和药物制剂不符合方法1限度，而制剂符合方法2规定的4.1mg ／天，故符合本指导原则的建议值。
乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量5刀g ，制剂中含两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见 下表：
成分 处方量 乙睛量 日（摄人）量 原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料1 0.9g 2000ppm 1.80mg
1000 X PilE 剂量
辅料 3.8g 800ppm 3.04mg
药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg
此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法1也不符合方法2。生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不能将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量；若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。
3.4 分析方法
残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选用更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。
残留溶剂的方法论证应遵循ICH指导原则：“分析方法论证：定义和术语”及“分析方法论证：方法学”。
3.5 残留溶剂的报告水平
制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指导原则的标准。以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供给制剂牛产商的信息的～些例子。供应商应选择以下一项：
·仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于0.5％。
·仅可能存在第M类溶剂，X、Y……
全部应低于方法1的限度。（这里供应商应将第二类溶剂用X、Y……来表示）
·仅可能存在第二类溶剂X、Y……和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于0．5％。如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。
“可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全部除尽。如果第二类溶剂高于方法1的限度或第三类溶剂高于0.5％，应鉴定并定量。
4. 残留溶剂的限度
4.1应避免的溶剂
因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表1控制，1，1，1－三氯乙烷因会造成环境公害列人表1，其限度1500ppm是基于安全性数据而定的。
表1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用）
溶剂浓度限度（ppm）备注
苯 2 致癌物
四氯化碳 4 毒性及环境公害
1,2－二氯乙烷5毒性
1,1－二氯乙烷8毒性
1,1,1－三氯乙烷1500环境公害
4.2 应限制的溶剂
列于表2的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定PDE约0.1mg／天，浓度约10ppm。所列值不能反映测定所必需的分析精度，精度应为方法论证的一部分。
表2 药品中第二类溶剂
溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm）
乙晴 4.1 410
氯苯 3.6 360
氯仿0.6 60
环氧乙烷38.8 3880
1,2－二氯乙烯18.7 1870
二氯甲烷 6.0 600
1,2－二甲亚砜 1.0 100
N,N－二甲乙酰胺10.9 1090
N,N－二甲基甲酰胺8.8 880
1,4－二恶烷 3.8 380
2－乙氧基乙醇 1.6 160
乙二醇 6.2 620
甲酰胺 2.2 220
正己烷 2.9 290
甲醇30.0 3000
2－甲氧基乙醇0.5 50
甲基丁酮0.5 50
甲基环己烷11.8 1180
N-甲基吡咯烷酮48.4 4840
硝基甲烷0.5 50
吡啶 2.0 200
二氧噻吩烷 1.6 160
四氢萘 1.0 100
甲苯8.9 890
1,1,2-三氯乙烯0.8 80
二甲苯* 21.7 2170
*通常为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。
４.３低毒溶剂
第三类溶剂（见表３）可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性试验表明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。每日50mg或更少量无须论证即可接受（用方法１计算。即5000ppm或0.5％）。如果能够反映生产能力和ＧＭＰ的实际情况，更大的量也可接受。表３在GＭＰ或其他质量要求中应限制的第三类溶剂
醋酸乙醇甲乙酮
丙酮醋酸乙酯甲基异丁酮
苯甲醚乙醚2-甲基-1-丙醇
1-丁醇甲酸乙酯戊烷
2-丁醇甲酸正丙醇
醋酸丁酯正庚烷正戊醇
叔丁基甲基醚醋酸异丙酯醋酸异丁酯
醋酸甲酯2-丙醇异丙基苯
3-甲基-1-丁醇醋酸丙酯二甲亚砜
四氢呋喃
4.4 没有足够毒性资料的溶剂
以下溶剂（表４）在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无ＰＤＥ值，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
表４无足够毒理学数据的溶剂
1,1-二乙氧基丙烷甲基异丙酮
1,1-二甲基甲烷甲基四氢呋喃
2,2-二甲丙烷石油醚
异辛烷三氯乙酸
异丙醚三氟乙酸
术语
遗传毒性致癌指通过影响基因或染色体而致癌。
LOEL：lowest-observed effect level的缩写。
能观察到反应的最低量（lowest-obserued effect leuel）是在研究人体或动物接触某种物质时产生任何反应的频率或严重性在生物学上显著增加的最低剂量。
修正因子是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。
神经毒性某种物质引起神经系统不良反应的能力。
3 3 2 3 1 3 3 3 3 1 2 2 3 2 1 1 2 2 2 2 2 3 2 3 2 3 2 3 3 3 2 3 NOEL ：no-observed effect level 的缩写。
不能观察到反应的量（no-obserued effect leuel ）某种物质被人体或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学上无 明显增加的最高剂量。
ＰＤＥ 是 permitted daily exposure 的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量。 可逆毒性 指接触某种物质时产生毒性反应，不接触时反应即消失。
深疑为人体致癌物 某种物质没有致癌作用的流行病学表征，但基因毒性数据阳性，对啮齿动物具致癌作用表征。 致畸作用 怀孕期间服用某一物质而产生的胎儿发育畸形。
附录1 指导原则中所列的溶剂
溶剂 英文 结构式 类别 醋酸 Acetic acid CH3COOH 丙酮 Acetone CH3COCH3 乙晴 Acetonitrile CH3CN 甲氧基苯 Anisole
OCH 3
苯 Benzene 正丁醇 1-Butanol CH3(CH2)3OH 2-丁醇 2-Butanol CH3CH2CH(OH)CH3 醋酸丁酯 Butyl acetate CH3COO(CH2)3CH3 叔丁基甲醚 tert-Butylmethyl ether (CH3)3COCH3 四氯化碳 Carbon tetrachloride CCl4 氯苯 Chlorobenzene Cl
氯仿 Chloroform CHCl3 异丙基苯 Cunene
CH(CH 3)2
环己烷 Cyclohexane
1,2-二氯乙烷 1,2-Dichloroethane CH2ClCH2Cl 1,1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene H2C=CCl2 1,2-二氯乙烯 1,2-Dichloroethene ClHC=CHCl 二氯甲烷 Dichioromethane CH2Cl2
1,2-二甲氧基乙醚 1,2-Dimethoxyethane H3COCH2CH2OCH3 N,N-二甲基乙酰胺 N,N-Dimethylacetamide CH3CON(CH3)2 N,N-二甲基甲酰胺 N,N-Dimethylformamide HCON(CH3)2 二甲亚砜 Dimethyl sulfoxide (CH3)2SO
1,4二恶烷 1,4-Dioxane O
O 乙醇 Ethanol CH3CH2OH
2-乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol CH3CH2OCH2CH2OH 乙酸乙酯 Ethylacetate CH3COOCH2CH3 乙二醇 Ethyleneglycol HOCH2CH2OH 乙醚 Ethyl ether CH3CH2OCH2CH3 甲酸乙酯 Ethyl tormate HCOOCH2CH3 甲酰胺 Formamide HCONH2 甲酸 Formic acid HCOOH
正庚烷 Heptane CH3(CH2)5CH3 正己烷 Hexane CH3(CH2)4CH3
异丁基乙酸酯 Isobutyl acetate CH3COOCH2CH(CH3)2
2 2
3 3 2 2 2 3 3 2 2 3 3 3 3 3 2 2 3 2 2 1 2 2
异丙基乙酸酯 Isopropyl acetate CH3COOCH(CH3)2
溶剂 英文 结构式 类别 甲醇 Methanol CH3OH
2-甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol CH3OCH2CH2OH 乙酸酯 Methyl acetate CH3COOCH3
3-甲基丁醇 3-Methy-1-butanol (CH3)2CHCH2CH2OH 2-己酮 Methylbuty ketone CH3(CH2)3COCH3 甲基环己酮 Methylcyclohexane CH 3
2-丁酮 Methylethyl ketone CH3CH2COCH3
甲基异丁基酮 Methylisobutyl ketone CH3COCH2CH(CH3)2 异丁基乙醇 2-Methy-1-propanol (CH3)2CHCH2OH
N-甲基吡咯烷酮 N-Methylpyrrolidone
N
O CH 3
硝基甲烷 Nitromethane CH3NO2
戊烷 Pentane CH3(CH2)3CH3 戊醇 1-Pentanol CH3(CH2)3CH2OH 丙醇 1-Propanol CH3CH2CH2OH 丙醇 2-Propanol (CH3)2CHOH
乙酸丙酯 Propyl acetate CH3COOCH2CH2CH3 吡啶 Pyridine
N
二氧噻吩烷 Sulfolane S
O O 四氢呋喃 Tetrahydrofuran O 四氢萘 Tetralin
甲苯 Toluene CH
3
三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane CH3CCl3 三氯乙烯 1,1,2-Trichloroethene HClC=CCl2
二甲苯* Xylene* CH3
CH 3
*一般为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。
附录２ 其他背景
A2.1 有机挥发性溶剂的环境管理几种药物生产中常用的残留溶剂作为有毒化合物列于环境健康标准（EHC ）和危险信息系统大全（IRCS ）。一些组织如国际化学品安全性纲要（IPCS ）、美国环境保护机构（EPA ）和FD Ａ的目标包括测定可接受的接触水平。目的是防止长期接触化学品后可能对人体健康和对整个环境造成危害。评估最大接触安全限度通常应进行长期试验，当无长期试验数据时，可对短期研究结果进行修正，如对短期研究数据用较大的安全因子校正后使用，其中主要描述的项目与人群长期或一生接触的周围环境有关，如：周围空气、食品、饮用水或其他介质。 A2.2 药物中的残留溶剂
本指导原则中的接触限度是参考ＥＨＣ和ＩＲＩＳ中的毒性数据和方法学而建立的。然而，在建立接触限度时，应考虑用于合成和制剂处方中溶剂残留的一些特定的假设。即：
0.67 （１）病人（不是一般人群）使用药物是为了治疗疾病或预防疾病，免受感染。
（２）对大多数药物来说不必假设病人终身服药的接触量，但作为一种工作假设可能有助于减少对人体健康产生危害。 （３）残留溶剂是药物中不可避免的成分，常常是制剂中的一部分。 （４）除特殊情况外，残留溶剂不能超过推荐水平。
（５）用于确定残留溶剂可接受水平的毒理学研究数据，应
该在一些草案中（如DECD 、EPA 和FDA Red BooK ）已有收载。
附录３ 建立接触限度的方法
Gaylor-Kodell 危害评估方法(Gaylor,D,W.AndKodell,R.l.:Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305)适用于第一类致癌溶剂，只有掌握了可信赖的致癌数据，才可以用数学模型外推来建立接触限度。第一类溶剂接触限度应根据不产生反应的量（ＮＯＥＬ）、并使用较大的安全系数（如 10000~10000）来确定。这些溶剂的检测和定量应该用现代化分析技术。
本指导原则中第二类溶剂的可接受接触限度是根据药物中接触限度的规定方法（药典论坛NOV-Dec1989）和IPCS 采用的评估化学品对人体危害的方法（环境健康标准１７０，ＷＨＯ，１９９４），计算ＰＤＥ值而得。这些方法与ＵＳＥＰＡ （ＩＲＩＳ） 和ＵＳＦＤA （ＲｅｄＢｏｏｋ）及其他一些方法相似。在此简述本法有助于更好地了解ＰＤＥ值的由来，在使用本文件第４节表中的ＰＤＥ值时不必再进行计算。
ＰＤＥ由对大多数相关动物研究得到的不产生反应量（ＮＯＥＬ），或刚能观察到的反应量（ＬＯＥＬ），按下式推导而 得：
ＰＤＥ= (1)
ＰＤＥ首先由ＮＯＥＬ计算，如果无ＮＯＥＬ值，可用ＬＯＥＬ。此处所用的用于人体的修正系数与ＥＨＣ所用的“未定系数”和“药典论坛”所用的“校正系数’及“安全系数”相似，无论何种给药途径均假定为１００％的全身接触来计算。 以下是修正系数：
Ｆ1为考虑种类之间差异的系数。
Ｆ1＝５ 从大鼠剂量推断人用剂量的系数。 F1=１２ 从小鼠剂量推断人用剂量的系数。 Ｆ1=２ 从狗剂量推断人用剂量的系数。 F1=2.5 从兔剂量推断人用剂量的系数。 F1=3从猴子剂量推断人用剂量的系数。
F1=10从其他动物剂量推断人用剂量的系数。
F1考虑相对体表面积：有关动物种类与人的体重比。 体表面积计算式：S=kM (2)
其中Ｍ=体重，常数ｋ为１０，方程中所用的体重见表A3.1.
F2=10 ，说明个体间的变异。
对有机溶剂Ｆ2系数一般为１０，本指导原则一律用１０。 Ｆ３为短期接触急性毒性研究的可变系数。
Ｆ３=1 研究时间至少为动物寿命一半（鼠、兔１年，猫、狗、猴７年）。 Ｆ３=１ 器官形成的整个过程的生殖研究。
Ｆ３=２ 对啮肯动物６个月研究或非啮齿动物３－５年的研究。 Ｆ３=５ 对啮肯动物３个月研究或非啮齿动物２年的研究。 Ｆ３=１０ 更短时间的研究。
在所有情况下，对研究时间介于上述时间点之间的研究，应用较大的系数，如对啮齿类动物９个月毒性研究；其系数用２。 Ｆ４为用于产生严重毒性情况的系数，如：非遗传致癌毒性、神经毒性或致畸性，研究生殖毒性时，用以下系数： F4=ｌ 与母体毒性有关的胎儿毒性。
ＮＯＥＬ Ｘ 体重调整
F1×F2×F3×F4×F5
F4=５ 无母体毒性的胎儿毒性。
F4=５ 受母体毒性影响的致畸反应。 F4=１０ 无母体毒性影响的致畸反应。
F5=一个可变系数 可用在没有建立不产生反应的量（ＮＯＥＬ）时。 当只有刚产生反应的量（ＬＯＥＬ）时，根据毒性的严重 性，系数可达到１０。
‘体重调整”假定一个任意的成人体重（不论性别）为５０ｋｇ，相对于常用于这类计算的标准体重为６０ｋｇ或７０ｋｇ的人，这一相对低的重量提供了一个附加的安全因素，应该指出有些成年病人体重小于５０ｋｇ。对这些病人，应考虑用已建立的用于测定Ｍ的安全系数进行调节。如果儿童用药的处方中含有溶剂，用较轻的体重进行调节是合适的。
举例说明方程的应用，小鼠中乙睛毒性研究总结于Pharmeuropa,Vol. 9, No. 1增补本，1997年4月第S24页。NOEL 为50.7mg/(kg.d), 乙睛的ＰＤＥ如下计算。
ＰＤＥ= =4.22mg / d
本例中，
Ｆ1=１２ 说明从小鼠剂量推断到人用剂量的系数。
Ｆ2=１０ 说明不同人体的差异。
Ｆ3=５ 因为研究时间只有１３周。 Ｆ4=ｌ 因为未发现严重的毒性。 Ｆ5=１ 因为不产生反应的量已测得。 表Ａ3.1本文件中用于计算的值
大鼠体重 425g 小鼠呼吸量 43L/天 怀孕大鼠体重 330g 兔呼吸量 1440L/天 小鼠体重 28g 豚鼠呼吸量 430L/天 怀孕小鼠体重 30g 人呼吸量 28800L/天 豚鼠体重 500g 猴呼吸量 1150L/天 罗猴体重 2.5g 狗呼吸量 9000L/天 兔体重（无论是否怀孕） 4kg 小鼠水消耗量 5ml/天 beagle 狗体重 11.5ｋｇ 大鼠水消耗量 30ml/天 大鼠呼吸量 290ml/天 大鼠食物消耗量 30g/天
理想气体方程：PV ＝nRT ，用于将吸人研究的气体浓度ppm 转换为mg/L 或mg/m3。例如以大鼠吸入四氯化碳（分子量153.84）的生殖毒性研究为例见Pharmeuropa,Vol. 9, No. 1,增补本，1997年4月。S9页。
＝ = =
=1.89mg / L
1000L=1M3 可用于将单位转换为mg / m3
规范：新原料药和新药制剂的测试方法
和认可标准：化学物质
50.7mg/(Kg.d)×50kg
12×10×5×1×1 N V P R T 300×10ˉ6 大气压×153840mg/mol
0.082 ? 大气压/（K?mol ）×298K 46.15mg 24.45L
1．介绍
1．1 指导原则的目的
本指导原则旨在尽可能建立起一套全球性的新原料药和新制剂的规范，它提供了化学合
成的新原料药及其制剂认可的标准的制定、论证和试验方法的选择，这些新药尚未在美国、
欧盟、日本注册。
1．2 背景
规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些标准以限度值、范围或其他
描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适应的标准。“符合
规范”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，符合认可标准。规范是重要的质量标准，它
由生产商提出和验证，管理机构批准，并作为批准产品的依据。
规范是确保原料药与制剂质量和一致性的总方案的一部分。方案的其他部分包括制订规
范所依据的开发期间的产品全部性质、遵循GMP，如合适的设施、已论证的生产工艺、已论证的试验方法、原材料的检验、生产过程中的检验、稳定性试验等。
规范用于确定原料药和制剂的质量而不是确定全部性质，应着重考虑能确保药物安全、
有效的性质。
1．3 指导原则的范围
新原料药和制剂的质量是由设计、开发、生产过程的控制、GMP 控制和生产工艺的论
证，以及贯穿于开发和生产始终的规范的应用所决定的。本指导原则阐述规范，即用于确保
新原料药及制剂在投放市场和货架寿命期间质量的检验项目、方法及认可标准。规范是质量
保证的重要内容，但不是唯一的内容，上述各项对确保生产高质量的原料药及制剂是必不可
少的。
本指导原则只涉及批准上市的新药及制剂(包括复方制剂)，不涵盖临床研究阶段的药
物。本指导原则可适用于合成与半合成抗生素和低分子合成肽；然而它尚不适合应用于高分
子肽、多肽、生物／生物技术制品。ICH 指导规范：“生物／生物技术制品的试验方法和
认可标准”阐述了对生物／生物技术制品的规范、试验项目和方法。ICH不包括放射药物、
发酵制品、寡聚核苷酸、草药和来源于动植物的粗制品。
指导原则提供了新原料药和制剂认可标准，即常规的认可标准，也提供了对某些原料药
和(或)剂型的专门标准，但它不包罗万象。新的分析技术在不断发展，现有技术在不断改进，
这些新技术经论证后应予采用。
指导原则中所述的剂型包括固体口服制剂、液体口服制剂和非肠道用制剂(大、小容积)，
末包括所有剂型，但这并不限制指导原则对那些剂型的适用性。所提及的剂型可作为典范，
可代表未讨论到的剂型的应用情况。对于其他剂型如吸入剂(粉末状、溶液等)、局部用药制
剂(霜剂、膏剂、凝胶剂)和透皮吸收剂也鼓励应用本指导原则中的概念。
2．一般概念
下列概念在起草和制订协调性规范中非常重要，虽然不要求全部采用，但在特定的情况
下应考虑每一概念。本指导原则对每一个概念进行了简洁的定义，并指出其应用环境。通常
建议申报者在实施这些概念前应经论证并经有关当局批准。
2．1 定期试验
定期试验是指投放市场前对预选批数或(和)在预定时间间隔期内进行的特定试验，而不
是逐批检验，前提是认为未测定的批次仍必须符合这一产品的所有认可标准。这表示试验数
少于整个试验计划，因而在执行前需经论证并报有关当局批准。这一概念可应用于固体口服
制剂残留溶剂和微生物试验等。申报时可能只有有限的数据(见2．5)。因此，本概念通常批
准后才能实施。定期试验结果如不符合认可标准，应通报有关管理机构，如果这些试验结果
证明需恢复常规试验，则需逐批进行出厂试验。
2．2 出厂与货架寿命认可标准的比较
出厂和货架寿命规范的认可标准是不同的，这一概念仅用于药物制剂；制剂出厂标准比
货架寿命标准更严格，如含量和杂质(降解产物)。在日本和美国，这一概念只用于内控标准，
而不是法定标准。因此在这些地区规定的认可标准从出厂到货架寿命均相同。但申报者出厂
时可选用要求更高的内控标准，以确保产品的货架寿命仍符合法定标准。在欧盟，当出厂和货架寿命的标准不同时，管理机构要求两者有各自明确的标准。
2．3 生产过程中的检验
本指导原则中所述的生产过程中检验是指在生产原料药和制剂过程中进行检验，而不是出厂前正式检验的一部分。
生产过程中检验仅仅是为了在允许的范围内调节工艺中的参数，如包衣前片芯的硬度和脆碎度及片重，而在规范中未包括此内容。
在生产过程中的某些检验项目，其认可标准与出厂要求相当或更严格(如溶液的pH)，当这些项目收载于规范中时，足以满足规范的要求。但这一方法应经论证，证明试验结果或产品的各项特性从生产阶段到成品均不改变。
2．4 设计和开发中应考虑的问题
在新原料药和制剂开发中积累的经验和数据是制定规范的基础。在此基础上可建议删除
或替代一些试验。举例如下：
·原料药和固体制剂的微生物试验(开发研究结果表明其不支持微生物的存活或生长)
(见判断图#6和# 8)。
·药品容器的渗出物(已被反复证明在药物制剂中未发现渗出物或其量在可接受的安全性标准之内)。
·粒度试验(根据产品性能可作为在生产过程中检验或在出厂时检验)。
·溶出度试验(由易溶于水的原料药制成的立即释放的固体口服制剂，如果在开发研究中已证明有稳定的快速释放特性，其溶出度试验可用崩解试验来代替)。[见判断
图7#(1)~7#(4)]
2．5 有限的申报数据
在申报时，由于仅有有限的数据可被采用，所以会影响认可标准的制定。因此，如果在生产原料或制剂中获得新的经验(如某一特定杂质的认可限度)，有必要建议修订认可的标准。上报的认可标准必须注重安全性和有效性，并以此为基础。
当只有有限的数据时，随着更多资料的获得，有必要对最初批准的试验和认可标准重新审核，必要时可以降低或提高。
2．6参数性出厂
在某些情况下，经管理机构批准后，对制剂来说，参数性出厂可用于替代常规的检验出厂。最终灭菌制剂的无菌检验就是一例。在此情况下，每个批次的出厂取决于对特定参数监测结果的满意度，如制剂生产中的最终灭菌阶段的温度、压力和时间。这些参数通常可以更精确地控制和测定，因此在预测无菌时，它们比最终成品的无菌试验更可靠。在参数性出厂的方案中，可包括适当的实验室试验(如化学或物理指示方法)。值得注意的是，无菌工艺应在提出参数性出厂前经过充分论证，并定期重新论证，以表明其仍然保持在有效的状态。在
执行参数性出厂后，间接控制的项目(如无菌)及与其相关的试验方法仍应包括在规范中。2．7替代的方法
当控制原料药或制剂质量时，替代的方法是指在测定某个项目时，它与法定的方法相当或更优越。如：片剂在生产中不降解，出厂时可用光谱法来代替法定的色谱法。但货架寿命期间的产品仍应以色谱法来检定其是否符合认可标准。
2．8 药典方法和认可标准
某些方法在每个地区的药典中都能找到，只要合适，都应使用药典方法。不同地区的药典方法和认可标准会存在差异，只要所有地区的管理机构都接受该方法和认可标准，就可能得到协调一致的规范。
本指导原则的充分利用，取决于在新原料药和制剂规范中应考虑的一些常规项目的药典分析方法是否能统一。欧洲药典、日本药局方和美国药典的药典讨论组(PDG)已承诺尽快统一。
一旦取得协调，统一的方法和认可标准就可以作为规范在三个地区采用。例如，达成协调后使用日本药典方法得到的无菌数据以及它的方法和认可标准在这三个地区的注册均认
为是可以接受的。为体现这些方法的协调，三国药典已同意在有关章节中陈述这些项目的分
析方法和认可标准在三国药典中是等效的，因此可互相替换。
因为本指导原则的总体价值与药典的分析方法和认可标准的协调程度有关，Q6a 专家工作组一致同意三国药典任何一方均不得擅自修改达成协议的各论。按照药典讨论组对已经协调的各论和章节的修改的程序，任何药典在批准和出版后均不得擅自修改。
2．9 技术进展
新分析技术在不断出现，现有技术在不断改进，当认为这些新技术能提供更进一步的质量保证或经过论证，就应予采用。
2．10 原料药对制剂规范的影响
通常，原料药中已控制的质检项目在药物制剂中不必重复。例如，制剂中就不必检查已
在原料药中控制过的并且不属于降解产物的杂质。在ICH“新药制剂杂质”指导原则中有详
细说明。
2．11参比标准品
参比标准品或参比物质系指用于含量测定、鉴别、纯度试验的标准品。标准品既可以是新药原料也可以是已知杂质，它有一定的相对其用途的质量要求。用于新原料药含量测定的
参比对照品，其杂质应严格地鉴定和控制，其纯度应用定量方法测定。
3．指导原则
3．1 规范：定义和论证
3．1．1 规范的定义
规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些标准以限度值、范围或其他描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适应的标准。“符合
规范”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，符合认可标准规范是重要的质量标准，它由
生产商提出和验证、管理机构批准，并作为批准产品的依据。
除了出厂试验外，规范中可能还列出了生产过程中的试验(见2．3)、定期试验和其他不必每批必检的试验。在这种情况下，申报者应弄清哪些试验是每批必检的，哪些试验不必每
批必检，并对实际的实验次数进行论证和说明。在没有进行每批必检的情况下，原料药或制
剂检验结果应符合认可标准的规定。
应注意经批准使用的规范，如要修改，事先经管理部门批准。
3．1．2规范的论证
规范最初提出时，应递交每一个方法和限度的论证。论证是指有关的研究开发资料、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的试验资料、加速试验和长期稳定性研究的结果；考虑到分析方法和生产的波动，应制订一个合理的范围，全盘考虑是非常重要的。
指导原则中末提及的一些其他方法也可以使用和接受。申报者应论证其替代的方法。论证应以新原料药和制剂工艺中的数据为基础，论证可以考虑给定方法或认可标准的理论偏
差，但所得的实际结果决定了使用哪种方法。
在制订和论证规范时，应考虑稳定性和生产规模或论证批次的试验结果，特别是初步稳定性试验批次的结果。如果计划有多个生产工厂，在建立最初的检验项目和认可标准应考虑
这些工厂的数据。如果根据一个有代表性的场所的数据来制定检验项目和认可标准，那么各
个其他生产场所生产出来的产品应符合该标准。
以图表形式呈报试验结果有助于合理评价各自的认可标准，尤其是含量和杂质量。呈报的试验结果中应包括研究开发工作的数据，还应包括模拟上市生产的新原料药或新药制剂的稳定性数据。删去规范中的试验项目应以开发研究中的数据和工艺论证的数据为基础。
3．2 常规试验标准
实施以下各节的补充建议时，应考虑ICH 指导原则“分析方法论证文本”和“分析方
法论证：方法学”。
3．2．1 新原料药
以下试验项目和认可标准一般适用于所有新原料药。
（a）性状：对新原料药状态（如固体、液体）和颜色的描述。若任何一种性质在贮
藏时发生变化，应进行调查，并采取相应的措施。
（b）鉴别：理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的化合物。鉴别实
验对原料药应具专属性，如红外光谱（IR）。仅以一个色谱保留实践作为鉴别是不具专属性
的，但用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合，如HPLC/UV、二
极管阵列、HPLC/MS 或GC/MS 通常是可接受的。如果新原料药是盐，应进行每个离子的鉴别。一个对盐本身专属的试验即足够了。
据光学活性的新原料药，也需进行专属性鉴别或进行手性含量测定。进一步的讨论见
3.3.1（d）。
（c）含量测定：应选专属性强、能反映产品稳定性能的方法测定新原料含量。在许
多情况下可以使用同样的方法（如HPLC）测定新原料药含量和杂质含量。
如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的，应该用另一种分析方法来补充完善其专
属性。如：若新原料药用滴定法测定含量，同时选用适当的方法测定杂质。
（d）杂质：杂质包括有机、无机杂质和残留溶剂，参见ICH 指导原则“新原料药杂
质”和“药品中的残留溶剂”的具体内容。
判断流程图#1 阐述了如何从开发研究中得到的数据群推测杂质合理的限度。在上报时，
不可能有足够的数据来评估工艺的一致性，因此，在申报是不是已建立一个能包含所有批数
据的认可标准（见2.5）。
3．2．2 新药制剂
以下试验项目和认可标准一般适用于所有新药制剂。
（a）性状：应对剂型进行描述（如大小、形状、颜色），如果在生产或贮藏中任何
一项发生变化，应进行调查，并作出相应的措施。认可标准应包括对最终可接受外观的描述，如果在贮存中颜色发生变化，可考虑进行定量分析。
(b)鉴别：制剂的鉴别试验应制订其所含的新原料药的鉴别，该试验能区别可能存在
结构相近的化合物。仅以一个色谱保留时间作为鉴别是不具专属性的，但用两种具不同分离
原理的色谱方法或用十种色谱方法与其他试验结合，如HPLC/UV、二极管阵列、HPLC/MS
或GC/MS通常是可接受的。
(c)含量测定：所有新制剂的含量测定要用专属性强、能反映产品稳定性能的方法。
在许多情况下，含量测定和杂质检查可以用同一种方法(如HPLC)。如果含量均匀度的方法
也适用于含量测定，含量均匀度的结果可用于制剂含量的测定。
如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的，应该用另一种分析方法来补充完善其专
属性。如：若新原料药用滴定法测定含量，同时选用适当的方法测定杂质。当证明用非专属
性方法进行含量测定时辅料有干扰，则要采用专属性的方法。
(d)杂质：杂质包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。详见ICH 指导原则“新药制剂
杂质”和“药品中的残留溶剂”。
新原料药降解产生的有机杂质和该制剂在生产过程中产生的杂质均应在新药制剂中检
测，可对单个的特定降解产物(包括已鉴定的和未鉴定的)及总的降解产物的限度进行规定。
新原料药合成中生成的杂质通常在原料的检测中已控制，因此不包括在总杂质限度中。但当
合成的杂质同时也是降解物时，应控制其量并列入到总降解产物的限度中，当通过适当的分
析方法学，以大量有意义的数据证明药物原料在指定处方、指定贮藏条件下不降解时，经管
理机构批准可减免对降解产物的测定。
判断图#2 阐述如何从开发研究的数据群中推测降解产物的限度，在整理上报时，不可
能有足够的数据来保证工艺的一致性，因此，在这时是不适宜建立一个能完全接受所有批数
据的认可标准的（见 2.6）。
3.3 专属性试验/标准
除上述常规试验外，以下试验项目可在各种原料药物或制剂试验是根据具体情况主想考
虑。当其中某一个项目对原料药和制剂质量控制有影响时，规范中应包括这项试验及其标准，
在特殊情况或出现新的情况时，可能还需进行下列试验以外的其他试验。
3.3.1 新原料药
（a）物理化学性质：如水溶液的pH、熔点/熔距、折光率。测定这些性质的方法通
常独特，有无需添置太复杂的东西，如毛细观测溶点。阿贝折射仪测折光；这类试验项
目的设立取决于新原料药的物理性质及其用途。
（b）粒度：对一些打算制成固体或混悬剂的新原料药，粒子大小将显著影响溶出速
率、生物利用度和（或）稳定性，在这种情况下应用适当方法测定粒子大小，提出认可标准。判断图#3 提供了在何种情况下需考虑粒子大小试验的附加指导原则。
（c）多晶型：有些新原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同。多晶型也可
能包括溶剂化物和水合物（亦称假多晶型和无定型物），在某些情况下，形态不同可能影响
新药制剂的质量或功效。如果不同晶型会影响功效、生物利用度或稳定性，就应规定适当的
固体晶型。
物理化学测试和技术常用于测定多种形态是否存在，这些方法举例如下：熔点（包括热
层显微镜）、固体形态的红外光谱、粉末X 线衍射、热分析法[差热扫描（DSC）、热重分析（TGA）和差热分析（DTA）]、雷曼光谱、电子扫描显微镜、固态NMR（磁共振光谱）。判断图#4（1）~（3）提供了合适如何监测与控制多晶型的指导原则。
注意：应按这些判断图的顺序来判断。图#1 和图#2 考虑原料药是否有多晶型及不同晶
型对药物制剂是否有影响。图#3 只用于已确证原料药具多晶型且表明会影响这些性质。图#3 考虑在制剂中多晶型的潜在变化以及这种变化是否影响其功效
测定制剂中多晶型的变化，在技术上通常很困难，一般可用替代方法（如溶出度）[见
判断图4（3）]来监测生产工艺。多晶含量在无其他替代办法的情况下才作为一个试验项目
并列出认可标准。
（d）手性新原料药试验：如果一个新原料药中主要含一个对映体，则另一个对映
体的量，由于很难定量，故在“新原料药中的杂质”和“新药制剂中的杂质”这两个ICH
指导原则中都没有包括手性杂质的测定和鉴定限度。然而，根据这些指导原则中所确定的原则，应对手性新原料药及其制剂中的这些手性杂质进行另外的处理。
根据下述原则，判断流程图#5 概括何时或是否需要对新原料药和新药制剂进行手性的
鉴别试验、杂质检查和含量测定。
原料药：杂质被开发为单一对映体的手性原料药，其另一种对映体必须用于其他杂质
相同的方式进行控制，然而，由于技术上的局限性在实际应用中可能不包括相同的定性或定
量的限度。经论证可以通过对原料药材及中间体进行适当的检验来进行控制。
含量测定规范中应包括一种对原料药对映体具有选择性测定的方法，为此可以采用手
性含量测定方法或非手性含量测定与控制对映体杂志结合起来的方法。
鉴别对于单个对映体的原料药鉴别试验，应能区分开两种对映体和其外消旋体的混合
物。对于外消旋体的原料药，通常在两种情况下，它在出厂/认可的试验中特别需要进行立
体特征鉴别试验：（1）当外消旋体被对映体取代的可能性极大，或（2）当用证据显示所选择的结晶工艺可能产生不需要的非消旋体混合物。
制剂：降解产物要控制制剂中的另一对映体，除非在制剂的生产和储存中以表明外消
旋化微乎其微。
含量测定当知己的生产和储存中以表明外消旋化微乎其微，非手性含量测定就足够了。
否则应采用手性含量测定方法或者可以采用非手性测定方法，结合经论证的可控制另一对映体存在量的方法。
鉴别在制剂的出厂规范中通常不必列入立体特异性鉴别试验。如果只记得生产和储存
中外消旋化微乎其微，则立体特异性鉴别试验更适合列入原料药的规范中。如果只集中会发
生外消旋化，手性含量测定或对映体的杂质检查可以作为鉴别。
(e)水分：若已知新原料药易吸潮或吸湿后降解，或原料药含结晶水，则该项试验是
重要的。根据水合作用或吸湿的数据来验证标准。在一些情况下，可以用干燥失重法，对于
水分检测应首选特定的水分测定方法(如费休法)。
(f)无机杂质：对无机杂质(如催化剂)的试验内容和认可标准的制订应根据生产工艺，
在开发阶段就应研究。硫酸盐灰分/炽灼残渣的检验方法和认可标准可参照药典方法。其他
无机杂质可用其他合适的方法来测定，如原子吸收光谱。
(g)微生物限度：有必要规定需氧菌的总数、酵母和霉菌总数和不得检出的特定致病
菌(如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、假单胞绿脓杆菌)，这些都可用药典方法测定。
微生物项目的方法和认可标准应根据原料药性质、生产方式和制剂的预期用途而定。例如，
在生产无菌原料药时，要用无菌试验。用于生产供注射用制剂的原料药，要用内毒素试验。
当必须有微生物限度这一项目时，判断图片6 提供了一个附加指导。
3．3．2 新药制剂
在特定的新药制剂中应包括附加试验和认可标准，下面选释性地提供了新药制剂和试验
项目及其合适的认可标准的典型实例。这些特定的剂型有：固体口服制剂、液体口服制剂和
非肠道给药制剂(大小容积)。其他剂型的申报可参照这些指导原则。注意，有关光学活性和
要做成固体制剂原料药的内容在本指导原则的3．3．1 部分讨论。
3．3．2．1
下面的试验适用于片剂(素片和包衣片)和硬胶囊，其中某些试验也适用于软胶囊和颗粒
剂。
(a)溶出度：固体口服制剂的规范中通常包括测定制剂中原料药释放的试验，对立即
释放的剂型，通常进行单点测定。对修饰释放的剂型，应建立合适的试验条件和取样方法，
例如，对持续释放制剂，应采用多时间点取样，对延迟释放制剂，应采用二步试验(连续或
平行使用不同的溶剂)。在这些情况下，试验设计和标准制定时，应考虑服药者的个体差异
(例如：老年的胃酸缺乏者)。有时[见3．3．2．1(b)崩解]，溶出度试验可用崩解来代替[判断
图#7(1)]。
对于立即释放的制剂，如果已证明溶出速率的改变会显著影响生物利用度，就应研究能
辨别那些生物利用度不可接受批次的溶出试验条件。如果处方和工艺的改变明显影响溶出
度，而这些改变又不能用规范中的其他项目来控制，也应采用能区分这些变化的溶出试验条
件[见判断图#7(2)]。
如果溶出度显著影响生物利用度，认可标准应能剔除生物利用度不好的批次，否则要制
订能符合临床认可批次的试验条件和认可标准[见判断图#7(2)]。
对于延迟释放的制剂，如果人体生物利用度数据可反映制剂不同的释放速率时，可用体
内林外相关性来建立认可标准，如果没有这些数据，而且药物释放与体外试验条件显示依赖
关系时，则应根据这些批次数据来建立认可标准。一般在任何指定的时间点，平均释放速率
的允许变化值不得超过标示量的±10％(即总变异为20％：如规定50±10％，则可接受的范
围是40％~60％)，除非生物等效性研究支持一个更宽的范围[见判断图井7(3)]。
(b)崩解：对于含有在生理范围内溶解性很好的原料药(在pH 为1．2~6．8，剂量/溶
出体积小于250m1)，其快速溶出的药物制剂(在pH 为1．2、4．0 和6．8，15 分钟内溶出度大于80％)，一般作崩解试验就足够了。当崩解与溶出度有很好的相关或崩解比溶出度更
能显示其溶出特性时，则崩解试验更合适。在这种情况下，一般不必进行溶出度试验。通过
对作溶出度还是做崩解检查的正确选择，获得评价处方和工艺耐用性[见判断图#7(1)]方面的
研究资料。
(c)硬度朋碎度：通常硬度脆碎度试验在生产过程中进行控制(见2．3 节)，在这些情
况下规范中通常不必包括这一个项目。如果硬度和脆碎度对制剂质量有重要影响(如咀嚼
片)，则在规范中应包括这个认可标准。
(d)剂量单位均匀度：这一概念包括制剂的质量和制剂中活性物质的含量，可以使用
药典方法。通常规范中应包括一个或另一个但不能同时包括两个。如合适，这些试验应在生
产过程中控制，在规范中应列入其认可标准。当新药制剂满足了可以用重量差异来代替含量
均匀度的条件时，可用重量差异来测定新药制剂的均匀性，此时申报者应该在药物开发阶段
就证明制剂是足够均匀的。
(e)水分：如合适，应进行水分测定。认可标准应由制所含结晶水或吸附水的数据而
定。在某些情况下，做干燥失重即可，对于水分检测应首选特定的水分测定方法(如费休法)。
(f)微生物限度：微生物限度试验是GMP 和质量保证的内容之一。一般来说，制剂
要进行该项检测，除非其所有原辅料在生产前已检测过，并且已经有效的研究证明在生产过
程中不会再被微生物污染。值得一提的是本指导不直接讨论辅料问题，但这些讨论的原则既
适用于新药制剂也适用于辅料，在这二种情况下，定期试验是一种合适的方法(见流程图#6，
辅料的微生物试验)。
认可标准中应制订需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及不得检出的特定致病菌(如金黄色
葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌假单脑梭菌)，这些都应使用药典中合适的方法来检测。生产
过程中的抽样次数或时间点由有关的实验数据和经验来定。微生物项目的方法和认可标准应
根据原料药性质、生产方式和制剂的预期用途而定。对口服固体制剂，经科学的论证，可建
议免做微生物限度试验。
判断流程图#8 为微生物限度试验的应用提供了附加的指导原则。
3．3．2．2
口服液体：下述特定试验适用于口服液体制剂和用于配制成口服液体的粉末剂，如颗粒剂、于混悬剂。
(a)剂量单位均匀度：这一概念包括制剂的装量(重量)和制剂中活性物质含量的均匀
度，可以使用药典方法。通常规范中只应列入其中之一。当新药制剂满足了可以用重量差异
来代替含量均匀度的条件时，可用重量差异来测定新药制剂的均匀性，此时申报者应该在药
物开发阶段就证明制剂是足够均匀的。
必要时试验应在生产过程中进行控制，但在规范中应订入认可的标准。这概念适合于单
剂量和多剂量的包装。
剂量单位是指病人服用的常规剂量。如果病人服用的实际剂量不是常规的剂量，那么该
剂量单位可根据直接量得的剂或计算而得，即将药物的总重量或总体积除以预定的总服药次数。如果包装中包括量具(像药物滴管或瓶滴)，则使用时使用量具量取剂量。否则，应使用
标准的量具。使用的量具在开发阶段就应确定。
对于需重新配置的粉末，一般应考虑作质量均匀性试验。
(b)pH：在应用时应提供pH值的认可标准，并对建议的范围进行论证。
(c )微生物限度：微生物限度试验是GMP和质量保证的内容之一。一般来说，制剂
要进行该项检测，除非其所有原辅料在生产前已检测过，并且已经有效的研究证明在生产过
程中不会再被微生物污染。值得一提的是本指导不直接讨论辅料问题，但这些讨论的原则既
适用于新药制剂也适用于辅料，在这二种情况下，定期试验是一种合适的方法。如经科学论证，对制成口服液体的粉末，可建议免作微生物限度试验。
认可标准中应制订需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及不得检出的特定致病菌(如金黄色
葡萄球菌、大肠杆菌、沙门假单胞梭菌)，这些都应使用药典中合适的方法来检测。生产过
程中的抽样次数或时间点由有关的实验数据和经验来定。
判断流程图#8 为微生物限度试验的应用提供了附加的指导原则。
(d)抗微生物防腐剂含量：对需加入抗微生物防腐剂的口服液体制剂，应制定防腐
剂含量的认可标准。这些标准应根据能保证制剂在整个使用期间和货架寿命期微生物限度在
合格范围内的水平而定。按药典抗微生物防腐剂有效试验的方法，来确定抗微生物防腐剂的
最低有效抑菌浓度。
在出厂检验中通常要进行抗微生物防腐剂含量测定。在某些情况下，在生产过程中的试
验足以代替出厂试验。若抗微生物防腐剂含量试验在生产过程中进行检测，还应将其认可标
准列入规范中。
尽管抗微生物防腐剂含量的化学试验通常是规范中的部分内容，在开发期、规模生产期
和整个货架寿命期都应检测其抗微生物防腐剂的有效性(如：在稳定性试验中，参照ICH 的
新原料药及制剂稳定性试验原则)。
(e)抗氧剂含量：通常要进行抗氧剂含量的出厂检验。在某些情况下，如开发和稳定
性资料证明了抗氧剂含量的有效性，在货架寿命期间可不必进行该项试验，在生产过程中所
作的检测足以替代出厂试验。若抗氧剂含量在生产过程中检测，其认可标准还应订入规范中。若仅进行出厂检验，则无论是生产工艺还是容器/封闭系统发生改变，都应对仅进行出厂检
验进行重新研究。
(f)渗出物：一般来说，如果开发和稳定性资料表明容器/封闭系统的渗出物始终低于
可接受的安全限度，可取消该试验。如容器/封闭系统或处方改变，则应重新研究。
如果上述的资料证明有必要，则对包装口服溶液剂的非玻璃容器或有非玻璃内衬的玻璃容器，应有密闭系统组分(如橡皮塞、瓶帽内衬、塑料瓶等)渗出物试验和认可标准。应列出
容器/封闭系统组分，并尽早地在开发阶段就收集这些组分的资料。