羟丙基环糊精的性质及包合技术的原理

羟丙基环糊精的性质及包合技术的原理

1环糊精的定义及发展近况

环糊精是由淀粉经环糊精葡萄糖转移酶作用环合后得到的由六个以上葡萄糖连接形成的环状低聚化合物。它是一种白色、结晶粉状，味甜、不吸湿，其稳定性同甘蔗或淀粉相似，可保存数年不变性或降解。环糊精的分子结构为六个以上葡萄糖以α-1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖。其中常见的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精三种（见图1-1），分别有六个、七个和八个葡萄糖分子结构。

其中β-环糊精生产工艺简单，成本较低，是目前唯一工业上能大量生产且应用广泛的环糊精产品。但是，由于β-环糊精在C2、C3羟基之间形成分子内氢键，导致其在水中溶解度较低（1.85g/100ml, 20℃），限制了β-环糊精的应用。研究者通过化学改性的方法打开环糊精分子内氢键，对其结构进行修饰，使得环糊精能复合较大分子的客体物质, 并改善其功能特性。这些化学改性环糊精被称为第二代环糊精。目前，能工业级生产且有一定应用的化学改性环糊精主要有甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫乙基-β-环糊精和乙酰基-β-环糊精等。特别是羟丙基-β-环糊精，水溶性大大提高，溶血性更低，可用作注射制剂添加物，并且已经通过美国食品药品管理局(FDA)的审批，是目前最有应用潜力的环糊精材料。

羟丙基环糊精(Hydroxypropylcyclodextrin, HPCD)是环糊精的一类无定型多组分化学衍生物，由羟丙基取代环糊精2、3或6位羟基的H原子而得到。由于环糊精主要有α、β和γ三种，羟丙基环糊精也有HP-α-CDs、HP-β-CDs和HP-γ- CDs三类。环糊精自上世纪末发现以来，由于良好的包合性能，并且基本没有毒性，价格也逐步降低，其应用领域不断扩大，应用量逐年增加，相关文献的数量也直线上升。

本文将详细介绍羟丙基环糊精的结构、功能和安全性性，分析羟丙基环糊精包合物的形成与客体分子释放的机理，对其包合产品的目的进行简单阐述及对环糊精的应用进行前景展望。

2羟丙基环糊精的结构与功能

环糊精与环氧丙烷在强碱性环境下反应易形成6位取代物6-羟丙基环糊精，弱碱性条件下则易形成2-羟丙基环糊精（见图2-1）。

图2-1羟丙基环糊精结构

在强碱性条件下2、3、6位O都被活化，而6位位阻最小，取代基最容易进入，因此取代反应以6位为主（见图2-2）；弱碱性条件下，2位酸性最强，最容易活化，因此取代以2位为主。但由于环糊精上羟基数量众多，例如β-环糊精总共有21个羟基，反应产物是无定形混合物。羟丙基环糊精主要有三种结构形式，一种是所有的取代基平均分配在每个葡萄糖残基上，一种是取代基倾向于结合在同一个葡萄糖残基上，另外就是取代基依次相连形成低聚侧链。第一种被认为是最主要的结构形式，因为每个葡萄糖残基相应羟基的反应活性是相等的，而在同一个葡萄糖残基上连接第二个取代基的机率仅为七分之一，连接第三个的机率更小。但是当反应中环氧丙烷过量时，会形成更多第三种结构形式的产物。

图2-2羟丙基环糊精的制备

长久以来，人们一直以为环糊精及其衍生物的结构是刚性的，虽然这种假设与它们能轻易的形成包合物的性质不符合。近来的研究结果更趋向于相信其结构相对柔性，有实验表明环糊精通过非共价键合形成包合物不仅在溶液里，甚至固体状态下都是柔性的。环糊精及其衍生物的这种相对柔性结构能更好的理解环糊精包合物的形成和包合反应动力学。

由于环糊精特有的内亲油外亲水的无顶圆锥状空腔结构（见图2-3），易与客体分子形成包合物，从而使相关客体分子的溶解度、光学特性、反应活性、挥发性和亲水性质等得到改善。经过化学修饰后的羟丙基环糊精打开了环糊精的分子内氢键，并且是无定形物质，结晶性降低，在水中的溶解度大大提升，形成包合物的能力也有所上升。有报道说羟丙基基团可能增加了空腔体积，或者与客体分子形成新的氢键增加了

包合物的稳定性，使得羟丙基环糊精形成包合物的能力上升。但取代度过高可能会产生空间位阻减少进入空腔的客体分子。合适的取代度和取代基分布是羟丙基环糊精达到最佳复合效果的重要因素。

图2-3 环糊精由椅式葡萄糖分子构成的结构俯视图及环糊精立体结构

3羟丙基环糊精的安全性

羟丙基环糊精的毒性比母体环糊精更低，口服无毒，溶血性也很低，经大量的动物实验和临床实验证明可用于口服和注射，美国食品药品监督管理局已经批准羟丙基-β-环糊精在食品和药品中的应用。一般医药级羟丙基-β-环糊精对白鼠的半致死量大于2000mg/kg，每天口服4400mg/kg重复90天的毒性实验表明对白鼠健康没有影响。对兔皮肤和眼部的刺激实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验兔的皮肤和眼球没有刺激。敏感性实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验猪的皮肤没有敏感性。

4包合物形成及客体释放原理

包合技术目前应用很广泛。包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物(inClusion Compound)的技术。这种包合物是由主分子(host mo1eCule)和客分子(guest moleCule)两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊(mo1eCule Capsule)。4.1包合物的形成

环糊精及其衍生物一般通过客体分子与空腔的非共价结合形成包合物。包合反应是一个动态过程，客体分子不断与环糊精复合，同时也不断的解复合（见图1-3）。控制反应温度、底物浓度、pH等反应条件使反应向有利于复合的方向转移，会得到更多的包合物。羟丙基环糊精较原环糊精更易与合适的客体分子形成包合物，因为羟丙基取代2，3位羟基H原子后增加了环糊精空腔的长度，羟丙基上的羟基也可能会与客体分子形成新的氢键，增加包合物的稳定性。大多数研究表明羟丙基环糊精与客体分子主要形成1:1包合物，但也有形成2:1包合物，或者形成低聚体的报道。

图4-1环糊精（主体）与客体结合与释放的可逆过程

4.2客体释放

环糊精及其衍生物与客体形成包合物的部分目的是为了保护、缓释或增溶，在这种情况下，客体分子最终还是要从环糊精中释放。有研究表明，导致或加速客体分子释放的主要因素是浓度变化和竞争性取代，温度和pH的影响较小。当溶液浓度发生较大改变时，客体会在很短时间内释放，例如环糊精复合药物注射入体内后会很快释放，几乎对药物原本的药理没有影响。在环糊精与客体分子结合常数在10-4M-1下时，浓度的降低足以使客体释放。但对于结合力较大的包合物，浓度的影响逐渐减小，甚至没有影响，竞争性取代成为主要因素。例如甲醇、乙醇等小分子能将包合物的客体竞争性取代。结合常数由环糊精和客体分子的性质决定，羟丙基环糊精比母体环糊精有更高的结合常数。

5小结及展望

产品作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体产品可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高产品的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。国内外文献均有报告，在化妆品配制中使用环糊精，可以提高原料在化妆品配方体系中的稳定化；使添加在化妆品中的活性成分更加稳定；使配置的乳液更加稳定；使添加在化妆品种的挥发物质稳定；提高亲脂性物质在化妆品中的溶解度。

羟丙基环糊精作为一种新型功能分子，其研究和应用必将会受到越来越多的重视。所有领域的科学研究都可以分为三个阶段，第一阶段为开始发现阶段，研究投入和文献量很少，然后进入对数级增长的第二阶段，达到最高点后持续一个时期，最后，第三个阶段，研究投入和文献量都持续下降。目前整个环糊精领域还没有达到研究高峰，羟丙基环糊精更是新的热门，理论和应用研究都在深入进行。工业应用方面，目前羟丙基环糊精主要被用作食品成分和药品的载体。有迹象显示，在环保和化妆品领域羟丙基环糊精的应用正在增加。另外，在生物技术、纺织工业等也有潜在应用。不断加大的研究投入，产量的增加和价格的下降将会促进羟丙基环糊精的应用。

包合物的制备

实验十一包合物的制备 一、目的和要求 1. 掌握饱和水溶液法制备包合物的工艺。 2. 了解β-环糊精（β-CD）的性质、应用。 3. 了解包合物的验证方法。 二、基本概念和实验原理 包合物是由客分子和主分子两种组分加合而成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内形成分子囊。 药物制成包合物后，具有如下优点：增加药物的溶解度和溶出速度；提高药物的稳定性，使液体药物粉末化；改善药物的吸收和生物利用度；降低药物的刺激性与毒副作用；掩盖药物的不良嗅味；调节释药速率。 目前应用最多的主分子是环糊精。环糊精是一类由6~12个葡萄糖分子通过α-1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，为中空圆筒状结构。常见的环糊精有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。其中以β-环糊精（β-CD）应用最为广泛。β-CD空洞大小合适，在三种环糊精中，水中溶解度最小，易从水中析出结晶。其溶解度随温度升高而增大。其筒状结构内部显疏水性，开口处显亲水性。动物实验证明其口服毒性很低。这些性质对β-CD包合物的制备和应用提供了有利条件。同时，客分子的大小、极性、解离状态等均能影响环糊精包合物的形成及稳定。 CD包合物制备方法很多，有饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、中和法、密封加热法等，其中以饱和水溶液法最为常用。 包合物的验证主要是鉴别药物是否已被环糊精包入空穴以及包合的方式，可采用显微镜、相溶解度、X射线衍射、红外光谱、核磁共振、差热分析、薄层色谱等一系列方法加以验证。 本试验中客分子为薄荷油，主要成分为薄荷脑、薄荷酮等，具有发汗、抗菌、解痉等作用，但容易挥发，制成环糊精包合物后可延缓和减少其挥发，同时使液态油改变成固体粉末，便于配方，兼具缓释作用。 三、仪器和材料 仪器：磨塞锥形瓶，量筒，圆底烧瓶，展开槽，干燥器，薄层板，挥发油提取器，水浴，电炉，分析天平，差热分析仪等。 材料：β-CD，薄荷油，无水乙醇，95%乙醇，硅胶G，1%香荚兰醛硫酸液，

环糊精包合原理

β环糊精及其衍生物包合原理与制药技术 资料来源：超星电子图书馆藏书\<药剂学>第四版\毕殿洲主编 第六章制剂新技术(P108-112)\陆彬编著 制剂新技术涉及范围广，内容多。本章仅对目前在制剂中应用较成熟，且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论，内容有包合技术、固体分散技术以及微型包囊技术。 包合技术在药剂学中的应用很广泛。包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物(inClusion Compound)的技术。这种包合物是由主分子(host mo1eCule)和客分子(guest moleCule)两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊(mo1eCule Capsule)。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释药速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。如难溶性药物前列腺素E 经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物2 加以改善[1]，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发[2]。诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低。制成诺氮沙星-β环糊精包合物胶囊[3]，该胶囊起效快，相对生物利用度提高到141.6％。用研磨法制得维A酸-β环糊精包合物后[4]，包合物稳定性明显提高，副作用的发生率明显降低。硝酸异山梨醇酯-二甲基β环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。 包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性：客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应，包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内变动。客分子比例极大时的组成式可用(nH)(mG)表示*其中H和G分别表示主分子和客分子组分，n为每一个单位中H的分子数，m为每一个单位空穴所能容纳G分子的最大数目。 包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。 溶剂化物与包合物虽有许多相似处，但溶剂化物受化学计量约束，也不存在包合物的空穴结构。 包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。制剂中目前常用的，也是本节介绍的是环糊精及其衍生物。 (一)环糊精 环彻精(CyClodextrin，CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶(CyClodextrin g1uCanotransferase)作用后形成的产物，是由6-12个D-葡萄糖分子以l，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形，其俯视图如图6-1。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有α、β、γ三种。分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。 经x射线衍射和核磁共振证实，α-CYD的立体结构如图6-2。由于2、3位上的-OH基排列在空穴的开口处或空穴的外部，而6位上的-OH基排列在空穴的另一端开口处，开口处呈亲水性。6位上的-CH2基以及葡萄糖苷结合的氧原子，则排列在空穴的内部呈疏水性。这表明CYD的上、中、下三层分别由不同的基团组成。

糊精包合技术-β-CD包合物常用制备方法

糊精包合技术-β-CD包合物常用制备方法 1 饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法） 将客分子物质或其溶液加入饱和的β-CD水溶液中，在一定的温度下搅拌相当时间后冷却使结晶，过滤，干燥即可。这是目前研究中采用最多的方法，一般在磁力搅拌器或电动搅拌器中进行。〔5〕 2 超声法 将客分子物质加入β-CD的饱和水溶液中用超声波破碎仪或超声波清洗机选择合适的超声强度和时间，将析出的沉淀按上述方法处理即得。该法简便快捷。 3 研磨法 4 冷冻干燥法 5 喷雾干燥法 糊精包合技术-包合物形成的条件 环糊精包合物形成的内在因素取决于环糊精和其客体的基本性质，主要有以下三方面： 1 主客体之间有疏水亲脂相互作用 因环糊精空腔是疏水的，客体分子的非极性越高，越易被包合。当疏水亲脂的客体分子进入环糊精空腔后，其疏水基团与环糊精空腔有最大接触，而其亲水基团远离空腔。 2 主客体符合空间匹配效应 环糊精孔径大小不同，它们分别可选择容纳体积大小与其空腔匹配的客体分子，这样形成的包合物比较稳定。 3 氢键与释出高能水 一些客体分子与环糊精的羟基可形成氢键，增加了包合物的稳定性。即客体的疏水部分进入环糊精空腔取代环糊精高能水有利于环糊精包合物的形成，因为极性的水分子在非极性空腔欠稳定，易被极性较低的分子取代。 包合物的形成还受时间，反应温度，搅拌（或超声振荡）时间，反应物浓度等外在条件的影响。 ? 龚慕辛等以包合物苍术挥发油利用率，收得率，含油率为指标，考察了苍术挥发油与β-CD的比例，搅拌时间，包合温度三个因素，结果最佳工艺条件是苍术挥发油：β-环糊精1：6，包合温度40℃，包合时间1h。挥发油利用率为86.5%。蔡溱等研究了β-环糊精对陈皮挥发油的包合作用，筛选出饱和水溶液法最佳包合条件：β-环糊精和油的比例为6：1，包合温度50℃，包合时间2h。胡世莲等研究了β-环糊精包合青皮，木香混合挥发油的工艺优选条件为：β-环糊精：挥发油为6：1，包合温度55℃，包合时间3h。? 1 在食品工业上的应用 环糊精在食品工业作为食品添加剂发展很快，应用面广，如有效成分的包囊，异味或有害成分的脱除，提高食品与改善食品的组织结构，保持与改善风味等。番茄红素是一类非常重要的类胡萝卜素，具有优越的生理功能，其分子中含有11个共轭及两个非共轭碳—碳双键，导致了它极不稳定，在光、热和氧的作用下很容易被氧化降解。李伟等将其用环糊精包合后明显提高了它的水溶性，改善了它的稳定性。 2 在药剂学上的应用 2.1 增强药物稳定性易氧化，水解的药物由于环糊精的包合物免受光，氧，热以及某些因素的影响而得到保护，使药物效力和保存期延长。彭湘红等用β-环糊精在60%乙醇水溶液中与维生素D2形成包合物。在光照、高温、高湿度加速实验条件下测定包合物中VD2含量变化。3个月的加速实验表明两年后包合物

实验十四薄荷油β环糊精包合物的制备和检查

实验十四薄荷油β环糊精包合物的制备和检查 Document number【SA80SAB-SAA9SYT-SAATC-SA6UT-SA18】

实验十四薄荷油β-环糊精包合物的制备和检查一、实验目的 1．掌握饱和水溶液法制备包合物的工艺和包合物形成的验证方法。 2．熟悉β－环糊精的性质及包合物的其他制备方法。 3．了解β－环糊精包合物的应用。 二、实验原理 1．含义 薄荷（Metha haplocalyx Brig）是一种广泛用于医药和烹调的草药。薄荷油是一种从新鲜的薄荷茎叶中用水蒸汽蒸馏出来挥发油后，再经过冷冻和除去部分薄荷脑之后所得到的油。薄荷叶中含有大约%～%的挥发油，其最主要的组分是薄荷脑。 中国药典规定薄荷油应符合下列标准：含酯量，按醋酸薄荷酯计算，不得少于%（w/w）和不得大于%(w/w)；总醇量，按薄荷脑计算，不得少于50%。 薄荷油是一种祛风药、芳香剂和调味料。用于皮肤黏膜能产生清凉的感觉，可以减轻不适和疼痛。薄荷油通常在西方国家用于治疗各种消化不适，可以缓解消化道痉挛。 薄荷油可以制成各种剂型，例如肠衣制剂、口含片、芳香水剂、软膏和微囊。含有挥发性物质的固体应该有适当地保护措施以免由于受热和长期储存遭受损失。环糊精包合物技术可以用于固化挥发性物质。 环糊精（cyclodextrin，CYD）是一种新型的水溶性包合材料，是淀粉经酶解得到的一种产物。这些分子中有6~13个葡萄糖分子以α－1，4糖苷键连接而成的环筒状结构的低聚糖化合物，其分子结构中具有一定大小的空穴，有环筒内疏水、环筒外亲水的特性。环糊精包合物是指借助分子间的作用力（包括静电引力、氢键、偶极子间引力等），药物分子包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。形成的包合物服用后在体内经渗透、扩散、竞争性置换等作用释放出药物分子而发挥药效。β－环糊精由于其分子的空间结构和便宜的价格在药学有重要的实际意义。在包合物中的难溶性疏水分子的溶解度可以提高。因此，其溶出速度也能提高。环糊精包合能将一种液体物质转变成一种固体复合物并且固定芳香物质和挥发性物质。 2．制备方法 环糊精包合物制备方法很多，有饱和水溶液法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等，可根据环糊精和药物的性质，结合实际生产条件加以选用。

环糊精包合技术及其在中药药剂中的应用64

环糊精包合技术及其在中药药剂中的应用【摘要】目的：环糊精在我国制药行业中应用广泛，属于新型辅助材料的一种。在中药 药剂的制作中，环糊精包合技术能够改善药物口感、减少药物的刺激，提高药物的稳定性， 是提高药物使用效果、减少药物流失的主要制备方式。尤其中药制剂中，许多药物存在臭味、酸味等异位，通过环糊精包合技术能够有效掩盖气味，减少药物挥发对药效的影响。本文对 环糊精包合技术的技术原理、制备方法以及应用价值进行探讨，总结如下。 【关键词】环糊精包合技术；中药药剂；应用价值 环糊精是淀粉酶分解环合后产生的化合物，能够包合在其他材料和物质外作为“膜”，保 护物质成分。环糊精与19世纪发现，但一直应用在工业生产中，直到20世纪中旬，科学家 对环糊精包合的合理性、安全性进行研究，并将环糊精应用在可食用工业、食品业、医药业 当中，成为药物被膜应用在制药当中。环糊精的药用价值主要体现在对药物储存、制备成本 的降低，尤其对中药药剂的制备，传统中药制备方式的时间长、工艺复杂，但药物储存时间 相对较短，药效也无法得到有效的保障，尤其在挥发性成分保留、热敏成分的保留等领域中，传统药物制备方式无法满足制药需求。环糊精包合技术在中药制备中的应用能够有效解决上 述问题，本文对环糊精包合技术在中药药剂中的应用进行分析。 一、环糊精性质研究 环糊精属于淀粉酶分解、环合产生的化合物，环糊精的同系物较多，主要包括α-环糊精、β-环糊精以及γ-环糊精，上述三种环糊精都能够通过X射线、核磁共振检查观察到其分子结构，分子结构呈现出环形特点，上窄下宽的结构与环形结构共同组成中空的圆筒形，这三种 环糊精的差别在于中空直径的大小。在临床制药中，以β-环糊精的中空直径大小最适宜药物 的制备和存储，因此在制药工业中多使用此类环糊精，环糊精应用于制药的另一项优势在于，在常规条件下环糊精较为稳定，能够在常温环境中长时间保存药物不受氧化和挥发的影响。 但环糊精在酸性环境中的稳定性明显下降，能够保证在人体胃液中得到迅速的分解，使药物 迅速分散起效。此外，通过临床实验表明，环糊精在小鼠急性毒性实验中，微核发生率仅为0.8-1.4‰[1]。实验研究表明环糊精无生理毒性，因此在药物制备中的应用十分广泛。 二、环糊精包合技术制备方法 2.1饱和水溶液法 饱和水溶液法的原理，是在环糊精制备成饱和水溶液后，加入客分子药物制备呈包合物，再利用冷藏、浓缩、沉淀等方式析出包合物，最终达到制备药物的目的。中药临床上巴豆油 就是通过这种方式制备的[2]。 2.2 超声波法 超声波法首先也需要将客分子药物放置在环糊精饱和水溶液当中，并利用超声清洗仪将 溶液和客分子药物粉碎，粉碎过程中利用超声的震动搅拌二者至均匀，并将沉淀的包合物提 纯制成药物。 2.3冷冻干燥法 冷冻干燥法，顾名思义利用冷冻下环糊精包合物产生结晶的特性制备药物，在干燥、冷 冻的同时，观察环糊精包合物出现分解、变色，最终形成干粉，这一技术主要应用在中药粉 剂的制作中。 三、环糊精包合技术的应用价值

环糊精包合技术的开发与应用

2013级 新制剂开发与应用 课 程 论 文 2016年 5 月 26 日 英文题目 Development and application of cyclodextrin inclusion technology 中文题目 环糊精包合技术的开发与应用 学 号 2013122691 姓 名 吉财 专 业 制药工程 班 级 制药133 分 数 指导教师 覃引 评 语

环糊精包合技术的开发与应用 作者：吉财（学院：制药工程专业：制药工程） [摘要]β-环糊精（β-CD）及其衍生物（β-CDD）是近年来发展起来的新型药物包合材料，β-CD亲水性的甲基化和羟丙基化环糊精与难溶性药物形成包合物后，可以改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度，疏水性的乙基化β-CD与水溶性药物形成包合物后能控制药物的释放速率〔1〕。环糊精种类很多，但目前仍以β-CD应用最广，因β-CD具有空腔内径大小适中，包力强，原料能大量生产，经济易得等优点。 关键词：β-环糊精；β-环糊精包合物； Development and application of cyclodextrin inclusion technology T he author：ji cai（College：Pharmaceutical engineering Pofessional:Pharmaceutical engineering ) [Pick to]Beta - cyclodextrin (beta - CD) and its derivatives CDD (beta) is developed in recent years new drug binding material, beta CD hydrophilic methylation and hydroxypropyl cyclodextrin and difficult to soluble drugs after forming inclusion compound, can improve drug solubility, dissolution rate and bioavailability, hydrophobic ethylation beta CD after form inclusion compound with water-soluble drugs can control drug release rate. Cyclodextrin is a lot of more phyletic, but it is still the most widely in beta - CD, because of beta CD cavity diameter size moderate, BaoLiJiang, raw materials can be mass production, economic and easy, etc. Key words:Beta - cyclodextrin; Beta entrapped cyclodextrin complex; 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，又称分子胶囊〔1〕。环糊精由于其结构具有“外亲水，内疏水”的特殊性及无毒的优良性能，可与多种客体包结，采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改善〔3〕。近年来，对环糊精的研究已在各个领域取得许多成就。 环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α-1，4糖苷键连接而成，呈桶状。桶内形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形状的疏水性小分子物质或基团〔6〕，形成稳定的非共价复合物。分别由六、七、八个葡萄糖单体通过α-1，4糖苷键连接而成的环糊精为α-CD,β-CD,γ -CD。β-CD是已知效果最好的包合材料之一，在三种类型中应用最为广泛，而且已得到美国食品药物管理局的认可〔2〕。 1包合物形成的条件 环糊精包合物形成的内在因素取决于环糊精和其客体的基本性质，主要有以下三方面：1.1 主客体之间有疏水亲脂相互作用

薄荷油β-环糊精包合物的制备

薄荷油β-环糊精包合物的制备 摘要：目的掌握包合物的制备方法。方法运用饱和水溶液法制备包合物。结果得到7.83g包含物，为白色干燥粉末，无明显的薄荷气味。结论此法可用于薄荷油β-环糊精包合物的制备。 关键词：薄荷油；β-环糊精；包合物；饱和水溶液法 Preparation of mentha oil-β-cyclodextrin inclusion compound Liu Geli,Xu Jinlian,Liang Dan （Guangxi University of Chinese Medicine.Guangxi Naning,530001) Abstract:Objective master inclusion compoundprepared a common method.Method Preparation of inclusion compoundby Method.Results Get 7.82g contains, for white dry powder, no obvious mint odor.Conclusion The metho d can be used for the preparatio n o f mentha oil-β-cyclodex trin inclusion compound. Key words:mentha oil;β-cy clo dex trin;inclusion compound ; Saturated Aqueous Solution 引言：包合物系指一种分子被全部或部分包含于另一种分子的空穴结构内形成的特殊的复合物[1]。本实验所用的包合材料是环糊精，环糊精是一种新型的水溶性包合材料，孔径为0.7-0.8nm。与药物经适当的处理后，可将药物包入其环状结构的空洞内形成包合物，供口服或注射，在体内经水解释放出药物[2]。包合物的作用有①改变药物的溶解性，调节药物的释放度，提高药物生物利用度。②增加药物的稳定性③使挥发性液体、固体、油状性粉末化，便于制成其他剂型。④掩盖不良气味。⑤减少局部刺激性，降低不良反应。⑥用于药物的分离、提纯和分析。常用的β-环糊精包合物的制备方法有:饱和水溶液法、溶液搅拌法、研磨法、冷冻干燥法、混合溶剂法、共沉淀法等，本实验拟采用饱和水溶液法制备薄荷油包合物。 薄荷油(menthaoil)为唇形科植物薄荷MenthahaplocalyxBriq的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏，再冷冻，部分脱脑加工得到的挥发油，是一种常用中药，在中成药制剂中广泛应用。但在以往的固体制剂中,多以喷洒法加入，密封包装保存，易造成贮存期间挥发损失，稳定性差。用β-环糊精包合中药挥发油,增强稳定性的方法已在中成药制剂中得到广泛的研究和应用[3]，但未见应用β-环糊精包合薄荷油的报道。笔者用饱和水溶液法制备β-环糊精薄荷油包合物。 1仪器与试剂 1.1仪器：HWS-26电热恒温水浴锅（上海齐欣科学仪器有限公司），GZX-9420MBE 电热恒温鼓风干燥箱（上海博讯实业有限公司医疗设备厂），JM-A5002电子天平（诸暨市超泽衡器设备有限公司） 1.2试剂：薄荷油，β-环糊精，蒸馏水 2方法和结果 2.1处方：薄荷油2ml

国内β-环糊精包合工艺的研究

国内β－环糊精包合工艺的研究 环糊精包含工艺是利用淀粉在环状糊精糖基转移酶作用下水解出的，以α-1，4糖甙键连接而成的环状低聚糖化合物即β环糊精(β-CD)将药物分子全部或部分包裹于其中而形成的一类非键化合物的制备技术。药物经β一环糊精包合后，能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等，是近年来药剂工作者关注的研究课题。国内有关研究也取得了较大进展，现概述如下：化学合成药物包合研究根据化学药物的理化性质和药理作用，其作为客体化合物被制备成包含物多是为了改良本身的不利因素，以便良好地被利用。如有人为了改善萘普生(Nap)的溶解度、溶出速率，促进吸收，降低口服后对胃粘膜的刺激等，研究了Nap在不同温度、不同浓度β-CD溶液中的溶解度及其热力学参数，测定紫外吸收光谱变化值，用连续递变法测定包含物组成的摩尔比。实验证明，包合物组成的摩尔比为1：1，温度升高，Nap•β-CD包含物的结合常数减少，包合物生成能增大，反应热为-2.92千焦/摩尔，包合过程为放热过程。第三代非甾体抗炎药双氯芬酸钠(DFS)，由于其水溶性差，对胃肠道有刺激性而影响广泛使用。北京医科大学谷福根等采用共沉淀法制备DFS•β-CD包合物，即用DFS5.13克，加适量乙醇微温使其溶解，另称取β- CD18.30克，加水在80℃恒温水浴中制成饱和溶液。在电动搅拌下，将DFS乙醇液缓缓加入β-CD液中，恒温搅拌1小时，停止加热，继续搅拌至室温，得白色混悬液，置冰箱中冷藏12小时，抽滤，沉淀物60℃干燥，过80目筛，干燥后备用。经红外光谱和差示扫描量热法测定表明，DFS与β-CD在水溶液中可形成1：1摩尔比的包合物，且包合物可明显提高DFS的溶解度(比原药增大1.77倍)，完全溶出仅需10分钟(原药需近30分钟)。他们用正交实验法筛选出包合物制备的最佳包合条件，包合温度为80℃，包含时间为5小时，搅拌强度为中等。维甲酸(RA)是维生素A在体内的代谢中间产物，主要影响骨生长和上皮代谢，也是人类癌肿的天然抑制剂，但有水溶性差，对光、热不稳定，易氧化等缺点。 第三军医大学张恩娟等采用自拟逆向混合搅拌法制备RA?β- CD包合物。称取RA300.44毫克和β-CD135.00毫克，RA溶于100毫升无水乙醇中，于60℃恒温磁力搅拌器上搅拌在60℃左右，在搅拌下分两次缓慢滴入RA 醇液中，中间间隔15～20分钟，加盖搅拌2小时，得微黄色混悬液，揭盖敞口继续搅拌3小时左右，温悬液浓缩至30毫升后，置冰箱过夜，过滤，沉淀物低温避光干燥即得。最佳制备条件的主客分子摩尔比为1：1，最佳搅拌时间为5小时，6批包含物包合率在3.28%～3.67%之间。盐酸氯胺酮(Ket)曾是静脉..药，若改成舌下含服用于术后镇痛，具有作用强、起效快、无成瘾性、毒副作用低等优点，但存在肝首过作用，且味术苦。空军医学高等专科学校颜耀东等用水溶液去制备Ket•β-CD包合物，改善了以上弱点。即称取Ket0.5克，β-CD4.4克，置于三角瓶中，加入蒸馏水100 毫升，水溶液加热至60℃，搅拌使β-CD溶解后，放冷至25℃，电动搅拌2.5小时，边搅拌使β-CD溶解后，放冷至25℃，电动搅拌2.5小时，边搅边加入氯仿15毫升，继续搅拌0.5小时，得混悬液，置冰箱冷藏24小时，过滤，沉淀物用无水乙醇洗涤两次，干燥后粉碎，过60目筛，保存备用。采用正交实验法对温度、时间及投料进行优选，结果表明，按1：2主客摩尔比，于25℃电动搅拌3小时，制得的包合物包合率和收率较高，且稳定性高，无苦味并具有缓释性能。 天然药物包合研究天然药物作为客体往往是多组混合物，而且混合客体的每组分间存在着理化性质、分子结构的较大差异，些是影响包合效果的直接因素。只有当客体的理化性质、分子大小和形状适合于主体所提供的空间要求时，包合效果才较好。在这方面国内有关研究人员也进行了积极的探索。如安徽省立医院胡世莲等采用正交实验法研究β-CD包合青皮、木香混合挥发油的工艺，通过对挥发油的利用率、包合物收得率及含油率的考察，优选出了主客比为6：1、包合温度为55℃、时间为3小时的最佳包含条件。北京海军总医院史成和选择水包合法、研磨法制备引流熊胆•β-CD包合物，有效地降低了熊胆的苦腥味。优选出的工艺条件为，主客比5：1，研磨时间为20分钟。5批包合物平均收率为97.6%，平均熊去氧胆酸含量为2.42%(RSD=0.83%)。鱼腥草素在水中溶解性差且不稳定，并有强烈的鱼腥气味。为改善此不良性质，武汉同济医科大学魏世超等，用研磨法按摩尔比1：1(质量比约1：4)分别称取鱼腥草素和β-CD，将β-CD置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入鱼腥草素，充分研磨均匀，抽滤，将所得物低温干燥，过60目筛备用。经测定证明，鱼腥草素的溶解度增大了11.4倍，且溶出速率及稳定性增强，掩盖了不良气味。

(整理)β-环糊精包合物的研究进展

β-环糊精包合物的研究进展 09药学2 班牛卉 2009071212 【摘要】环糊精作为一种重要辅料, 已广泛用于医药、食品、化装品、色谱分析等多个领域。总结了β-环糊精的结构特点，近年来包合物研究的新成果, 介绍了环糊精包合物制备的影响因素, 新的制备方法, 表征手段等。 【关键词】包合物，β-环糊精，结构特点，制备方法,表征手段。 可溶性差的药物是一种最需要发展、研究理化性质的新药。因为超过三分之一的药物不溶于水或水溶性不佳。为了准备一个液态配方用量，这些药物都需要改善溶解性。最常用的技术是调整pH值,研究潜溶、共溶,形成胶束或包合作用。环糊精(CDs)被广泛用作络合剂对于亲油性和两亲性物质和功能赋形剂,得到了广泛使用和关注。因为它们可以溶解在某些情况下稳定性差的水溶性药物,使这口服和肠外配方，得以实现。CD分子特有的α-D-glucose循环的寡聚物;他们的形状像截断结出有主要和次要的羟基组织在他们位于窄和更广泛的边缘。这个主要用于本地环糊精由6、7和8葡萄糖单位,根据单体的数量在血红素蛋白中大环,他们被分别称为α、β和γ-cyclodextrin。,尽管外表面上大量的羟基让它们可溶于水，但这些分子有疏水的内腔。由于这种特殊的分子结构，环糊精能够形成包含许多药物配合物和其他化合物。[1] 包合物系指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴内，

形成的特殊的络合物。这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成，主分子即是包合材料，具有一定的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，通常按1：1 比例形成分子囊。[2] 目前在制剂中常用的包合材料为环糊精及其衍生物。下面主要介绍一下β-环糊精制剂中的应用及研究进展。 1 β-环糊精的特点 由于其结构具有“外亲水,内疏水”的特殊性及无毒的优良性能,可与多种客体包合,采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改善，如增加药物的溶解度和溶解速度，提高生物利用度；液体药物粉末化, 防止挥发性成份逸散, 提高药物稳定性；改善不良气味, 减少刺激性, 降低毒副作用等。[3] 采用环糊精为载体,将香味物质的分子包入其特殊的环状结构之中,对香味物质进行包合,制成香精微胶囊或粉末香精,可对香精起到很好的保护和缓释作用。[4]β-环糊精包合物(又称β-CD 分子胶囊) 是一种超微型结构的药物载体, 其包合材料为B2环糊精。由7个葡萄糖分子以1,4-糖甙键连接,β-CD在包合物中作为“主分子”, 其圆筒内的药物作为“客分子”被包含, 其主要特点是:β-CD 具有超微结构, 呈分子状, 分散度大,易于吸收, 因而可提高生物利用度; 药物被包合于β-CD分子胶囊中, 可控制释放, 减少刺激性和副作用, 减少挥发, 使液态药物粉末化, 而且β-CD 为碳水化合物能被人体吸收利用, 无蓄积作用。当通过各种基团共轭修饰后的药物得到的聚合物是高度水溶,不带电，有很高的生物相容性,所以没有可见的副作

药剂学实验指导——对乙酰氨基酚β-环糊精包合物的制备

实验二十二对乙酰氨基酚β-环糊精包合物的制备实训目的 ●理解常用包合物制备方法。 ●理解在β-环糊精药剂学中的应用及其体外释放试验。 ●了解β-环糊精包合物的质量控制。 实训器材 药品对乙酰氨基酚（药用）、β-环糊精（β-CYD）、淀粉（药用）。 器材溶出实验仪、小型粉碎机、小型球磨机、紫外-可见分光光度计、透皮实验仪（三 杯）、试管（10ml）、微孔滤膜（0.8μm）、容量瓶（10ml，100ml）。 实训指导 1．方法步骤 （1）对乙酰氨基酚的粉碎①将药物置小型粉碎机中粉碎，过80目不锈钢筛备用；② 另将80目药物粉末置小型球磨机中粉碎，过200目不锈钢筛网，备用。 （2）β-CYD包合物的制备①取对乙酰氨基酚（200目粉）与β-CYD按1∶1，1∶2 和1∶4的重量比（W/W）称量；②取β-CYD1份，水各1份、2份和4份，分别置研钵中 充分研磨，各加入主药1份，研磨时间40～60min，成均匀的糊状物；③将糊状物平铺于盘 中，置40～50℃烘箱中干燥6h，制得对乙酰氨基酚β-CYD包合物（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）； ④将（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）分别粉碎，过40目不锈钢筛，按每粒含主药150mg装入1号胶 囊中。 （3）标准曲线的绘制①精密称取对乙酰氨基酚对照品250.0mg，加入0.1ml/L盐酸溶 液适量，置37℃水浴溶解2h后，加上述溶液配成浓度为25.0μg/ml的对照溶液；②分别吸 取1、2、2.、3、4、4.5、5、6ml至10ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸定容，于257nm波长处 测定吸收度A；③绘制标准曲线。请将实验数据填写在表22-1中。 （4）释放度测定①取本品，照《中国药典》2005年版附录溶出度测定法第一法，以 0.1mol/L HCl溶液（9→1000ml）900ml为溶剂，转速为100r/min，依法操作，于45min时， 取溶液5ml，滤过（同时补液5ml）；②另取对乙酰氨基酚对照品适量，用上述溶剂制成每 1ml中含7.5μg的溶液，取上述溶液照分光光度法，在257nm的波长处分别测定吸收A，计 算溶出百分率。请将实验数据填写在表22-2中。 （5）溶解度试验①称取对乙酰氨基酚细粉80目和200目；对乙酰氨基酚β-CYD包合 物（1∶1，1∶2，1∶4），分别置锥形瓶中；②加蒸馏水100ml，置智能透皮仪上加搅拌子 （转速150～200r/min），水温30℃；③于1、4、8、12、24、30、36h分别取上清液过滤， 稀释后，在252nm处测定吸收度A，代入标准曲线方程求算药物在蒸馏水中的溶解度（C s）。 请将实验数据填写在表22-3中。 2．注意事项

实验十四 薄荷油β-环糊精包合物的制备和检查

实验十四薄荷油β-环糊精包合物的制备和检查 一、实验目的 1．掌握饱和水溶液法制备包合物的工艺和包合物形成的验证方法。 2．熟悉β－环糊精的性质及包合物的其他制备方法。 3．了解β－环糊精包合物的应用。 二、实验原理 1．含义 薄荷（Metha haplocalyx Brig）是一种广泛用于医药和烹调的草药。薄荷油是一种从新鲜的薄荷茎叶中用水蒸汽蒸馏出来挥发油后，再经过冷冻和除去部分薄荷脑之后所得到的油。薄荷叶中含有大约0.1%～1.0%的挥发油，其最主要的组分是薄荷脑。 中国药典规定薄荷油应符合下列标准：含酯量，按醋酸薄荷酯计算，不得少于2.0%（w/w）和不得大于6.5%(w/w)；总醇量，按薄荷脑计算，不得少于50%。 薄荷油是一种祛风药、芳香剂和调味料。用于皮肤黏膜能产生清凉的感觉，可以减轻不适和疼痛。薄荷油通常在西方国家用于治疗各种消化不适，可以缓解消化道痉挛。 薄荷油可以制成各种剂型，例如肠衣制剂、口含片、芳香水剂、软膏和微囊。含有挥发性物质的固体应该有适当地保护措施以免由于受热和长期储存遭受损失。环糊精包合物技术可以用于固化挥发性物质。 环糊精（cyclodextrin，CYD）是一种新型的水溶性包合材料，是淀粉经酶解得到的一种产物。这些分子中有6~13个葡萄糖分子以α－1，4糖苷键连接而成的环筒状结构的低聚糖化合物，其分子结构中具有一定大小的空穴，有环筒内疏水、环筒外亲水的特性。环糊精包合物是指借助分子间的作用力（包括静电引力、氢键、偶极子间引力等），药物分子包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。形成的包合物服用后在体内经渗透、扩散、竞争性置换等作用释放出药物分子而发挥药效。β－环糊精由于其分子的空间结构和便宜的价格在药学有重要的实际意义。在包合物中的难溶性疏水分子的溶解度可以提高。因此，其溶出速度也能提高。环糊精包合能将一种液体物质转变成一种固体复合物并且固定芳香物质和挥发性物质。 2．制备方法 环糊精包合物制备方法很多，有饱和水溶液法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等，可根据环糊精和药物的性质，结合实际生产条件加以选用。

酮康唑_环糊精包合物的制备

原因可能是体外评价时介质的p H值较高,而实际结肠病患者的结肠的p H值较低,影响药物释放,因而出现排整片现象。由于制剂包衣后,药物释放速度受包衣层影响,因此设计片芯时,片芯处方中崩解剂的量较大,尽量使片芯崩解快。本研究中片芯在2种溶出介质中4.5min内药物均全部溶出,较为理想。本研究研制的52ASA肠溶定时释放片,在p H6.8人工肠液中的滞后时间约3h,制剂到达结肠部位时,药物脉冲释放,该脉冲释放时间约为2h。有关52ASA肠溶定时释放片的胃肠道运转及结肠内崩解释放情况将另行报道。 参考文献 [1]程锦轩,王砺,陈志强,等.52氨基水杨酸[A].见:陈寿坡主编. 现代临床医学丛书———胃肠病临床药理学[M].北京:科学出 版社,1998:426～433. [2]Robert KG,Lee M G.Pharmaceutical dosage form for colonic delivery[P].US.WO,96/36319.1996211221. [3]詹绍康.正交实验设计方差分析[A].见:金丕焕主编.医学统 计方法[M].上海:上海医科大学出版社,1993:85～90. [4]Midojevic S,Newton J M,Gummings J H,et al.Amylose as a coating for drug delivery to the colon:preparation and i n vit ro e2 valuation using52aminosalicylic acid pellets[J].J Cont rolled Re2 lease,1996,38:75. [5]徐惠南.缓释包衣与小丸成型技术[A].见:陆彬主编.药物新 剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版社,1998:264. [6]曾昭钧.均匀设计[A].见:曾昭钧编著.均匀设计及其应用 [M].沈阳:辽宁人民出版社,1994:92-95. [7]梁桂贤,刘谦民.结肠定位给药系统研究概况[J].国外医学? 合成药、生化药、制剂分册.1990,20(4):250. [8]周怡和,巫协宁.52氨基水杨酸缓释剂的药代动力学及其与肠 道p H的关系[J].国外医学?消化系统疾病分册,1996,16 (3):154. [9]Evans DF,Pye G,Branley R,et al.Measurement of gastroin2 testinal p H profiles in normal ambulant human subjects[J].Gut, 1988,29:1035. [10]Peter W.Colonic drug delivery composition[P].G B.WO,95/ 35100,1995212228. (收稿日期:2000205209) 酮康唑β2环糊精包合物的制备 张玉叶,张晓乐(北京大学第三医院,北京100083) 摘要:目的　探讨应用β2环糊精包合技术提高酮康唑溶解度和稳定性的方法。方法　采用混合搅拌法制备酮康唑β2环糊精包合物,经薄层色谱、X2衍射及差热分析图谱等鉴定,确证为包合物。结果　制备包合物的最佳主客分子摩尔比为1∶1,最佳搅拌时间为5h,6批包合物包合率在71.59%～73.63%之间。结论　酮康唑β2环糊精包合物可提高酮康唑的溶解度和稳定性。关键词:酮康唑;β2环糊精;包合物 中图分类号:R94文献标识码:A文章编号:1001-2494(2001)10-0677-03 The preparation of inclusion compound of ketoconazole2β2cyclodextrin ZHAN G Yu2ye,ZHAN G Xiao2le(Third Hospital Peking U niversity,Beijing100083,China) ABSTRACT:OB JECTIVE　To study a preparation method for the inclusion compound,ketoconazole2β2cyclodextrin.METH ODS　Using mixing and stirring to prepare inclusion compound of ketoconazole2β2cyclodextrin.The inclusion compound was identified by thin layer chromatography,X2ray differactometry and differential scanning,respectively.RESU LTS　The optimal conditions were ob2 tained after stirring for5h with a1∶1proportion of the host and guest molecule in mole.The rates of inclusion were71.59%～73.63%for six samples.CONC L USIONS　The stability and solubility of ketoconazole were increased when the drug was included by cyclodextrin. KE Y　WOR DS:ketoconazole;β2cyclodextrin;inclusion compound 酮康唑(ketoconazole,KCZ)是第一个可供口服的咪唑类抗真菌药,它对多种不同类型的念珠菌、皮肤真菌、酵母菌和其他致病真菌有较强的抑制作用[1]。但由于其不溶于水且结构中有酰胺基和醚基,极易氧化变色,化学性质不稳定。本实验通过用不同方法考察,探索出制备酮康唑β2环糊精(β2CD)包合物的方法,以提高酮康唑的溶解度,增加其稳定性。经薄层色谱、紫外光谱、差热分析及X2射线衍射等方法证实包合物形成,并对包合物的溶解度及其软膏剂的稳定性进行了对照实验。 1　仪器与试药 紫外分光光度计(UV-940瑞士);LCT-1差 ? 7 7 6 ? 中国药学杂志2001年10月第36卷第10期 Chi n Pharm J,2001October,V ol.36No.10