吡唑酸乙酯合成

第33卷第3期2005年6月

浙江工业大学学报

J O U RN AL O F Z HE JI AN G U N IV ER SI T Y O F T ECHN O L O GY V o l.33No.3Jun.2005

收稿日期:2004-09-10

基金项目:浙江省教育厅基金资助项目(20030145)

作者简介:谭成侠(1972-),男,陕西大荔人,助理研究员,博士,主要从事新农药创制和合成研究.

1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯的合成研究

谭成侠,沈德隆,翁建全,孙娜波

(浙江工业大学化学工程与材料学院,浙江杭州310032)

摘要:1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯是杀螨剂吡螨胺的重要中间体.探讨了Knor r 环合法制备1-甲

基-3-乙基-5吡唑酸乙酯的工艺;合成丙酰丙酮酸乙酯中,对反应温度和反应溶剂进行了优化试验,发现用乙醚作溶剂在5℃以下时,反应收率和中间体含量分别达到90%和95%以上.制备1-甲基-3-乙基-5吡唑酸乙酯中,对反应温度和甲基肼与丙酰丙酮酸乙酯的摩尔比进行了优化试验,发现在0℃以下,摩尔比在1∶1.2以上时,目标产物的含量和收率达到95%和85%以上.产品结构经

M S ,1

HNM R ,IR 表征.

关键词:丙酰丙酮酸乙酯;1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯;吡螨胺;合成

中图分类号:S482 文献标识码:A 文章编号:1006-4303(2005)03-0331-03

Study on synthesis of ethyl ,3

-ethyl -1-methyl -5-pyrazolecarboxylate TAN Cheng -xia ,SHEN De -lo ng ,W ENG Jian -quan ,SUN Na -bo

(College of Chemical Engineering and M aterials Science,Z h ej iang Univ ersity of Tech nology,Hang zhou 310032,China)

Abstract :Ethy l,3-ethy l-1-methy l-5-pyrazo lecarbo xy late sy nthesized by means of Kno rr Reaction is an im po rta nt interm edia te of tebufenpy rad .After the o ptimized test of tem perature a nd so l-vent,ethy l pro pio nylpy ruva te w as produced in ethy 1ether at 5℃o f a yield abov e 90%.The product content is above 95%.Ethy l,3-ethyl-1-methyl-5-py ra zolecarbox ylate w as produced o f a

yield abov e 85

%a nd product co ntent abov e 95%with the molar ra tio abov e 1∶1.2a t 0℃,after the o ptimized test o f tem perature and the molar ra tio betw een ethyl propio nylpy ruva te a nd

m ethylhydrazine.The product w as characterized by M S,1HN M R,IR.Key words :

ethy l pro pionylpyruv ate ;3-ethyl -1-m ethyl -5-py ra zolecarbox ylate ;tebufenpyrad ;

synthesis

0　引　言

吡螨胺(Tebufenpy rad)是日本三菱化成公司研究中心研究开发的吡唑类杀螨剂,近年成为开发的热点[1,2]

,1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯为亮黄色透明粘稠液体,有难闻的气味,沸点为87～91℃/533Pa.而1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯是杀螨剂吡螨

胺的重要中间体.笔者在开发吡螨胺的过程中,发现

抑制中间体1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯合成中的互变异构体是其研究的关键之一.

1　合成工艺路线

由甲乙酮和草酸二乙酯做原料,进行Claisen 缩合,制得丙酰丙酮酸乙酯,然后与甲基胼用Knor r

合成法环化得1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯

[3-8]

.COOEt COOEt

+

CH 3

CH 2

CCH

3

O

CH 3

C H 2

CC H 2

CCOEt

O

OO

　(Ⅰ)

NH 2NHCH 3

N

C H 3(Ⅱ)

H 3C H 2C

COO Et

由于甲乙酮的羰基两边各有一个活泼氢,因此与草酸二乙酯反应会生成两个同分异构体:丙酰丙酮酸乙酯(Ⅰ)和乙酰甲基丙酮酸乙酯(a ).在笔者的研究中发现反应温度、反应溶剂等因素对(两)异构体的比例有明显的影响.

制备1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯的环合反应中,存在着互变异构:1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯(Ⅱ)和1-甲基-5-乙基-3-吡唑酸乙酯(b).笔者在研究过程中发现体系的反应温度对这对互变异构体影响较大.文献[4]中采用水合肼代替甲基肼进行Kno rr 反应,再与硫酸二甲酯反应制备Ⅱ,但此工艺要求硫酸二甲酯用量较大.

2　实验部分

2.1　实验试剂和仪器

实验试剂:草酸二乙酯(分析纯)、丁酮(分析纯)、无水乙醇(分析纯)、钠(分析纯)、乙醚(分析纯)、甲基肼(分析纯)、氯仿(分析纯)、无水硫酸镁(分析纯).

仪器:GC 900A 气相色谱仪(带氢火焰离子化器)(上海科创色谱仪器公司);Bruker v ector 22红外光谱仪;HP 5989B 型质谱仪;Bruker Ava nce 500DMX 核磁共振仪(TM S 为内标,溶剂用DM SO-d6).

2.2　丙酰丙酮酸乙酯(Ⅰ)的合成

将金属钠12.5g 分次加入无水乙醇中,待钠全部溶解后,蒸出乙醇,加入乙醚,并于0℃左右滴加68m L 草酸二乙酯(0.5mol)和45m L 丁酮(0.5m ol)混合物,1h 内加完,继续搅拌反应,薄板跟踪确认草酸二乙酯消失为反应终点(约为1h).反应毕,将反应物慢慢倒入硫酸与碎冰的混合物中酸洗,用乙醚萃取酸洗液,萃取液经无水硫酸镁干燥、脱溶得黄色液体Ⅰ(83g ),含量为95%(面积归一法),收率约为90%.2.3　1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯(Ⅱ)的合成

在250m L 四口烧瓶里加入甲基肼31.8m L

(0.6mol )和80m L 氯仿,将烧瓶置于冰水浴中,开

启搅拌,于5℃以下滴加10m L 氯仿Ⅰ溶液,加完后继续搅拌反应2h .反应毕,加入100m L 饱和食盐水水洗,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得80g 淡黄色粘稠Ⅱ液体,含量为95%(面积归一法),收率约为85%.

3　结果与讨论

3.1　丙酰丙酮酸乙酯

笔者比较了反应温度对丙酰丙酮酸乙酯反应收率的影响,其实验结果如表1所示.由表1知,随反应温度的提高,Ⅰ的含量和收率都在下降,a 的含量增加,即温度升高增加了副反应的发生.而-10～-5℃与-5～0℃的反应温度对反应的收率和含量影响不大,考虑到生产成本等原因,因此反应选择温度为-5～0℃的工艺.经气相色谱分析知,Ⅰ的保留时间为 4.68min 和a 的保留时间为 4.33min .

表1　温度调节实验%

温度/℃-10～-5-5～00～55～10Ⅰ的含量93.8293.5791.5687.07a 的含量 6.046.048.1410.25收率

90.55

90.31

88.37

85.96

笔者进行了反应溶剂对丙酰丙酮酸乙酯反应收率的影响,结果如表2所示.由表2知,当反应溶剂的极性降低时,Ⅰ的反应收率和反应含量都有不同程度的增加.虽然乙醚和甲苯对该反应的副反应具有较好的抑制作用,但在回收溶剂时,乙醚比较容易,因而小试试验中选择了乙醚为溶剂.

表2　溶剂选择实验1)

%溶剂乙醇二氯甲烷乙醚甲苯Ⅰ的含量90.5091.6895.0494.31a 的含量9.238.06 4.62 5.37收率

87.34

88.48

91.72

91.02

注:1)反应温度为-5～0℃

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332·浙江工业大学学报

第33卷

3.2　1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯(Ⅱ)

笔者比较了反应温度对Ⅱ的收率影响,其实验结果如表3所示.当反应温度超过5℃时,互变异构b的含量增加,导致Ⅱ收率降低;反应温度低于5℃时,对Ⅱ的收率影响不大.由此可见反应温度在5℃以下时收率较好.经气相色谱分析知,Ⅱ的保留时间为 4.82min和b的保留时间为5.03min.

表3　温度调节实验%温度/℃-5～00～55～1010～15Ⅱ的含量96.3796.2992.2490.22 b的含量 3.62 3.67 6.438.31

收率85.6585.8380.0479.15

笔者进行了丙酰丙酮酸乙酯与甲基肼摩尔比对Ⅱ的收率影响,结果如表4所示.由表4知,I与甲基肼的投料比大于1∶1.2后,Ⅱ的含量大于95%、收率稳定在85%以上.因此,实验选择1∶1.2的摩尔比投料.

表4　Ⅰ和甲基肼的摩尔比实验1)%摩尔比1∶11∶1.21∶1.41∶1.6Ⅱ的含量91.0395.6495.7695.74 b的含量8.72 3.94 3.89 3.90

收率84.4785.2585.3385.24 注:1)反应温度为0～5℃

3.3　1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯(Ⅱ)的分析

3.3.1　色谱条件(Chroma tog raphic co nditio ns)

检测器:FID;进样器:分流(分离比:1∶60);分离柱:30m毛细管柱,AT.SE-30,内径:0.32mm,膜厚:0.33m;柱温:250℃;气化室温度:280℃;检测器温度:250℃;载气(N2)流速:40m L/min;氢气流速:30m L/min;空气流速:300m L/min.

经面积归一法分析,Ⅱ的保留时间为 4.82 min,含量为95%.

3.3.2　结构表征

1HNM R(Mercury400,v arian)∶W= 1.25-1.32×10-6(3H,m,C H2C H3), 1.38- 1.41×10-6 (3H,t,OC H2C H3), 2.70- 2.75×10-6(2H,q, CH2CH3), 4.09×10-6(3H,s,N CH3),4.36-4.41×10-6(2H,q,O C H2CH3),6.57×10-6(1H,s,py ra.—H).

IR(cm-1):N—C H3(2935.52),吡唑环(1580.22,1458.31,1419.31,1032.01),C O (1720.03),OCH2CH3(1230.14).

M S:m/e=182(M+,21%),166(M—C H3—H,13%),152(M—Et—H,47%),137(M—EtO, 100%),125(M—2Et,30%),109(M—2Et—O, 51%).

4　结　论

在中间体丙酰丙酮酸乙酯的合成实验中,主要对反应温度和溶剂选择上进行了研究,研究发现,当反应温度小于0℃时,用乙醚作为反应溶剂时,可以抑制副产物乙酰甲基丙酮酸乙酯的产生,增加丙酰丙酮酸乙酯的含量和收率,分别达到了95%和90%以上.在环合反应中,主要进行了反应温度和甲基肼与丙酰丙酮酸乙酯摩尔投料比的实验,实验发现当反应温度小于5℃时,甲基肼与丙酰丙酮酸乙酯摩尔投料比大于1∶1.2时,目标产物的含量和收率分别稳定在95%和85%以上.

参考文献:

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effective ingredient[P].EP289879,1988-09-11.

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2002,1(2):13-14.

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(责任编辑:刘　岩)

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第3期谭成侠,等:1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯的合成研究

酒石酸唑吡坦与阿普唑仑治疗失眠症的成本—效果比较

龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/411474261.html, 酒石酸唑吡坦与阿普唑仑治疗失眠症的成本—效果比较 作者：张祎 来源：《健康科学》2019年第02期 摘要：目的：分析酒石酸唑吡坦与阿普唑仑治疗失眠症的成本-效果比较。方法：选取我院80例诊断出失眠症的患者作为研究对象，将他们平均分为两组各40例，在其他条件相同的情况下，对照组失眠患者选择阿普唑仑片进行治疗，观察组失眠患者选择酒石酸唑吡坦片进行治疗，比较两组失眠患者治疗后的效果。结果：对照组失眠患者的有效治疗率为80%，观察组失眠患者的有效治疗率为87.5%，对照组的成本-效果比为0.887，观察组的成本-效果比为27.65，两组失眠患者的治疗效果的有效率差异具有统计学意义（P 关键词：酒石酸唑吡坦；阿普唑仑；失眠症治疗 随着人们的生活压力越来越大，越来越多的人患上了失眠症。失眠症属于睡眠障碍性疾病，在当前的社会条件下比较常见。失眠症主要表现为入睡困难，很难保持深度睡眠状态，睡眠质量不高，如果长时间发展下去，会影响到患者的精神状态，降低患者的工作能力、记忆力等，还会导致患者的生活质量明显下降。目前常见治疗失眠症的药物为阿普唑仑，但该药物会使得患者产生一定的依赖性。酒石酸唑吡坦是刚引进的一种治疗失眠症的药物。本文就酒石酸唑吡坦与阿普唑仑治疗失眠症的成本-效果进行一定的比较。 1、资料与方法 1.1 患者资料 选取我院2016年3月-2017年7月，所接受失眠症治疗的患者作为研究对象，共80例，将他们平均分为两组各40例。其中對照组失眠患者的平均年龄在（42.5±5.3）岁，男患者22例，女患者18例；观察组失眠患者的平均年龄在（44.3±4.8）岁，男患者16例，女患者24例。两组治疗患者的其他病例资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 方法 给予对照组失眠患者采用阿普唑仑片进行失眠症的治疗，阿普唑仑片的规格为0.4mg/片，每天口服0.4mg，嘱咐患者在睡前服用，连续服用7d。在服用阿普唑仑片期间，严禁患者服用其他镇定药物、催眠药物、抗精神药物、抗抑郁药物以及使神经系统兴奋的药剂等。 给予观察组失眠患者采用酒石酸唑吡坦片进行失眠症的治疗，酒石酸唑吡坦片的规格为10mg/片，每天口服10mg，嘱咐患者在睡前服用，连续服用7d。在服用酒石酸唑吡坦片期

唑吡坦开发报告

酒石酸唑吡坦原料及制剂 开发报告

一、基本情况 药品名称：酒石酸唑吡坦 英文名称：Zolpidem Tartrate 药物类型：镇静安眠、催眠药 分子式: C19H21N3O 分子量: 307.39 CAS号：82626-48-0 结构式： 二、选题的目的与依据 唑吡坦是第三代非苯二氮类镇静安眠药。属于苯二氮卓类药物的换代产品，咪唑吡啶类衍生物。选择性地结合于中枢神经系统中的甜ω1-受体亚型，但对ω2-或ω3-受体亚型的亲和性低。用于偶发性、暂时性、慢性失眠症的短期治疗。它有很强的睡眠诱导作用，作用快，服药后30分钟起效。由于其在血中的半衰期约为2.5小时，所以是短效的催眠药。睡眠研究发现，唑吡坦主要作用于睡眠周期的非眼快动相第二睡眠时相，增加或不增加慢波睡眠，对眼动快相的作用轻微。如果停药，与其他药物相比，它引起的睡眠紊乱比较轻微。 1988年，法国圣德拉堡制药公司研制成功后并上市，先后在英国、德国瑞士等多国广泛使用。1992年12月通过美国FDA审核批准后，在美国上市，现已是赛诺菲-安万特公司旗下的产品。虽然唑吡坦也需要周期性用药，但其具有快速进入睡眠和改善睡眠质量的特点，正常醒来后精力充沛，使用较为安全，上市后得到医生的普遍认同。2000年在全球已成为重磅炸弹级药品，是治疗睡眠障碍的金标准药物。 三、唑吡坦市场情况 目前，临床用催眠药物主要包括巴比妥类（第一代）、苯二氮类（第二代）及非苯二氮类（第三代）三类。在这三类药物中，巴比妥类药只有司可巴比妥仍在使用，由于此类药物价格便宜，销售额仅占市场总销售额很小的一部分。苯二氮类催眠药（如地西泮和三唑仑等）长期服用可产生耐受性、习惯性、成瘾性以及不良反应，因此近年临床应用逐步减少，其在医院用催眠药中所占的份额也在逐步萎缩，并有被第三代药物——非苯二氮类药品唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等取代的趋势。 1、国际市场

丙酮酸乙酯的抗炎作用研究进展

【关键词】丙酮酸乙酯 关键词丙酮酸乙酯;抗炎;抗氧化;活性氧 炎症是一种复杂的病理过程。机体发生炎症时，众多的细胞因子表达增强，互相作用，互相调节，共同参与调节机体的病理生理过程。丙酮酸乙酯（ep）是一种化工原料，常被作为食品添加剂使用。近年来它的抗炎作用已逐渐被证实。经过大量的动物实验研究发现，丙酮酸乙酯不仅对感染引起的炎症反应（如脓毒症、内毒素血症）和非感染性炎症（如急性胰腺炎）具有抗炎作用，并且在休克、缺血-再灌注损伤中具有抑制炎症因子的表达、保护脏器的功能。本文综述了丙酮酸乙酯的抗炎作用有关研究进展。 1 丙酮酸乙酯的结构及理化特性 丙酮酸乙酯是稳定的亲脂性的丙酮酸酯化物，其分子式为ch3cocooch2-ch3。由于其特殊的分子结构，对丙酮酸乙酯的抗炎作用研究最初缘于对丙酮酸抗氧化作用的研究。丙酮酸是机体能量代谢的主要中间产物，当机体氧供应充足时丙酮酸在线粒体内氧化为乙酰辅酶a，维持三羧酸循环;当氧供应不足时在乳酸脱氢酶的作用下转化为乳酸，为机体供能［1］。holleman等最初研究发现丙酮酸具有抗氧化作用［2］，可以减少氧自由基的产生，是有效的活性氧清除剂。但motgomery等［3］发现丙酮酸水溶液不稳定，容易产生环化反应，其生成产物具有一定的毒性，故其在临床的应用受到一定的限制。2001年，sims等［4］研究发现林格氏丙酮酸乙酯溶液（reps）较丙酮酸溶液更稳定，而且无毒性。此后有关丙酮酸乙酯抗炎作用的研究倍受关注。 2 丙酮酸乙酯的抗炎作用 2.1 抗氧化作用 2.2 抗炎症介质作用 脓毒症时机体免疫系统激活，引发“细胞因子风暴”（cytokine storm），由巨噬细胞、中性粒细胞释放早期前炎症介质tnf-α、il-1β、il-6、ifn-r等，而tnf-α、il-1β、ifn-r 可诱导inos mrna的表达，使细胞释放no增多，no可使炎症介质的生物活性增强。sappington，pl等［19］报道，将人肠上皮样单层细胞caco-2的培养液中加入含il-1β、ifn-r、tnf-α的混合溶液，发现可以使其通透性增高，并可诱发inos mrna的表达，而加入ep能抑制inos mrna的表达，可使其通透性降低。lps和器官缺血-再灌注损伤均可激活炎症基因的表达，丙酮酸乙酯可以减少tnf-α和il-6的表达，减轻炎症反应和缺血-再灌注引起的器官损伤。 ulloa，l等在小鼠腹腔内注入5mg/kglps诱发内毒素血症，30min后各组分别注入ep40mg/kg、4mg/kg、0.4mg/kg，与对照组比较发现40mg/kg组可以明显持久地提高生存率（27/30∶ 5/20;p<0.005），抑制tnf-α、il-1β、il-6和hmgb1，而 4mg/kg与0.4mg/kg组作用不明显。在一组小鼠腹腔注入上述剂量lps，并同时注入40mg/kg ep，另一组在注入lps4h后注入相同剂量的ep，与对照组比较发现，延迟注射组可以明显提高生存率（24/30∶ 7/30;p<0.005），与其抑制晚期炎症介质hmgb1有关。同样对肠穿孔致腹膜炎、脓毒症小鼠模型给予ep治疗，发现ep是一种具有剂量依赖性和时间依赖性的抗炎制剂，不同剂量和不同时间的给予会产生不同的效果。 另外，董月青等报道［21］，丙酮酸乙酯能明显改善烫伤后延迟复苏大鼠脾t淋巴细胞对丝裂源刺激的增殖能力，显著增强大鼠脾t淋巴细胞产生抗炎因子il-2的能力，从而有效改善大鼠细胞免疫功能障碍。 3 丙酮酸乙酯的抗炎作用机制 丙酮酸乙酯分子结构含有α-酮基，具有抗氧化和清除活性氧物质的作用，被视为其抗炎作用机制的一部分。ep通过抑制nf-kb的活性而发挥抗炎、保护脏器的作用。核因子kb（nf-kb）是近年来发现的核转录调节因子，广泛存在于真核细胞中，是一个由复杂的多肽亚单位组成

吡唑并嘧啶衍生物的合成与应用

目录 中文摘要…………………………………………………………………………………………I 英文摘要………………………………………………………………………………………… I I 1. 前言…………………………………………………………………………………………… 1 1.1 吡唑类化合物的研究新进展 (1) 1.2 吡唑衍生物的合成方法 (2) 1.3 吡唑并嘧啶的合成与研究进展 (3) 2. 实验部分 (4) 2.1 试剂和仪器 (4) 2.1.1 实验材料与试剂 (4) 2.1.2 实验仪器 (5) 2.2 实验原理 (5) 2.3 实验操作 (6) 2.3.1 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的全合成 (6) 2.3.2 4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成 (7) 3. 结果与讨论 (8) 4.谱图与结构特征 (9) 5. 参考文献 (11) 6. 致谢 (13)

一前言 1.1吡唑类化合物的研究新进展 当今世界，杂环类农药以其灵活多变的结构和高活性、高选择性、低毒而与未来农药发展的要求相适应，成为化学农药发展的主要趋势。无论是天然的还是人工合成的杂环化合物在医药、农药的研究开发中都占有十分重要的地位[1]，而吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点更是受到大家的关注。它具有广泛的生物活性，许多吡唑基团的化合物具有良好的除草，杀菌，抗肿瘤和抗真菌活性等，而且因其高效，低毒以及吡唑环上取代基可以多方向的变换[2]，在各领域中都得到了广泛的应用。 在医药方面，吡唑类衍生物而具有广泛的生物活性，在医药上具有抗肿瘤，消炎，治疗心血管疾病的功能。相关文献报道了吡唑类衍生物的合成，预计1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4氰基-5-氨基吡唑也可以发生同类的反应。随着科学技术的不断发展，人们生活水平的不断提高，人们对药物的要求也越来越高。如何合成药效高、针对性好、副作用小并且使用方便的药物，成了众多制药工作者们努力的方向。而自从含吡唑环的退热药安替吡林发现后，化学家纷纷投入对吡唑类化合物的研究，从而开发出了一系列含吡唑环的药物。归纳起来有这么几类： （1）作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂 Kobin等人的研究表明，一些吡唑衍生物作为细胞周期蛋白依赖 性激酶(CDKs)的抑制剂[3]，如1-1. 治疗肿瘤、严重炎症、风湿性 关节炎等；Palol[4]等人的研究表明一些吡唑衍生物对CDK2/A具 有显著的活性，可以用来治疗风湿性关节炎。 （2）作为脂氧化酶抑制剂[5-6]，用于消炎药、止痛药等 Huang报道，5-芳基吡唑啉酮及1-芳基吡唑类化合物可以作为脂 氧化酶抑制剂(oxygenase enzymes inhibitors），例如1-2，可用作 消炎药、止痛药和退热剂。 （3）心肌撕裂素活化酶蛋白激酶抑制剂[7]。 心肌撕裂素活化酶蛋白激酶(MAPK）是生物体内重要的信号传导系统之一，参与传导生长、发育、分裂、分化、死亡等多种细胞过程。这些MAPK能被多种炎症刺激所激活，并对炎症的发生、发展起重要控作用。Nobuyoshi报道了几种可以用来作为MAPK抑制剂的含吡唑环的化合物，可应用于治疗炎症、慢性风湿性关节炎、哮喘等疾病中有疗效；（4）环氧合酶抑制剂，是一些炎症的有效疗物[8-9]。 环氧合酶(cyclooxygenase,COX) 具有环氧合酶和过氧化物合成酶双 重酶的功能目前发现该酶有两种亚型，即COX-1和COX-2。近年来， 欧美等国家的科研人员对COX-2作了大量研究，特别是对COX-2

制药工艺学合成题

合成设计题 1. 由结构剖析入手，采用追溯求源法 （倒推法）对抗真菌药---益康唑进行工艺路线 设计？ 分析： ①有机化合物中常具有碳原子—杂原子（如 C—N;C-O;C-S等），这一类化学键的形成与拆开均较C—C键容易，故可以从这些易拆键选择连接的部位（亦称为连接点），并考虑其合成路线，因此化合物中具有明显结合点的药物可采取倒推法进行工艺路线设计。益康唑分子中有C-O 和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。 ②无论先从a处还是b处断开，益康唑的前体均为对氯甲基氯苯、咪唑和1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-35）。其中C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。（2-35）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体时，不可避免地将发生中间体自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低中间体的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。 ③再剖析（2-35），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-38），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。

在典型药物磺胺甲噁唑合成中可以采用对氨基苯磺酰 氯类化合物和3-氨基-5-甲基异噁唑缩合的合成路线，关键在于 如何合成3-氨基-5-甲基异噁唑和缩合的工艺条件的选择。请先 对3-氨基-5-甲基异噁唑进行结构剖析，再以乙酰丙酮酸乙酯为原料设计其合成路线，给出反应式。 1) 3-氨基-5-甲基异噁唑的结构剖析 ①它可以用1,3位上带有活性功能基的丁烷衍生物为原料，先形 成碳-氮键结构的化合物再环合而得； ②在直链丁烷衍生物的3位上需带有溴原子、羟基或叁键等活性功能团，以便闭环时形成碳-氧键； ③在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基，如氰基、羧酸酯基等。符合上述要求的丁烷衍生物可由乙酰丙酮酸乙酯为原料制得。在分子中含有氮-氧结构的最简单化合物是羟胺，以及羟胺的酰基衍生物，如羟基脲。这两类化合物通过缩合反应或加成反应可以直接环合成3-氨基-5-甲基异噁唑，或3位带有羧酸酯基的异噁唑衍生物。 2）以乙酰丙酮酸乙酯为原料的合成路线 乙酰丙酮酸乙酯（α,β-二酮酸酯类）与羟胺环合，先形成5-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯，经功能基转变，将酯基氨解成酰胺基，再经Hoffman降解，得3-氨基-5-甲基异噁唑。

吡唑类化合物合成方法的研究进展

第23卷第3期宿州学院学报Vol .23,No .3　2008年6月Journa l of Suzhou Un i ver sity J un .2008 吡唑类化合物合成方法的研究进展 赵雪英1, 陈志兵2 (1.枣庄学院化学化工系,山东枣庄　277160;2.安徽宿州学院化学与生命科学系,安徽宿州　234000) 摘要:文章简要地介绍了吡唑类化合物的应用前景,列举了几种吡唑类化合物的结构,并介绍了他们的合成方法。关键词:吡唑;合成;方法中图分类号:O 626.4 文献标识码:A 文章编号:1673-2006(2008)03-0097-05 收稿日期226 作者简介赵雪英(),女,汉,山东荷泽人,助教,在读硕士研究生,研究方向有机电化学合成。 许多天然化合物中含有吡唑杂环结构单元[7]。吡唑类杂环化合物具有抗菌、抗痉挛、消炎、调节植物生长和抗血小板凝聚的等强烈的生理和药理活性,在医药和农药中扮演着重要的角色,还广泛用于除草、杀虫、杀菌、杀螨等植物保护剂以及热和光敏性记录材料。因此,具有非常广阔的研究和开发前景。此外,具有异口恶唑、氨基硫脲、苯并噻唑结构的化合物也表现出消炎、杀菌、抗艾滋病毒和抗惊厥等多种生理活性,因而受到人们的广泛关注。 1　吡唑腙类 腙类化合物是一类合成杂环的重要中间体,同 时也是可能具有生物活性的化合物,研究发现,腙类化合物可以表现出抗病毒、抗肿瘤和杀菌活性,可以抑制体内的诸多生理生化过程等。邹小毛等人合成含有不同取代记得吡唑化合物,并研究其结构变化 的影响时,试图将吡唑环上引入腙基,设计并合成了两类含有吡唑基的新型腙类化合物,用它们作为合成子,可以进一步合成与吡唑基相连的其他杂环化合物,这也是近来研究吡唑类衍生物中值得关注的一类化合物。这些腙类化合物的合成路线如图1[1] 。 图1　吡唑腙类的合成路线 2　5-氨基-1-羟乙基吡唑 4,5-二氨基-1-羟乙基吡唑硫酸盐在染发剂 方面有重要作用,其制成染发剂后具有安全可靠,无刺激性等优点,染发后头发色泽纯正,平滑二柔顺:同时也是第四代注射用氨噻肟型头孢菌素-硫酸头 :2007101:1979-:7 9

【CN109776319A】一种三氟丙酮酸乙酯的生产工艺【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910239958.9 (22)申请日 2019.03.27 (71)申请人 南通宝凯化工有限公司 地址 226000 江苏省南通市启东经济开发 区精细化工集中区 (72)发明人 吴盛均　张林林　乐传军　李华新　 葛繁龙　茅嘉龙　 (51)Int.Cl. C07C 67/343(2006.01) C07C 67/48(2006.01) C07C 67/54(2006.01) C07C 67/58(2006.01) C07C 69/716(2006.01) (54)发明名称 一种三氟丙酮酸乙酯的生产工艺 (57)摘要 本发明公开了一种三氟丙酮酸乙酯的生产 工艺，包括如下步骤：将锌粉、吡啶、草酸二乙酯 和催化剂加入到带机械搅拌的三口烧瓶中，开启 搅拌，抽真空，在一定温度下通入三氟溴甲烷气 体，控制通气速度保持常压，直到烧瓶里锌粉全 部反应完，继续搅拌4小时；然后把反应液倒入冰 盐酸中水解；再经过萃取、干燥、蒸馏、精馏得到 成品三氟丙酮酸乙酯。本发明所采用的物料简单 易得，生产设备简单；工艺流程短、无需复杂的后 处理装置；反应选择性好、收率高；产品纯度高， 制得的三氟丙酮酸乙酯的含量在98. 5％以上。权利要求书1页 说明书3页CN 109776319 A 2019.05.21 C N 109776319 A

权　利　要　求　书1/1页CN 109776319 A 1.一种三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：包括如下步骤： (1)将锌粉、吡啶、草酸二乙酯和催化剂加入到带机械搅拌的三口烧瓶中，开启搅拌，抽真空，在一定温度下通入三氟溴甲烷气体，控制通气速度保持常压，直到烧瓶里锌粉全部反应完，继续搅拌4小时； (2)然后把反应液倒入冰盐酸中水解； (3)再经过萃取、干燥、蒸馏、精馏得到成品三氟丙酮酸乙酯；其中，萃取过程中所用萃取剂用乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯；干燥过程中所用干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、硅胶、分子筛(5A)；蒸馏过程中得到回收吡啶、未反应的草酸二乙酯、和粗品三氟丙酮酸乙酯；精馏过程中收集134-136℃的产物，得到成品三氟丙酮酸乙酯。 2.根据权利要求1所述的三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：所述的草酸二乙酯和锌粉的摩尔比为1:0.5-1。 3.根据权利要求2所述的三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：所述的草酸二乙酯和锌粉的摩尔比为1:0.8。 4.根据权利要求1所述的三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：所述的草酸二乙酯与吡啶质量比为1:1-6。 5.根据权利要求4所述的三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：所述的草酸二乙酯与吡啶质量比为1:2。 6.根据权利要求1所述的三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：所述的三氟溴甲烷气体通入时通入温度为0-50℃。 7.根据权利要求1所述的三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：所述的三氟溴甲烷气体通入时通入温度为15-20℃。 8.根据权利要求1所述的三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：所述的冰盐酸为20％质量分数的盐酸。 9.根据权利要求1所述的三氟丙酮酸乙酯的生产工艺，其特征在于：所述的反应液倒入冰盐酸中时控制温度为0-5℃。 2

酒石酸唑吡坦片

酒石酸唑吡坦片说明书【化学名】N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐 【英文名】Zolpidem Tartrate Tablet 【成份】本品主要成分是酒石酸唑吡坦 【性状】本品为薄膜包衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。 【作用类别】 【药理毒理】本品为一催眠剂，通过选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型的结合，产生药理作用。本品小剂量时，能缩短入睡时间，延长睡眠时间；在较大剂量时，第二相睡眠、慢波睡眠（第三和第四相睡眠）时间和快动眼期（REM）睡眠时间延长，REM睡眠时间缩短。 【药代动力学】 【适应症】失眠症的短期治疗。 【用法和用量】本品起效迅速，所以应在临睡前服用。成人的推荐剂量为每天10mg。老年人和体质虚弱者可能对本品较敏感，因此推荐剂量为每天5mg。对于肝功能不全者，本品的清除、代谢率降低，应从每天5mg剂量开始服用，对老年病人应特别注意。 疗程可由几天至两周不等，最多四周(包括逐渐减量的时间)。 注意不得超过推荐剂量和疗程服用。 【不良反应】有证据表明，服用本品有与剂量相关的不良反应，尤其对中枢神经系统的作用和对胃肠蠕动的影响，老年病人最易产生。临床试验中，10mg剂量以下观察到的不良反应有：思睡、头晕、头痛、恶心、腹泻和眩晕。在长期临床试验中，极少观察到记忆障碍(顺行性遗忘)，夜间烦躁，抑郁综合症、精神障碍、意识障碍或复视、颤抖、舞蹈步和跌倒。使用苯二氮卓类或类似苯二氮卓类药物会出现如下副作用：烦躁、兴奋、过敏性、侵略性错觉、易怒、梦魇、幻觉、精神病、过激行为和其他敌对行为。如出现这些症状，应停止用药。老年人更易出现这些症状。 【禁忌】1．对本品过敏者禁用； 2．梗阻性睡眠呼吸暂停综合症、重症肌无力、严重肝功能不全、急性呼吸功能不全伴呼吸抑制及精神病患者禁用； 3．15岁以下儿童，妊娠及哺乳期妇女禁用； 【注意事项】1．连续服用速效的苯二氮卓类和类似苯二氮卓类药物几周后，其药效和催眠效果可能会有所降低，而产生耐受性。 2．依赖性和失眠症反弹： 依赖性：使用苯二氮卓类或类似苯二氮卓类药物可能会对这些药物产生身体和精神依赖性。产生依赖性的风险随剂量的增加及治疗期的延长而增加。具有滥用药物和酗酒史者风险更大。一旦出现身体依赖性，立即停药会出现戒断症状，包括头疼、肌肉疼、极度焦虑紧张、烦躁、兴奋和谵妄。严重时会出现意识障碍、失去理智、听觉过敏、麻木、四肢麻刺感，对光、声音和身体接触过敏、出现幻觉和癫痫发作。 失眠症反弹：由苯二氮卓类和类似苯二氮卓类药物引起的短暂综合症状可能会使失眠症复发并加重。停止安眠治疗可能会出现失眠症反弹。也可能伴随其它症状，包括情绪不稳、焦虑和烦躁。由于突然停药，会出现戒断症状或失眠症反弹，故应逐渐减少剂量。 3．药物相互作用： 不推荐同时饮酒。因酒精可能增强镇静效果，影响驾驶或操作机械的能力。 慎与中枢神经系统镇静剂合用：与抗精神病药(神经安定药)、催眠药、抗焦虑药、麻醉止痛药、抗癫痫药和有镇静作用的抗组胺药合用，能增强中枢抑制作用。不宜于同抗抑郁药合用。麻醉止痛剂可能会增强欣快症，从而导致精神依赖性增加。

酒石酸唑吡坦片

酒石酸唑吡坦片 药品名称： 【通用名称】酒石酸唑吡坦片 【商标名称】君乐宁 【英文名称】 Zolpidem Tartrate Tablets 【汉语拼音】 Jiu Shi Suan Zuo Bi Tan Pian 所属类别： 化药及生物制品>> 神经系统药物>> 镇静催眠药>> 环吡咯酮类 性状： 本品为薄膜衣片，除去薄膜衣显白色或类白色。 适应症： 用于失眠症的短期治疗。 规格： 10mg 用法用量： 临睡前服用。65岁以下患者为1片，65岁以上患者和肝功能不全的患者为1/2片，每天剂量不超过10mg。疗程一般不超过7～10天，如果服药超过2～3周时，应对患者进行再评价。 不良反应： 服药后少数患者可能产生以下不适症状：眩晕、嗜睡、恶心、呕吐、头痛、记忆减退、夜寝

不安、腹泻、摔倒、麻醉感觉和肌痛。 有报道使用镇静/催眠药时可发生一系列思维和行为的异常改变。可表现抑制力减弱(如：与性格不符的攻击性和外向性)，类似于酒精和其他中枢神经系统抑制剂产生的作用。报道的其他行为改变包括古怪行为、兴奋、幻觉和人格分裂。有报道抑郁症患者服用镇静/催眠药后抑郁加重。 禁忌： 以下患者禁用本品： 1、18岁以下儿童； 2、孕妇； 3、哺乳期妇女。 注意事项： 1、失眠原因很多，仅在必要时才服用本品治疗，但不宜长期服用； 2、本品起效快，因此服药后应立即睡觉； 3、服药期间应禁酒； 4、本品有中枢抑制作用，服药后应禁止从事驾驶、高空作业和机器操作等工作； 5、肝功能不全、肺功能不全、重症肌无力和抑郁症患者慎用本品； 6、服用安眠药后，如果半夜起床，偶有可能会出现行动迟缓或眩晕，应该注意； 7、目前尚不能排除发生药物依赖性的可能，下列因素有助于依赖性的发生：疗程，用量，与其它精神类药物合用，同时饮酒，或有其它药物依赖史。 孕妇及哺乳期妇女用药： 虽然本品对动物无明显致畸作用，但缺乏孕妇用药的资料，故孕妇禁用。由于本品可在乳汁中少量分泌，不推荐哺乳期妇女服用本品。 儿童用药： 目前尚无年龄低于18岁患者服用本品的安全性和有效性资料，不推荐此年龄段患者服用本品。 老年用药： 在重复服用镇静/催眠药或对此类药物异常敏感的老年或衰弱患者服药后可能发生运动能力损伤或识别障碍，故此类患者服用本品的推荐剂量为5mg，以减少可能发生的不良反应，且在治疗过程中需对患者进行严格监测。