药物非临床药理毒理研究与评价

药物非临床药理毒理研究与评价

张晓颖

2013/11/01

内容概要?药物非临床药理毒理研究主要内容

?非临床指导原则体系的历史和现状

?对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析–药物非临床药代动力学研究技术指导原则

–药物毒代动力学研究技术指导原则

–药物单次给药毒性研究技术指导原则

–药物重复给药毒性研究技术指导原则

–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则?毒理学研究中应考虑的关键问题

?个人感悟

药物非临床药理毒理研究主要内容?有效性：药效学研究

–体内和体外

–多种模型

–没有具体的指导原则（除了细胞毒类抗肿瘤药物）

?毒性：毒理学研究

–药物一般药理学研究技术指导原则

–药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则

–药物毒代动力学研究技术指导原则

–药物单次给药毒性研究技术指导原则

–药物重复给药毒性研究技术指导原则

–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则

?PK行为：药代动力学研究

–药物非临床药代动力学研究技术指导原则

非临床指导原则体系的历史?1993版：卫生部药政局

–新药药理毒理学研究指导原则（西药、中药）

–系统总结，探索经验

?1999版：ICH指导委员会

–药品注册的国际技术要求

–系统介绍，制定全新指导原则

?2005版：国家食品药品监督管理局

–转化国外现有指导原则

–丰富指导原则体系

非临床指导原则体系的现状

（2013版）

?关键点：

–中化药合并

–毒代动力学常规要求

–动物数增加

–阶段性符合国际现状

–方法学问题

–受试物方面分别表述

–GLP相关要求

?现有指导原则的修订/合并：

–一般药理学研究合并修订

–急性毒性研究合并修订

–长期毒性研究合并修订

–刺激性研究合并修订

–药代动力学研究修订

?新指导原则的制定：

–供试品分析

–毒代动力学

–QT间期研究

对修订后的非临床药理毒理指导原

则的分析

?药物非临床药代动力学研究技术指导原则

?药物毒代动力学研究技术指导原则

?药物单次给药毒性研究技术指导原则

?药物重复给药毒性研究技术指导原则

?QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则

药物非临床药代动力学研究技术指

导原则

1.关于中药、天然药物

2.生物样品分析方法

–稀释可靠度

–残留

–组织分布样品

–需提供的色谱图

3.物质平衡

4.药物代谢酶及转运体研究

5.放射性同位素标记技术

6.关于采样点

7.关于胆汁排泄

8.术语变更

1. 关于中药、天然药物

?修订前：供药物研究开发机构进行化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考?修订后：供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学的参考

1. 关于中药、天然药物

?研究对象：活性成分、活性代谢产物

–活性成分单一的：方法和技术要求和化学药物基本一致

–非单一活性成分但物质基础基本清楚的：其中药效或毒性反应较强、含量较高的成分，一般需进行药代动力学探索性研究

–活性成分复杂且物质基础不太清楚的：应在其中部分已知成分文献研究的基础上，重点考虑是否进行有明确毒性成分的非临床药代动力学研究（如某类结构相似的成分中某一个成分的药代动力学属性可以代表该类成分的药代动力学特征）

a. 稀释可靠性（增加）

?目的：样品稀释不应影响准确度和精密度

?方法：通过向基质中加入分析物至高于标准曲线上线浓度，并用空白基质稀释该样品（每个稀释因子至少5个测定值），来证明稀释的可靠性?要求：准确度和精密度应在±15%之内；稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数

a. 稀释可靠性（增加）?Case study

本实验考察超出定量上限的大鼠血浆样品，经空白血浆稀释后的准确度。取XXX的稀释质控样品，用大鼠空白血浆稀释10倍后，进行6样本分析，根据当日标准缺陷计算每一个样本测得浓度。测得的XXX精密度和准确度分别为6.9%和3.3%，该结果表明XXX大鼠血浆样品经空白血浆稀释10倍后，测定不影响结果的准确性。

b. 残留（增加）

?目的：残留最小化

?方法：在方法验证期间，测定标准曲线定量上线浓度后测定空白样品；在样品分析期间，测定高浓度样品和分析下一个样品之前测定空白样品

?要求：通常残留应不大于定量下限的20%

c.组织分布样品（变更的要求）?修订前：每个分析批应建立标准曲线（组织分布试验时，可视具体情况而定）

?修订后：

–只需验证特异性、日内精密度和准确度等

–通常选择一、两种代表组织进行验证

–同一天内进行不同组织样品测试时，用代表性组织作

为基质建立标准曲线，但质控样品应采用目标空白组

织制备

–根据当日标准曲线计算质控样品的浓度，若相对偏差

在±15%之内，则可共用一条标准曲线，否则采用和

待测组织样品的空白组织建立标准曲线

c.组织分布样品（变更的要求）?Case Study

d. 需提供的色谱图（变更的要求）?修订前：提供20%受试物样品测试的色谱图或其他原始数据的复印件

?修订后：在现场考核中，应能提供全部受试物样品测试的色谱图或其他原始数据

3. 物质平衡

?修订前：

–创新性的药物，应阐明其在体内的生物转化、消除过程及物质平衡情况。

–对于前体药物或有活性代谢产物的药物，建立方法时应考虑能同时测定原形药和代谢物，以考察物料平

衡。

–记录药物自粪、胆汁排出的速度及总排出量，提供物质平衡的数据。

?修订后：

–研究方法：放射性同位素标记技术

4. 药物代谢酶及转运体研究?修改前：对药物代谢酶活性的影响

?修改后：药物代谢酶及转运体研究–药物吸收和主要消除途径的确定

–代谢酶和转运体对药物处置相对贡献的描述

–基于代谢酶或转运体的药物-药物相互作用的评估

4. 药物代谢酶及转运体研究

?体外试验体系：

–人源化材料：人肝微粒体、肝S9、原代肝细胞等；P450酶、葡萄糖醛酸结合酶、硫酸转移酶等

–具有重要临床意义的外排和摄入转运体：P-

gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、

OAT1、OAT3和OCT2等

5. 放射性同位素标记技术?修订前：仅在组织分布研究中简单提及?修订后：正文中多处提及；附录2 应用放射性同位素标记技术进行药物非临床药代动力学研究

5. 放射性同位素标记技术?Case study：采用放射性同位素标记技术获得的不同种属肝细胞体外代谢产物谱

手性药物拆分的研究进展

手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。

药物非临床研究质量管理规范2017

药物非临床研究质量管理规范 第一章总则 第一条为保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 第二条本规范适用于为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究。药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守本规范。以注册为目的的其他药物临床前相关研究活动参照本规范执行。 第三条药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作，应当确保行为规范，数据真实、准确、完整。 第二章术语及其定义 第四条本规范下列术语的含义是： （一）非临床研究质量管理规范，指有关非临床安全性评价研究机构运行管理和非临床安全性评价研究项目试验方案设计、组织实施、执行、检查、记录、存档和报告等全过程的质量管理要求。 （二）非临床安全性评价研究，指为评价药物安全性，在实验室条件下用实验系统进行的试验，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验以及与评价药物安全性有关的其他试验。 （三）非临床安全性评价研究机构（以下简称研究机构），指具备开展非临床安全性评价研究的人员、设施设备及质量管理体系等条件，从事药物非临床安全性评价研究的单位。 （四）多场所研究，指在不同研究机构或者同一研究机构中不同场所内共同实施完成的研究项目。该类研究项目只有一个试验方案、专题负责人，形成一个总结报告，专题负责人和实验系统所处的研究机构或者场所为“主研究场所”，其他负责实施研究工作的研究机构或者场所为“分研究场所”。 （五）机构负责人，指按照本规范的要求全面负责某一研究机构的组织和运行管理的人员。 （六）专题负责人，指全面负责组织实施非临床安全性评价研究中某项试验的人员。 （七）主要研究者，指在多场所研究中，代表专题负责人在分研究场所实施试验的人员。 （八）委托方，指委托研究机构进行非临床安全性评价研究的单位或者个人。

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法 非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物，利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物

药品非临床研究质量管理规范

药品非临床研究质量管理规范43道 单选题33道 1 《药品非临床研究质量管理规范》适用于为申请（）而进行的非临床研究。 A 药品生产 B 药品批发 C 药品注册 D 药品研究 2非临床安全性评价研究机构的人员，无需符合下列要求：（） A具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历 B经过专业培训 C具备所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力 D男性 3（）负责组织实施对非临床安全性评价研究机构的检查。实施对非临床研究机构的监督、检查和资格认证的机关是（）。 A 国务院 B 卫生部 C 国家质量监督局 D 国家药品监督管理局 4 非临床安全性评价研究机构负责人职责不包括（）

A制定主计划表，掌握各项研究工作的进展； B组织制定和修改标准操作规程，并确保工作人员掌握相关的标准操作规程； C每项研究工作开始前,聘任专题负责人，有必要更换时，应记录更换的原因和时间； D安排研究人员进修 5非临床安全性评价研究机构负责人的职责不包括( ) A保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本 B审核实验方案、实验记录和总结报告 C定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理 D安排研究人员进修 6下列选项不属于设立非临床研究机构必须具备的条件的是（） A 建立完善的组织管理体系 B 配备机构负责人 C 卫生人员 D 配备质量保证部门负责人和相应的工作人员 7关于非临床研究机构的工作人员表述错误的是（） A 具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历 B 熟悉本规范的基本内容，熟练掌握并严格执行与所承担工作有关

的标准操作规程 C 经过专业培训，具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力 D 曾经受过刑事处罚的人员不得参加研究工作 8 关于非临床研究机构的工作人员表述错误的是（） A 研究人员可以全权处理实验中发生的任何情况 B 研究人员应及时、准确和清楚地进行实验观察记录，对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告 C 研究人员应定期进行体检, 患有影响研究结果可靠性的疾病者, 不得参加研究工作 D 研究人员应根据工作岗位的需要着装，遵守个人卫生和健康预防规定, 确保供试品、对照品和实验系统不受污染 9 非临床研究机构负责人应具备条件的完整表述是（） A 医学或药学或其它相关专业本科以上学历及相应的业务素质和工作能力 B 医学专科以上学历 C 药学专科以上学历 D 医学、药学本科以上学历 10 下列不属于非临床研究机构负责人职责的是（） A 全面负责和实施对非临床研究机构的建设和组织管理

20140513 药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则

附件7 药物QT间期延长潜在作用 非临床研究技术指导原则 一、概述 心电图（ECG）中QT间期（从QRS波群开始到T波结束）反映心室去极化和复极化所需的时间。当心室复极化延迟和QT间期延长，尤其伴有其他风险因素（如低血钾、结构性心脏病、心动过缓）时，患者发生室性快速心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）。 本指导原则主要是关于评价受试物延迟心室复极化潜在作用的非临床研究策略，以及对非临床研究信息的分析和综合风险性评估。QT间期研究结果可以和其他信息一起，用来阐明药物作用机制，以及对人体的延迟心室复极化和延长QT间期的风险评估。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）试验方法 《药物安全药理学研究技术指导原则》中所述的关于研究设计的基本原则和推荐方法，也适用于本指导原则。建议采用体内和体外的方法进行研究。

应基于受试物的药效学、药代动力学、安全性的特点对研究方法设计、风险性证据进行个体化分析。 （二）执行GLP的要求 体外试验建议执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）规范，体内试验遵循GLP，追加研究（Follow-up studies）应在最大可行限度内遵循GLP。 （三）受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。 化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格和生产单位等，并符合试验要求。

手性药物拆分技术的研究进展

手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异

710药大参考书目

初试部分科目考试内容范围（仅供参考、不作为命题依据） 考试科目及代 码 书目名称，编著者及出版者、版本 710 药学基础综合（一）分析化学部分： 1．《分析化学》孙毓庆、胡育筑主编，科学出版社，第三版。 2．《分析化学习题集》孙毓庆、胡育筑主编，科学出版社，第二版。 有机化学部分： 1．《有机化学》王积涛主编，南开大学出版社，第三版。 2．《有机化学》陆涛主编，人民卫生出版社，第七版。 3. 《有机化学学习指导与习题集》陆涛等主编，人民卫生出版社，第三版。 生理学部分： 1．《人体解剖生理学》郭青龙、李卫东主编，中国医学科技出版社，第二版，2015年8月。 2．《生理学》姚泰主编，人民卫生出版社，第六版。 生物化学部分： 《生物化学》姚文兵主编，人民卫生出版社，第七版。 711 药学基础综合（二）分析化学部分： 1．《药物分析化学》王志群主编，东南大学出版社，第二版。 2．《分析化学习题集》孙毓庆、胡育筑主编，科学出版社，第二版。 有机化学部分： 《有机化学》芦金荣主编，东南大学出版社，2009年第一版。 生理学部分： 1．《人体解剖生理学》郭青龙、李卫东主编，中国医学科技出版社，第二版，2015年8月。 2．《生理学》姚泰主编，人民卫生出版社，第六版。 生物化学部分： 《生物化学》姚文兵主编，人民卫生出版社，第七版。 712生物化学《生物化学》姚文兵主编，人民卫生出版社，第七版。《生物化学》吴梧桐主编，中国医药科技出版社，第二版。 713有机化学《有机化学》王积涛主编，南开大学出版社，第三版。 《有机化学》陆涛主编，人民卫生出版社，第七版。 《有机化学学习指导与习题集》陆涛等主编, 人民卫生出版社，第三版。 714思想政治教育学《思想政治教育学原理》陈万柏、张耀灿主编，高等教育出版社，第2版，2007年7月版。 811分析化学《分析化学》孙毓庆、胡育筑主编，科学出版社，第三版。 《分析化学习题集》孙毓庆、胡育筑主编，科学出版社，第二版。 812管理学原理《管理学》[美]斯蒂芬.P.罗宾斯等著，孙健敏等译，中国人民大学出版社，第十一版，2012年6月。 《医药企业管理学》邱家学主编，中国医药科技出版社，2012年6月。 18

临床候选药物的研究开发

第四节临床候选药物的研究与开发 徐文方教授 13章新药设计与开发

新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间…

一、临床前体内外药效学评价 ?有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。 一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。 ?药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。

1．药效学研究的内容： ?新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。

2．药效学研究的目的 ?药效学研究的目的： –①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效 –②确定新药的作用强度 –③阐明新药的作用部位和机制 –④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。 ?从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。

3．药效学评价实验设计 ?药效研究的基本要求如下： –方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质 –指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量 –剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围 –实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照） –给药途径应与临床用药途径一致。

ICH M3(R2)：药品人类临床研究和上市批准中非临床安全性研究指南,2009

支持药物进行临床试验和上市的非临床安 全性研究指导原则 缩略语 （Abbreviation） 缩写中文名 AUC曲线下面积 Cmax峰浓度 EU欧盟 GLP 药物非临床研究质量管理规范 HCG 人绒毛膜促性腺激素 HIV 人免疫缺陷病毒 ICH 人用药物注册技术要求国际协调会议 i.v. 静脉注射 MFD 最大可能投予剂量 MTD NOAEL PET PK PD SAR siRNA WOCBP 最大耐受剂量 无不良反应剂量 正电子放射断层造影术药代动力学 药效学 构效关系 小干扰RNA 具生育能力女性

目录 1．前言 (3) 1.2背景 (3) 1.3范围 (3) 1.4一般原则 (4) 2. 药理试验 (6) 3．毒代和药代动力学试验 (7) 4．急性毒性试验 (7) 5．重复剂量毒性试验 (8) 5.2上市许可 (9) 7．探索性临床试验 (10) 7.2 剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量范围内的单剂量给药试验 (11) 8．局部耐受性试验 (15) 9．遗传毒性试验 (15) 11.2 无生育能力的妇女 (16) 11.3 有生育能力的妇女 (16) 11.4 怀孕妇女 (17) 12．儿童临床试验 (17) 13．免疫毒性 (19) 14．光毒性 (19) 15．非临床依赖性 (19) 16. 其他毒性试验 (20) 17. 复方药物毒性试验 (20) 20. 参考文献 (23)

1．前言 1.1 目的 本文件的目的是提出支持药物临床试验（指定治疗范围和用药期限）的非临床安全性研究的国际标准，促进技术要求的协调统一。 对非临床安全性研究指导原则进行协调有助于阐明当前的技术要求，减少各方之间的技术要求的重大分歧。 本指导原则将有利于药物临床试验的尽快实施，根据3R原则（reduce/refine/replace）减少对动物的使用，以及减少其他药物开发资源的使用。尽管在本指导原则中并未进行讨论，但应考虑使用新的体外研究方法进行安全性评价。这些方法若经验证且获得ICH认可，即可取代当前的标准方法。 本指导原则将促进安全有效并符合伦理学要求的药物开发，使药物尽快上市。 1.2背景 本修订版指导原则进一步协调了欧洲、日本和美国三方对支持不同阶段临床试验的非临床安全性研究的技术要求，体现了欧盟、日本和美国三方在非临床安全性研究的内容和给药期限对临床试验和药物上市的指导作用达成的共识。 1.3范围 药物研发分为非临床及临床安全性和有效性评价两个阶段，批准药物上市所需的非临床安全性研究通常包括：安全药理学试验、重复给药毒性试验、毒代和非临床药代试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验，有致癌可能或临床需长期用药的药物还需进行致癌性试验。其他的非临床研究（包括光毒性试验、免疫毒性试验、幼年动物毒性试验、依赖性试验），当需要时，应根据具体情况具体分析原则进行。本指导原则阐述了上述各类试验及其与人体临床试验之间的关系。 本指导原则适用于常规药物开发过程中经常遇到的各种情况，对药物开发具有普遍的指导意义。在药物开发过程中，动物安全性研究和临床试验的设计应科学，并符合伦理学的要求。 生物技术药物的安全性试验应依照生物技术药物的ICH指导原则确定试验类型。本指导原则（M3）对生物技术药物，仅在为支持不同临床试验阶段相关的非临床试验安排方面提供一般性要求。 当研究药物的适应症为危及生命的或严重的疾病（如晚期癌症、耐药性HIV感

手性药物的检测方法研究进展

２ ０１９年第３期分析仪器Ａｎａｌｙ ｔｉｃａｌ　ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎＮｏ．３Ｍａｙ ．２０１９　１　基金项目：江苏省高等学校自然科学研究项目（１８ＫＪＤ１５０００３ ）。檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱殗 殗 殗 殗 综　述 手性药物的检测方法研究进展 李周敏＊　曾　韬　姚开安　李心爱　宣　婕 （南京大学金陵学院，南京２１００８９ ）摘　要：对手性药物的分析一直是药学领域的一个研究热点，近年来各种检测新方法也不断应用于手性药物的分析中。本文主要介绍了近十年来手性药物的检测方法。比较目前已有的手性药物检测方法的优势与不足，并对手性药物检测方法的发展趋势进行了展望。 关键词：手性药物　对映异构体　手性检测　综述ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ ．ｉｓｓｎ．１００１－２３２ｘ．２０１９．０３．００１Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｃｈｉｒａｌ　ｄｒｕｇｓ．Ｌｉ　Ｚｈｏｕｍｉｎ＊，Ｚｅｎｇ　Ｔａｏ，Ｙａｏ　Ｋａｉａｎ，Ｌｉ　Ｘｉ＇ｎａｉ，Ｘｕａｎ　Ｊｉｅ（Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｊｉｎｇｌｉｎｇ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２ １００８９，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｃｈｉｒａｌ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｓｔ　ｄｅｃａｄｅ，ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ａｎｄ　ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｅｄ　ｔｈｅ　ｔｒｅｎｄｓ．Ｋｅｙ　 ｗｏｒｄｓ：Ｃｈｉｒａｌ　ｄｒｕｇｓ；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ；Ｃｈｉｒａｌ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ；Ｒｅｖｉｅｗ１　前言 手性药物即在药物分子结构中引入手性中心所得到的一对互为镜像与实物的对映异构体。目前，临床上使用的药物约有三分之一是手性药物。在药代动力学方面，手性药物也可能在体内的吸收、分布、代谢和排泄中表现出一定程度的立体选择性。因此手性药物的检测在新药研发、活性化合物筛选和药物检验中均十分重要。本文就手性药物的检测方法进行综述。 ２　手性药物的检测方法 近年来各种检测新方法不断应用于手性药物的分析中，包括旋光法（ｐｏｌａｒｉｍｅｔｒｙ）和旋光色散法（ｏｐｔｉｃａｌ　ｒｏｔａｔｉｏｎ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ，ＯＲＤ）、圆二色性法（电子圆二色性法ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｃｉｒｃｕｌａｒ　ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ＥＣＤ、振动圆二色性法ｖｉｂｒａｔｉｏｎ　ｃｉｒｃｕｌａｒ　 ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ＶＣＤ）、手性拉曼光谱法（Ｒａｍａｎ　ｏｐｔｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ ，ＲＯＡ）、质谱法（ｍａｓｓ　ｓｐ ｅｃｔｒｕｍ，ＭＳ）、核磁共振法（ｎｕｃｌｅａｒ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ＮＭＲ），电化学法（Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ）、光学传感器等。２．１　旋光法和旋光色散法 旋光法（ｐｏｌａｒｉｍｅｔｒｙ）一直是人们最常用来检测手性分子的方法，以其操作简单、检测价格低而极受欢迎，也是现在《中国药典》中广泛使用的方法。虽然影响因素较多，包括温度、检测光波长、样本杂质等，但其在一定条件下满足手性分析基本需求。在实验中通常以光学纯度来对样品进行分析。通常将供试品在钠光谱Ｄ线处的旋光度与相同条件下同种纯品旋光度的比值定义为光学纯度（ｏｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙ ，Ｏ．Ｐ），其值某种意义上反映了供试品纯度。戴月华等人［１］ 用旋光法测定硫酸西索米星氯化钠注 射液中西索米星的含量。郝玲花等人［２］用旋光度法 测定布洛芬注射液中精氨酸的含量，主药布洛芬不 干扰精氨酸测定。杨振林等人［３］用旋光法测定氯霉素滴耳液中氯霉素的含量。董杰［４］用旋光法测定盐

药品非临床研究质量管理规范

药品非临床研究质量管理规范 （试行） 第一章总则 第一条为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性, 保障人民用药安全, 根据《中华人民共和国药品管理法》，制定本规范。 第二条本规范适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。从事非临床研究的机构必须遵循本规范。 第三条本规范所用术语定义如下： （一) 非临床研究：系指为评价药品安全性, 在实验室条件下, 用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺激性试验、依赖性试验及与评价药品安全性有关的其它毒性试验。 （二）非临床研究机构：系指从事药品非临床研究的单位, 包括安全性研究中心、安全性研究所、安全性研究室或研究组等。 （三）实验系统：系指用于毒性试验的动物、植物、微生物和细胞等。 （四）质量保证部门：系指非临床研究机构内负责保证本机构的各项工作符合本规范要求的部门。 （五）专题负责人：系指负责组织实施某项研究工作的人员。 （六）供试品：系指进行非临床研究的药品或拟开发为药品的物质。 （七）对照品：系指非临床研究中用于与供试品建立比较基础的药品及其它产品。（八）原始资料：系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料,包括工作记录、笔记本、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。 （九）标本：系指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。 （十）委托单位：系指委托非临床研究机构对其研究开发的药品进行非临床研究的单位。 （十一）批号：系指用于识别"批" 的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批供试品或对照品的历史。 第二章组织机构和工作人员 第四条非临床研究机构应根据本规范建立完善的组织管理体系，并配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员，按照相应的职责进行管理。 第五条非临床研究机构的工作人员，应符合下列条件： （一）具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历，经过专业培训，具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力； （二）熟悉本规范的基本内容，严格履行各自职责，熟练掌握并严格执行与所承

新药临床研究分期

新药临床研究分期 新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、期。 Ⅰ期临床试验：在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然生仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见，Ⅰ期临床试验的目的是通过初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验：通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的. 在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说，Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 III期临床试验：在Ⅰ、Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，遵循随机对照原则，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。 Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良应（注意罕见不良应）。

临床康复

临床康复 名词解释 1.康复：综合地、协调地应用医学的、社会的、教育的和职业的措施，对患者进行训练和再训练，使其活动能力达到尽可能高的水平。 应用各种有用的措施以减轻残疾的影响和使残疾人重返社会。 2.脑血管疾病：由于各种脑血管病变所引起的脑部病变。 3.脑卒中：急性起病、迅速出现局限性或弥漫性脑功能缺失征象的脑血管性临床事件。 4.腔隙性梗死：发生在大脑半球深部白质及脑干的缺血性微梗死，因脑组织缺血、坏死、液化并由吞噬细胞移走而形成腔隙，约占脑梗死的20%。 5.颅脑损伤：由于创伤所致的脑部损伤，可导致意识丧失、记忆缺失及神经功能障碍，是青年人因创伤致死的重要原因之一。 6.脊髓损伤：因各种致病因素（外伤、炎症、肿瘤等）引起的脊髓的横贯性损害，造成损害平面以下的脊髓神经功能（运动、感觉、括约肌及自主神经功能）的障碍。 7.脑性瘫痪：小儿从出生前至出生后一个月内，因各种原因所致的非进行性脑损伤综合征。 8.周围神经损伤：由于各种原因引起受该神经支配的区域出现感觉障碍、运动障碍和营养障碍。 9.骨折：骨的完整性和连续性中断。 10.骨关节炎：一种常见的慢性关节疾病，主要病变是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。 11.冠心病：冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。 12.心绞痛：以发生于胸痛、颌部、肩部、背部或手臂的不适感为特征的临床症状。 13.慢性阻塞性肺病（COPD）：一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，主要累及肺部。 14.糖尿病：一组常见的代谢内分泌疾病，其特征为高血糖、糖尿、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放试验异常。 填空、选择、判断： 1.康复的领域：医学康复，教育康复，职业康复，社会康复 2.康复的基本目标：重获独立能力（自理），回归社会并进行创造性的生活（自立） 3.康复的基本模式：学科模式，跨学科模式 3.康复治疗组成员的角色和任务： 康复医师、物理治疗师、作业治疗师、言语治疗师、矫形器和假肢技师、心理医师、社会工作者、娱乐和体育治疗师、康复护士、其他治疗师。 4.脑卒中在我国的发病分布特点：与环境因素、饮食习惯和气候纬度等因素有关，总体分布为北高南低、西高东低。 5.脑血管疾病分类： 依据神经功能缺失症状持续的时间：短暂性脑缺血发作（发病不足24小时）和脑卒中（发病超过24小时）。

我国手性药物研发现状

我国手性药物研发薄弱 手性药物的巨大市场，也引起了我国学术界、工业界的注意。国内已经有一些机构开始重视手性药物的研发，尤其是中国科学院下属相关研究所的手性药物研发工作取得了明显的成果，部分研究达到了国际先进水平，还获得了多项具有自主知识产权的成果。 手性药物在我国的市场潜力不容忽视。波士顿咨询集团的一项研究报告指出，中国目前的药物市场居全球第7位，居美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后。到2010年，中国的药物市场将达到240亿美元，超越英国和意大利列第5位。随着人们对用药安全、高效等方面要求，手性药物的需求会逐年增长。 然而，我国现在手性药物的研究还远远跟不上市场发展的需求。有专家指出，总体来说，我国对手性药物的化学合成和生物合成研究不多，基础性和创新性研究更少，与世界手性药物领域的研发水平还存在较大差距。如果国内科研机构不做进一步的探索研究，将来医药生产厂家采用国外技术的时候就要交付大量的专利费用。 一直以来，手性药物的研发是我国新药研发的一个弱项。但日前中国科学院 成都有机化学公司“手性药物国家工程研究中心”项目通过发改委的评估和中国 科学院上海有机化学研究所与日本大赛璐(中国)投资有限公司联合成立“SIOC－ DAICEL手性分析技术合作研究中心”，堪称为我国手性技术的发展添上了浓墨重 彩的一笔。 回首今年，我国手性药物研究有了长足进展，表现在合成技术、制备技术等 方面取得了诸多成果。 ■更多合成新方法被发现 前一段时间，通过评估的由中国科学院上海有机化学研究所林国强院士负责 的“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”项目组，在手性药物的合成方 面取得了一些重要进展：发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法，并用于 合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物；建立了几种手性配体及金属催 化剂的负载化新方法，以及“均相催化-液/液两相分离”催化剂分离回收新方法， 发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂 应用于羰基还原反应及抗抑郁症的手性药物的合成；对苯环壬酯和戊乙奎醚光学 异构体的合成进行了较系统的研究，建立了M受体各亚型特异性评价和筛选模型， 研究了各个光学异构体的药理活性和毒性；发现了两个目标药物的活性异构体， 为进一步开发打下了基础。 日前湖南理工学院又传来捷讯，该院唐课文教授所领导的研究组以D-酒石酸 和正辛醇为原料合成了手性拆分剂D-酒石酸正辛酯，其结构经过了红外光谱（IR ）确证。该研究以对甲苯磺酸为催化剂，甲苯作带水剂，对D一酒石酸正辛酯的 合成做了较为详细的探讨。通过正交实验得到的优化反应条件为：D-酒石酸100 毫摩尔，n(D-酒石酸)：n(正辛醇)=1.0：2.8，对甲苯磺酸0.5克，甲苯55毫升， 慢速搅拌，酯化率在98％以上，收率达90％。 唐课文教授指出，常用的生物分离法、结晶法、色谱法等都存在这样或那样

医院临床用药监测评价体系

（三）以基本药物为重点的临床用药综合评价体系建设情况为规范临床用药行为，促进合理用药，确保患者用药安全，特制定临床用药监测评价体系。 1.医院药事管理与药物治疗学委员会负责临床用药的监测、评价及监管，具体由医务部组织实施，药学部提供技术支持。 2.严格控制药品收入占业务总收入的比例，确定各临床专业的药品比例，每月统计相关数据，对用药比例超标的，按规定扣罚科室相应奖金。 3.充分发挥卫生部合理用药监测网的作用，认真、及时、准确收集数据，重视金额和数量前25位的药品的监测和分析，特别对异常增量使用的药品进行分析、评价，发现不合理使用现象应做积极的干预，并跟踪整改。 4.定期对抗菌药物专项评价，充分利用省、部两级抗菌药物监测网的作用，每季度对抗菌药物临床应用情况分析总结，对不合理用药情况及不合理用药医师进行公示，并按规定进行处罚。 5.实施临床用药动态监测及超常预警制度，对当月使用量前三位、连续两个月用量前五位或连续三个月用量前十位的药品药品进行重点监测，对符合上述条件之一的或其它可疑药品，上报药事管理与药物治疗学委员会，药事管理与药物治疗学委员会结合疾病流行状态、科室用量走势、按病种用量走势等进行综合分析，对于使用明显不合理的品种给予停用。 6.坚持“三项公示”制度，每月公示销售金额排序前十位药品、

抗菌药及相对应药品用量前十位的医师。 7.实施处方点评制度。每月对门急诊处方进行点评，对不合理处方、超常处方进行干预。对特定的药物或特定疾病的药物使用情况（如血液制品、静脉用输液、中药注射剂、胃肠外营养、抗菌药物、激素、辅助治疗药物的临床使用，超说明书用药、肿瘤患者用药、围手术期用药等）进行专项点评，制定改进措施。 8.实施用药错误监测报告制度，建立确定和报告用药错误的登记、报告、分析和处理的程序，通过了解院内外发生的用药错误类型来预防用药错误，避免用药错误的再次发生，确保患者安全。 9.实施药品不良反应监测、报告制度，及时记录、报告药品不良反应，对严重不良反应建立处理程序及应急预案。药学部每季度对收集的药品不良反应进行因果分析、上报药事管理与药物治疗学委员会并通报，以降低病人用药风险。 10.制定病区（诊疗区）备用药品管理制度，确定各病区急救、备用基数药品的种类和数量，药学部每月对病区（诊疗区）备用药品进行检查，将结果上报药事管理与药物治疗学委员会并进行通报。 11.严格执行退药管理制度，定期对临床退药进行汇总、整理，对退药原因进行分析，并将结果进行通报。 12.建立药品召回制度，当发生、发现或高度怀疑药品质量与药事工作质量的问题、事件可能影响病人安全与诊疗质量时，按照既定的原则、程序和方法，收回药品。 13.严格监督考核，把合理用药作为考核医师的重要标准，定期公示