骨髓增生异常综合征恶性造血克隆特征及其早期识别及根治

骨髓增生异常综合征恶性造血克隆特征及其早期识别和根

治

邵宗鸿

（天津医科大学总医院血液肿瘤科）

骨髓增生异常综合征（MDS）是近20余年国内外血液学领域的研究热点，不仅众人关注，而且众说纷纭。新世纪伊始，WHO专家组重新修订了MDS诊断标准（WHO标准）[1]，明确界定该病属造血系统肿瘤，首次将染色体核型检查列入MDS诊断项目。这是继1982年法、美、英学者首次提出MDS诊断分型标准（FAB标准）[2]、1997年Greenberg提出MDS国际预后积分系统（IPSS）之后[3]，西方学者对MDS认识的一次重大“飞跃”。2003年，英国学者提出了MDS诊断治疗规范[4]，强调骨髓细胞形态学检查对MDS诊断的重要性及非特异性，建议对MDS依据向白血病转化（进展）风险分型治疗。2006年，美国学者公布了与英国相似的NCCN-MDS诊断治疗规范；同年，美国NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网(ELN)组织专家在维也纳提出了MDS最低（minimal）诊断标准（维也纳标准）[5]，并同时肯定了Muffty一年前提出的极易与MDS混淆的“原发性意义不明的血细胞减少症（ICUS）”。国内学者于2007年中华医学会血液学分会红细胞（贫血）学组召开的青岛会议上，专门讨论了MDS疾病性质、诊断及治疗，初步形成对MDS癌性病理特征、多指标综合诊断及分型施治的共识。至此，学界对MDS的认识在新世纪达到了新水平。

综合国内外学者目前对MDS的认识，最大进步是将该病由上世纪80年代FAB分型标准造成的“歧义”—造血细胞形态学层面的“病态造血（或曰髓系分化不良）综合征”纯化为恶性造血克隆性疾病（即明确了“癌”性质的独立疾病体系）。这对于今后深入研究MDS发病机制及临床特征乃至治疗手段奠定了坚实、明晰的基础。现就MDS恶性造血克隆特征及其早期识别和根治谈些许看法，供同道参考。

一、MDS恶性造血克隆特征

国内外研究表明，MDS恶性造血克隆呈单克隆性、低凋亡性、异常分化性和高耐药性[6]。证明MDS骨髓造血呈恶性单克隆性的主要证据是30%~60%MDS 患者有持久的克隆性染色体核型异常（如5、7、8、11、20、21、3号染色体或复合型染色体异常），其次是30%左右MDS患者骨髓细胞有某些癌基因（如Ras 基因等）激活或抑癌基因失活型突变，部分女性MDS患者的骨髓细胞内可检测到G-6PD同工酶或雄激素受体基因单态性灭活。另外，30%左右的MDS患者临床上转化（进展）为急性髓系白血病的事实也强烈支持MDS是一种恶性单克隆造血疾病，代表着正常多克隆造血在目前未知致病因子（多重？）打击下逐步（分阶段？）向恶性单克隆造血进展的病理过程。MDS造血细胞的“低凋亡性”有两类证据：其一是直接证据，近年国内外学者发现MDS患者体内诱导凋亡、监控突变的细胞免疫过度耐受，Th1细胞、激活的效应T细胞并不比正常人高，而Th3(CD4+TGF-β+)、Tr（CD4+CD25+FoxP3+）等抑制细胞免疫进而抑制凋亡的调节性T细胞比正常人高，这是MDS恶性造血克隆“低凋亡”的物质基础；德国学者检测MDS患者骨髓新鲜标本发现凋亡参数不仅不增加，反而减低；诱导凋亡的药物（如砷剂等）在临床上治疗MDS获得一定疗效。其二是间接证据，相对于恶性克隆负荷（比正常人明显增加！）而言，MDS患者骨髓细胞的凋亡没有比正常人明显增加就等于“减低”；临床上MDS病例逐步进展为白血病、即恶性克隆不断扩增的事实虽然“间接”但清楚地表明MDS恶性造血克隆的凋亡不足、应诱导之而非抑制之。MDS 恶性造血克隆分化功能异常是最早被人们认识的，上世纪70年代法美英学者就发现进展为白血病的MDS患者在MDS期骨髓造血细胞有明显的形态学异常（dysplasia），80年代发现MDS骨髓细胞体外培养集落流产（abortion），90年代发现MDS骨髓细胞分化抗原表达异常且大量停滞在G0期，近年发现MDS患者骨髓细胞周期调控基因表达异常、造血调控因子受体表达异常，瑞士染色结合FISH技术证明MDS患者分化异常的骨髓细胞恰恰是带有染色体异常核型标志的克隆细胞。临床上见到的MDS患者正常成熟血细胞减少（两系或三系）而反映异常克隆负荷的原始细胞逐渐增多的现象也佐证了MDS造血克隆分化不良。MDS恶性造血克隆的高耐药性首先被临床白血病样联合化疗的低缓解率所证实，继之有人测定MDS患者原代造血细胞的多药

耐药（MDR）蛋白及其编码基因均高表达，也有人认为高耐药性与MDS患者G0期骨髓细胞增多有关（静止期细胞对细胞周期化疗药不敏感）。当然，随着细胞分离技术逐步改善、对MDS克隆细胞生物学特征（包括新的特异标记）的研究还会有新的发现。充分、正确认识MDS克隆生物学特征不仅有助于深入探索病因和发病机制，而且有利于建立更为合理的诊断和治疗方法（即早期识别并根除MDS）。

二、早期识别MDS恶性造血克隆

作为显性癌症—急性髓系白血病的早期阶段，MDS的诊断（即恶性造血克隆的识别）远不如急性髓系白血病容易。综合国内外研究现状及我们课题组的体会，目前要正确（灵敏、特异）识别MDS恶性造血克隆，应坚持下属原则。⑴综合诊断：即采用多指标判断MDS恶性造血克隆存在与否。我们自1997年始，在卫生部临床重点建设项目基金和天津市自然科学基金资助下，先采用病例对照研究回顾性筛选出白血病前期（已进展为急性白血病的MDS病例的MDS期）8个有意义（OR值皆达统计学显著水平）的特征参数（外周血出现原始细胞、骨髓原始细胞超过2%、骨髓出现淋巴样小巨核细胞、骨髓有核红细胞糖原染色阳性、髓系细胞分化抗原表达指数超过2、骨髓细胞体外培养集簇加集丛除集落超过4、染色体核型异常、骨髓G0期细胞增多）[7]，然后采用前瞻性研究证明这8个参数与MDS恶性造血克隆之间有较强的统计学联系（RR值皆达显著水平）且可用于MDS早期诊断[8]。新世纪以来，欧美学者也走到了多指标诊断MDS 的“路”上，WHO标准首先肯定了凭骨髓细胞形态学加染色体核型诊断MDS；最近欧美学者提出的MDS最低诊断标准（维也纳标准）更是结合了骨髓细胞形态学（粒、红、巨任何一系病态造血细胞超过10%、环状铁粒幼细胞超过15%、原始细胞超过5%）、遗传学（典型的染色体核型异常）、免疫表型（显示红或/和粒系单克隆造血）、集落培养（流产或顿挫）和癌基因表达（显示单克隆造血）。多指标间的“互补效应”无疑在理论或实践上都证明有助于早期准确识别非显性（相对于急性髓系白血病而言）的MDS恶性造血克隆。⑵除外诊断：应该说FAB 专家组当年提出MDS概念时就强调过“除外诊断（形态学上的病态造血+除外其它疾病）”，FAB标准实乃MDS分型标准，只是后人在临床实践中误把“分型标准”当作“确诊标准”，忽略了除外诊断。“维也纳标准”赫然将“持续性（超

过6个月）血细胞减少和排除其他引起病态造血的疾病”列为诊断MDS的必备条件，这对于保证MDS诊断可靠性是有益的。除外诊断意味着两点：其一是不同年代除外同一疾病的方法可能不同，如当今除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症应该靠外周血或/和骨髓细胞膜CD59、CD55检测，而不能单靠过去的传统检测外周成熟红细胞对补体敏感性的方法。其二是要增加除外过去没认识到的易与MDS混淆的“新病”，如Muftty提出的ICUS以及我们课题组发现的免疫相关性（全）血细胞减少症（IRP）。除外诊断够否是导致MDS认识混乱的一个重要原因，特别是做MDS病例研究时，除外诊断不齐同，结论中的“偏性”不同，偏性达到一定程度就会使结论“失真”。MDS研究史上（甚至现在）一些与MDS 基本病理改变（癌性）相背离的结论或与国际同行主流认识（如IPSS）不一致的“地方特点”都有可能是依据的病例诊断不可靠（包括除外其它病不够）所致。

⑶回顾性诊断：部分MDS患者没有形态学上的病态造血，只是在进展为急性髓系白血病后才意识到“转白”前的血细胞减少是真正的MDS。这部分MDS是靠“转白”确诊的，是回顾性的，但对于研究MDS特征却是最重要的（未用待研究的参数确诊）。总结这部分MDS患者“转白”前造血细胞生物学特征、临床和流行病学特征将有助于揭示MDS的“庐山真面目”。

三．根治MDS恶性造血克隆

识别是为了根治。根治MDS恶性造血克隆主要采用以下策略。⑴支持治疗：任何根治MDS恶性造血克隆的方法必须建立在及时、充足的支持治疗基础上。由于MDS治疗困难，目前国内外学者基本达成共识，对MDS低危组、强烈治疗不能改善预后的高危组及高危组化疗或骨髓移植预处理后骨髓抑制期主要给与支持治疗，以延长寿命、改善生活质量或促进造血恢复提高化疗/移植成功率[9]。MDS支持治疗包括纠正贫血、防治感染、控制出血和维护重要脏器功能。成分输血和造血刺激因子是改善MDS患者血细胞减少的主要手段，提高成分血本身的质量及输注技巧（包括输注方法、频度和时机等）有助于减少替代治疗给患者带来的风险也能提高其生物学效应，促红细胞生成素（EPO）可一定程度减少输血频度，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对良性克隆的作用远大于恶性克隆，可用于化疗“除暴”后“扶良”，血小板生长因子（TPO）和白细胞介素-11（IL-11）对巨核细胞生长分化有益。感染是MDS患者的主要死因，预防和及时有效控制

感染是延长MDS患者寿命的关键。特别是MDS患者粒细胞缺乏时，经验抗感染治疗应广谱、高效、足量，有效后“降阶梯”。MDS患者血小板减少到一定程度极易合并出血，止血主要靠输注血小板并加用止血敏（激活血小板功能），合并肝功异常者要补充凝血因子。当然，维护心、肝、肾、肺、脑等重要脏器功能是所有治疗的基础。⑵促凋亡和抗血管新生治疗：此类治疗主要包括杂氮胞苷、地西它宾、反应停衍生物、砷剂、干扰素等，相对“温和”，主要用于低危和部分不愿接受强烈化疗的高危患者，国外报道有一定疗效（15%~30%），国内缺乏大系列报道。⑶联合化疗：对高危MDS国内外皆有联合化疗的报道，疗效30%~50%，去甲氧柔红霉素并阿醣胞苷（IA）方案优于拓扑替康、柔红霉素、高三尖杉酯碱并阿醣胞苷（TA、DA、HA）方案，骨髓抑制期加用造血生长因子疗效较好，完全缓解患者可用大/中剂量阿醣胞苷方案强化巩固。⑷造血干细胞移植：对有合适供体、经费充裕且家属有充分冒移植风险心理准备的高危MDS 患者可采用异基因骨髓或外周血造血干细胞移植。MDS移植治疗可直接预处理（省去诱导化疗）。

综上所述，经过二十余年探索，人们对MDS的认识已逐渐接近其本质，早期诊断、分型施治、征服该病可能并非遥不可及。

参考文献

1.Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO)

classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302.

2.Bennett,JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the

myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199.

3.Greenberg P, Cox C, LeBean M, et al. International scoring systerm for evaluating prognosis

in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-20867.

4.Bowen D, Gulligan D, Jowitt S. Guidelines for the diagnosis and therapy of adult

myelodysplastic syndromes. Br J Heamatol 2003;120:187-200.

5.Valent P,Horny HP,Bennett JM, et al. Definitions and standards in the diagnosis and

treatment of the myelodysplastic syndromes: Consensus statements and report from a working conference. Leuk Res.2007;31(6)727~736.

6.邵宗鸿。骨髓增生异常综合征的病理本质。中华血液学杂志2004；25（11）：701~702。

7.Shi J, Shao ZH, Chen GB, et al.Clinical and laboratory features of preleukemia patients. CMJ

2002;115(1):3~7.

8.曹燕然，邵宗鸿，施均等。骨髓增生异常综合征多指标综合诊断的前瞻性研究。中国实

用内科杂志2006；15：1145~1147。

9.邵宗鸿。雾里看花：简评2003年英国“骨髓增生异常综合征临床指南”。中国实用内科杂

志；2007：27（9）：706~710。