栽则燥泽贼氮杂半冠醚手性配体在不对称
第24卷第2/3期2012年3月
化 学 进 展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol.24No.2/3 Mar.,2012
收稿:2011年6月,收修收稿:2011年8月
?国家自然科学基金项目(No.20972140,20972091,21172139)和河南省教育厅自然科学研究计划项目(No.2011B150029)资助
??Corresponding author e?mail:zhwx195812@https://www.wendangku.net/doc/466180182.html,;wangmincan@https://www.wendangku.net/doc/466180182.html,
Trost 氮杂半冠醚手性配体在不对称
催化反应中的应用
?
李高伟1 王晓娟2 赵文献1?? 鲁刘杰2 刘冠军2 王敏灿2??
(1.商丘师范学院化学化工学院有机新材料合成重点实验室 商丘476000;
2.郑州大学化学系 郑州450052)
摘 要 双功能手性金属络合物催化的不对称反应是目前有机化学研究的热点之一。本文综述了氮杂半冠醚手性配体与金属有机试剂络合的双金属催化剂,在催化不对称aldol 反应、不对称Henry 反应、不对称
Michael 反应、不对称Mannich 反应、不对称Friedel?Crafts 烷基化反应、不对称炔基化反应、不对称硅氰化反应、共聚反应、去对称化反应以及不对称Nozaki?Hiyama 烯丙基化反应体系中的应用进展,重点介绍了不同催
化体系对催化剂和反应底物之间立体效应和电子效应的影响,总结了控制反应立体选择性的规律以及有关催化反应的机理。
关键词 手性氮杂半冠醚配体 双金属催化剂 不对称催化
中图分类号:O621.3+4;O643.32 文献标识码:A 文章编号:1005?281X(2012)02/3?0348?13Trost?Type Chiral Semi?Azacrown Ether Ligands in Asymmetric Catalysis
Li Gaowei 1 Wang Xiaojuan 2 Zhao Wenxian 1?? Lu Liujie 2 Liu Guanjun 2 Wang Mincan 2??
(1.Key Laboratory of New Organic Materials Synthesis,School of Chemistry and Chemical Engineering,Shangqiu Normal University,Shangqiu 476000,China;
2.Department of Chemistry,Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China)
Abstract Bifunctional asymmetric metal?catalysis has attracted a considerable amount attention for organic
chemists.This review provides an overview of recent advances on the dinuclear metal catalysts and their applications in asymmetric catalytic reactions,including aldol reaction,Henry reaction,Michael addition reaction,Mannich reaction,Friedel?Crafts alkylation reaction,Nozaki?Hiyama allylation,enantioselective alkynylation,
cyanosilylation,desymmetrization and copolymerization,with an emphasis on the clarification of the relationship between either sterical or electronic effects of catalysts and substrates in different catalyst systems,and summarizing
the regulation that controls the stereoselectivity and proposed mechanism of the reaction.
Key words chiral semi?azacrown ether ligand;dinuclear metal catalysts;asymmetric catalysis
Contents
1 Introduction
2 The applications of Trost?type chiral semi?azacrown
ether ligand in asymmetric catalysis
2.1 Asymmetric aldol reaction
2.2 Asymmetric Mannich?type reaction 2.3 Asymmetric Henry reaction
第2/3期李高伟等 Trost氮杂半冠醚手性配体在不对称催化反应中的应用·349 ·
2.4 Asymmetric Michael addition reaction
2.5 Asymmetric alkynylation of aldehydes
2.6 Cyanosilylation of aldehydes
2.7 Asymmetric Friedel?Crafts alkylation reaction 2.8 Asymmetric desymmetrization
2.9 Copolymerization of cyclohexene oxide with CO2 2.10 Nozaki?Hiyama allylation
3 Conclusion and perspectives
1 引言
冠醚是一类人工合成的主体(host)分子,其客体(guest)分子可以是金属阳离子。近年来,具有手征性的冠醚与客体金属离子能够选择性络合,因其具有独特的环状结构及性质,已广泛应用于对映异构体的手性识别与拆分、主客体与超分子化学、模拟酶的仿生化学等领域[1—7]。随着半理性(semi?rational design)设计策略的发展,设计冠状化合物作为催化剂配体这一思路引起了化学家的注意[8]。这是因为这些冠状化合物与金属离子有很强的配位能力,并且还具有分子识别能力,这是构筑不对称催化很好的基础。遗憾的是,目前很少有人基于冠状化合物这种优异的特性来研究不对称催化反应,这可能是由于对于不同的催化反应需要不同的高亲合能力。另外,由于在分子识别过程中需要伴随着一定程度的翻转,但是冠状化合物的刚性结构却限制了其在该领域的应用。
相对于具有规整结构的冠醚状化合物来说,手性半冠醚配体近几年来引起人们极大的兴趣[9—12]。这是因为:第一,这些半冠醚的羟基能够紧密地与金属相配位以提高配位原子对底物分子的手性识别和定位能力;第二,半冠醚化合物中配位原子与反应生成物的结合又能够以一定的速率相解离重新释放出催化剂分子,保证了一定的反应速率;第三,相对于具有规整结构的冠醚(环大小一定的冠醚,只能与相应大小的金属离子配位)来说,手性半冠醚可与不同大小的金属离子(Ga3+,Li+,Zn2+,Mg2+,La3+, Al3+等)配位,形成不同的手性配合物。这种具有多配位原子的手性配体可以和金属离子形成双活化金属中心(双活化中心的金属既可以相同也可以不同);双活化金属中心又可以发挥协同效应(即一个金属活化底物,另一个金属活化试剂并引导试剂进攻底物)。因此,这种双金属催化剂的双活化协同效应的反应模式构建了不对称催化反应独特的、高效的手性微环境。
Trost小组基于以上这种设计思路提出了半冠设计(semi?crown design)策略,并于2000年首次以脯氨酸为前体成功合成了一系列具有氮杂五元环骨架的半冠醚结构的配体1(ProPhenol,图式1)[13],而最具有代表性和广泛应用价值的配体L1a,与金属有机试剂原位形成手性双核金属配合物,该双金属催化剂近10年来在不对称aldol反应、不对称Mannich反应、不对称Michael加成反应、不对称Henry反应、醛的不对称炔基化、醛的不对称硅腈化反应、不对称Friedel?Crafts烷基化反应、氧化环己烯与二氧化碳的共聚反应以及Nozaki?Hiyama烯丙基化反应中得到广泛应用,均取得了很好的催化效果。与此同时,Shibasaki等[14—17]也设计合成了具有半冠醚结构的联萘酚类手性配体linked?BINOLs2(图式1),用于各种类型的催化反应体系中,均表现出很高的反应活性、优异的对映选择性和广泛的底物适应性。而在本文中,我们重点介绍Trost小组开发的双金属氮杂半冠醚催化剂在不对称催化反应中的应用,通过对不同催化体系下催化剂和反应底物之间立体效应和电子效应的考察,发现控制反应立体选择性以及活化惰性底物的规律,同时总结有关催化反应的机理,进而为设计更加高效的手性半冠醚金属催化剂、完善和拓展新的不对称催化反应体系提供重要参考
。
图式1 半冠醚手性配体[13,14]
Scheme1 Chiral semi?azacrown ether ligand[13,14]
2 氮杂半冠醚手性配体在不对称催化反应中的应用
2.1 不对称aldol反应
Aldol反应是一类很重要的碳?碳键形成反应,所生成的β?羟基酮,羟基酯和羟基醛等都是很重要的有机合成中间体。因此,催化不对称aldol反应一直是有机合成化学的热点研究领域。而普通的aldol反应大都是在强碱性条件下首先形成烯醇式,然后通过所产生的烯醇氧负离子(类似于Mukaiyama aldol反应的烯醇硅醚的辅助试剂)对质子化的羰基进行亲核加成来完成的,而这些恰恰降
·350 ·化 学 进 展第24卷
低了反应的原子利用率。经典的aldol反应应该是高原子经济性反应,但是目前在反应选择性尤其是化学选择性和区域选择性方面尚存在问题。因此,能够有效直接地使用催化量的配体来实现不对称
aldol反应仍是目前化学家们面临的挑战。2000年,Trost小组首次报道了氮杂半冠醚手性配体催化不对称aldol反应。首先将配体L1a用于催化脂肪醛和芳香酮的直接不对称aldol反应[13,18]。其中当异丁醛、环己基甲醛、二苯基乙醛等支链脂肪醛与苯乙酮反应时,反应的ee值都高达98%—99%,而对于丁醛、3?甲基丁醛反应的ee值分别是74%和68%。当其它的芳香酮与异丁醛反应时,如呋喃乙酮、邻甲氧基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、β?萘乙酮等也能取得很好的效果,ee值都可达96%—98%(图式2)。
图式2 脂肪醛和芳香酮的不对称直接aldol反应[13] Scheme2 Enantioselective aldol reaction of aryl methyl ketone[13]
将中心原子换为Li、Mg后则不能得到很好的催化效果。分子筛的加入能加快反应的进行,但反应仍较慢。弱的Zn络合剂三苯基硫化膦的加入可以使aldol产物从与Zn的络合状态置换下来从而加快反应速率,并且能够提高ee值。
二苯基甲醇部分的空间构型排列构成了反应的手性空间,两个Zn原子分别活化反应物,一个Zn原子参与形成烯醇负离子的过程,另一个作为Lewis 酸与醛配位,其反应机理如图式3所示。2001年,Trost小组将配体L1a应用到脂肪醛与丙酮的直接aldol反应中[19](图式4),特别是环己基甲醛、异丁醛、2,2?二甲基丙醛、二苯基乙醛等支链醛都可以得到立体专一性的β?羟基酮,而且产率基本都在70%—90%,ee值可达到82%—94%。而芳香醛或支链饱和醛生成部分α,β?不饱和酮、β?羟基酮的产率为55%—78%,ee值为84%—89%,增加配体的用量会导致副产物α,β?不饱和酮比例的增加。
他们通过比较发现,丙酮和支链醛反应的对映选择性不如苯乙酮和支链醛反应的对映选择性,这是由于配体结构中的二苯基甲醇单元在手性识别过程中起到很重要的作用,
即苯乙酮及其芳香酮的芳
图式3 不对称aldol反应可能的催化循环[13] Scheme3 Proposed catalytic cycle of the asymmetric aldol reaction
[13]
图式4 脂肪醛与丙酮的直接aldol反应[19]
Scheme4 Catalytic asymmetric aldol reactions of acetone with aldehydes[19]
环平面在与配体络合时,比四面体碳(如丙酮中)在配体的二苯基甲醇部分引起的立体扭曲小的缘故,从而导致了ee值的差别。
Trost小组也尝试了催化α?羟基芳香酮或α,β?不饱和芳香酮和脂肪醛的不对称aldol反应[20]。α?羟基芳香酮和脂肪醛在2.5mol%催化剂的作用下,得到的顺式/反式二醇最好的比例能达到35∶1,或100%的顺式产物,ee值都在80%以上,最高达到96%。增大催化剂的用量虽然能增加反应速率,但不利于立体选择性的获得,dr值和ee值都会降低(图式5)。
由于甲基乙烯基酮(MVK)对碱不稳定,所以其在aldol反应中的应用之前未见报道,他们将配体应
第2/3期李高伟等 Trost 氮杂半冠醚手性配体在不对称催化反应中的应用·351
·
图式5 α?羟基芳香酮不对称aldol 反应[20]
Scheme 5 Aldol reaction of hydroxyacetophenone [20]
用到MVK 和脂肪醛的不对称aldol 反应中
[21]
,最好
的结果可得到98%的ee 值。MVK 作为一个双功能合成砌块所衍生的β?羟基酮的立体中心能通过之后一系列的非对映选择性转化得到广泛应用。同时使用大的不参与配位的基团如2?叔丁基二甲基硅氧基丙醛与丁烯醛反应,能得到99%的de 值(图式
6)。
图式6 甲基乙烯基酮(MVK)的不对称aldol 反应[21]Scheme 6 Aldol reaction of methyl vinyl ketone [21]
使用α?缩酮醛与三乙基丁炔酮反应
[22]
得到产
物的ee 值高达99%,在研究过程中他们发现,产物构型与反应的温度有关(entries 1和2),同时发现,添加剂即助催化剂对产物立体选择性的提高没有太大的作用,而溶剂四氢呋喃能显著提高产物的ee 值
(entry 3)。例如表1。
表1 丙酮酸衍生的α?缩酮醛的加成反应[22]
Table 1 Additions to pyruvate?derived α?ketal aldehyde
[22]
entry R mol%
L
solvent T (℃)yield (%)
ee (%)1i ?Pr 10PhMe 0
63
(+)?442i ?Pr 10PhMe
-25
27
(-)?723Et
5
THF 25
65(+)?994
Et 5THF 0
63
(+)?84
同时,他们又发现了对映选择性的自动诱导效应,即在上述标准条件下,2当量的三乙基丁炔酮与
α?缩酮醛反应,反应开始5min 后(S )型主要产物的ee 值达到69%,而反应22h 后其(R )型对映异构体则成为主要产物,ee 值达到96%。
2009年,Trost 小组将配体L1a 应用到重氮乙酸乙酯(EDA)与苯甲醛的直接的aldol 反应[23]中,其中值得指出的是,该反应使用的金属试剂是二正丁基镁(二乙基锌试剂获得的对映选择性很低),并
且加入添加物cis ?1,2环戊二醇作为很好的双齿螯合剂以消除反应中存在的溶剂效应,使产物α?叠氮?
β?羟基羧酸酯的ee 值从27%大幅度提高至82%。通过底物拓展,包含各种不同电子效应的芳香醛、脂
肪醛以及α,β?不饱和醛都能给出很好的产率和ee
值,最高分别为92%和98%(图式
7)。
图式7 重氮乙酸乙酯的不对称aldol 反应[23]Scheme 7 Asymmetric diazoester aldol reaction [23]
2005年,中科院Wang 小组[24]研究了半冠醚配
体L1b 与Ga(OTf)3生成的手性镓Lewis 酸催化剂
在含水溶剂中(CH 3OH∶H 2O =1∶9)催化间接的
aldol 反应(Mukaiyama aldol 反应),取得了良好的效果,其中对苯基取代的芳基烯醇硅醚的反应得到了
95%的ee 值。他们实验了一系列的取代醛及取代的烯醇硅醚,得到了很好的dr 值和ee 值(图式
8)。
图式8 水相中的不对称Mukaiyama aldol 反应[24]Scheme 8 Aqueous
asymmetric
Mukaiyama
aldol
reaction [24]
基于氮杂手性半冠醚配体参与的碳?碳键形成的aldol 反应在有机合成中的重要性,Trost 小组将
L1b 和L1a 配体应用到了天然产物和药物的全合
成中[25,26],经12步全合成了(+)?boronolide,总收率达26%;经14步合成了fostriecin,总收率为
8.5%(图式9)。
图式9 (+)?Boronolide 和fostriecin [25,26]Scheme 9 (+)?Boronolide and fostriecin [25,26]
·352 ·
化 学 进 展
第24卷
兰州大学Da 小组结合Shibasaki 和Trost 小组的半冠醚配体结构特点,于2008年发展了新的氮杂半冠醚配体,他们发现由(R )?BINOL 和(S )构型的二苯基脯氨醇衍生的C 2轴手性的半冠醚手性配体
3的双核锌配合物催化芳香醛对芳香酮的不对称直接aldol 反应(图式10),取得中等的对映选择性
(32%—80%ee)[27]。
图式10 BINOL 衍生的双锌金属催化的不对称aldol 反应[27]
Scheme 10
Direct asymmetric aldol reaction by chiral
BINOL?derived zincate catalyst [27]
2.2 不对称Mannich 反应2003年,Trost 小组将配体应用到α?羟基酮与
醛亚胺的不对称加成反应中,得到较好的dr 值和ee
值[28](图式11)。
图式11 醛亚胺的加成反应
[28]
Scheme 11 Additions to aldimines
[28]
图式12 二苯基膦酰基亚胺的不对称Mannich 反应[29]Scheme 12 Asymmetric Mannich?type reaction with Dpp?imine [29]
他们将亚胺上的官能团替换为二苯基膦酰基
(Dpp)和叔丁氧基羰基(Boc)分别得到顺式或反式
的β?氨基醇,前者取得了高达anti ∶syn =6∶1的dr
值和99%(anti )的ee 值(图式12),后者得到了高达anti ∶syn =1∶5的dr 值和95%(anti )、94%(syn )的ee 值,配体用量为5mol%,在反应中由于烷氧基进攻亚胺还生成了少量的副产物[29]。
2.3 不对称Henry 反应
Trost 小组将配体应用到Henry 反应中,经优化
结果表明,在四氢呋喃中反应结果最好。而在甲苯、二氯甲烷、乙醚溶剂中只能获得中等的对映选择性。低温下(-20℃)反应明显好于5℃,增加硝基甲烷的量可以显著提高反应产率,但对其立体选择性影响不大。把催化剂的使用量从5%降到2.5%,ee 值几乎没有变化而产率有所下降。应用于不同醛的Henry 反应,取得了56%—90%的产率和78%—93%的ee 值,其中含有α支链的2,2?二甲基丙醛得到很高的ee 值(93%)[30](图式
13)。
图式13 醛与硝基甲烷的Henry 反应[30]Scheme 13 Enantioselective
Henry
reaction
with
CH 3NO 2[30]
该小组还合成了系列该结构配体并应用到
Henry 反应中,取得了不错的催化效果。他们利用这些双功能的金属锌络合的手性催化剂通过不对称Henry 反应,再经Pd /C 还原,缩合,去保护基最终高
产率、高立体选择性地合成了两种β1?肾上腺素受
体激动剂(-)?arbutamine 和(-)?denopamine,这两种药物对于慢性充血性心力衰竭的治疗有很好的疗效[31,32](图式14)。
图式14 β?受体激动剂阿布他明和地诺帕明[31,32]
Scheme 14 β?adrenoceptor agonist of (-)?arbutamine
and (-)?denopamine [31,32]
2007年,Trost 小组对配体催化硝基甲烷和氨基
甲酸酯保护的亚胺的aza?Henry 反应进行了研究,取
第2/3期李高伟等 Trost 氮杂半冠醚手性配体在不对称催化反应中的应用·353 ·
得了很好的催化效果。与aldol 反应类似,双核Lewis 酸?Br?nsted 碱的双功能催化剂既参与形成氮酸盐负离子,同时又活化了亚胺[33]。在Boc 基团(R 2=t ?Bu)保护下的亚胺与硝基甲烷在15mol%催化剂的作用下,取得了很好的效果,产率和ee 值最高分别达到82%和92%。随后对芳香亚胺、脂肪亚胺、α,β?不饱和亚胺等的一系列底物进行拓展,并且使用各种保护基团如Boc,Cbz (R 2=Bn),Moc
(R 2=Me)等保护亚胺,研究了共轭的硝基烷烃,这些都取得了较好的催化活性和很好的对映选择性,最高得到82%的产率和99%的ee 值(图式
15)。
图式15 芳香亚胺,脂肪亚胺,α,β?不饱和亚胺的杂Henry 反应[33]
Scheme 15 Aza?Henry reaction of aryl,alkyl and α,β?unsaturated imines [33]将15mol%的半冠醚催化剂用于对α,β?不饱和亚胺的aza?Henry 反应能获得较好的产率和优异的对映选择性(表2)。
表2 α,β?不饱和亚胺的杂Henry 反应[33]
Table 2 Aza?Henry reaction of α,β?unsaturated imines
[33]
entry R R R R yield
(%)
ee (%)
1Ph H H Me 60
93
2Ph H H Bn 65
81
3p ?MeOC 6H 4H
H
Me
44
97
42?furan
H H Me
58
93
5Ph Ph H
Me
56
94
6
Ph
H
CH 3
Me
69
82
2006年,Qian 小组报道了用该配体催化N ?对甲基苯磺酰亚胺的aza?Henry 反应,在4?分子筛和三苯基氧膦为助催化剂下得到了最高为83%的对
映选择性。接下来,他们又尝试了其他活泼亚胺,在同样条件下的aza?Henry 反应得到了很好的产率,但
ee 值较低[34],而对位为给电子基团的亚胺,加成反应产物的立体选择性相对较好。
2.4 不对称Michael 加成反应
2006年,Trost 小组根据酚羟基上的质子与叔醇
基团上的质子酸性的差别,探索了杂双金属络合物催化等当量的α?羟基酮和β?取代的硝基烯烃的
Michael 反应,在乙腈?甲苯?环己烷体系中分别用5mol%的半冠醚配体,二乙基锌和丁基镁共同作为
金属与该配体络合,半冠醚的复合物能催化得到
92%的ee 值和22∶3∶1的dr 值的Michael 加成产
物[35]。利用该配体可以和不同金属离子缔合的特
点,可高对映选择性地一步不对称合成吡咯烷,该产物是很多天然产物和生物活性分子重要的结构单元(图式16)。
图式16 杂双金属络合物催化不对称共轭加成反应[35]
Scheme 16
Heterodinuclear asymmetric catalyst for
conjugate addition [35]
筛选反应条件过程中发现,在不同的溶剂中,反式产物都表现出很高的ee 值,相反,顺式产物的ee 值则非常低。由于使用有机锌试剂所得产物表现出低dr 值、高ee 值并且反应较慢,而使用有机镁试剂则表现出相对较高的dr 值和低的ee 值,且反应较快,他们尝试了等量Zn /Mg 杂双金属体系络合物催化反应,得到很好的反应结果。随后,使用不同的芳基羟基酮和硝基烯烃反应,产率最高为97%,dr 最好的为>99∶1,ee 值最高达92%。
2009年,Trost 小组开发出配体催化2(5H)?呋
喃酮及其衍生物和硝基烯烃的Michael 加成反应体
系[36],研究发现:反应过程中溶剂对dr 值存在稀释效应(表3),即硝基苯乙烯的浓度从0.5M 降为0.25M,对应的Michael 加成产物的dr 值则从8∶1
升为10∶1,当硝基苯乙烯的浓度为0.125M 时对应
dr 值为17∶1,同时反应时间也随之增加。之后,他们将一系列的取代硝基烯烃应用到Michael 加成反应中,取得了非常满意的结果,dr 值最高为>20∶1,
ee 值最高为96%。
2009年,兰州大学Wang 小组[37]首次报道了使
用半冠醚配体催化的亚磷酸二烷基酯对查尔酮的不对称Michael 加成反应(图式17)。根据Trost 等提出的半冠醚配体和二乙基锌所形成的双核锌催化剂可以在反应中同时发挥Lewis 酸和Lewis 碱的双功能的反应模型,Wang 等推测这种双功能性的催化
·354 ·
化 学 进 展
第24卷
表3 硝基烯烃的Michael 加成反应[36]Table 3 Michael reaction of nitroalkene
[36]
entry
nitroalkene
yield (%)
dr ee (%)10.5M
758∶1
912
0.25M
76
10∶1
91
3
0.125M
71
17∶1
92
剂应该可以形成一种锌?磷酸酯中间体进而催化磷参与的不对称Michael 加成反应。事实上催化结果显示正是如此,与N ?苄基保护的二苯基脯氨醇配体相比较,4?型分子筛加入到反应中,Trost 型半冠醚催化剂显示出更为优越的对映选择性(91%—99%ee)。
图式17 亚磷酸二烷基酯对查尔酮的不对称Michael 加成反应[37]
Scheme 17 Catalytic asymmetric hydrophosphonylation of enones
[37]
图式18 亚磷酸二烷基酯对α,β?不饱和N ?酰基吡咯与亚胺的不对称Michael 加成[38]
Scheme 18 The phospha?Michael reaction of phosphites to α,β?unsaturated N ?acylpyrroles and imines [38]
随后,Wang 课题组[38]又报道了半冠醚配体催化下的亚磷酸二烷基酯对α,β?不饱和N ?酰基吡咯的不对称Michael 加成(图式18),并且在温和的反应条件下就可以得到很高的产率(91%—99%)和对映选择性(高达99%的ee 值)。他们进行底物拓展,在对20个N ?酰基吡咯化合物的实验中得到了高达98%—99%的对映选择性。他们又对N ?酰基亚胺底物进行同样的研究,也取得了很高的对映选择性(93%—99%的ee 值),只是与上述不同的是在
使用活性较低的Me 2Zn 取代Et 2Zn 后,不再使用4?型分子筛作为添加剂,金属配合物催化剂(10mol%)的催化活性更好。
作为以上工作的延续,该课题组[39]在半冠醚配
体金属配合物催化下,又首次开发了新型反应体系,即二烷基氧膦(R 2P(O)H)对α,β?不饱和N ?酰基吡咯的不对称Michael 加成(图式19)。由于含磷亲核
试剂的亲核性能不同(Ar 2P(O)H >(RO)2P(O)
H >R 2P(O)H ),二烷基氧膦的活性最低,因此二烷基氧膦对烯酮的磷杂Michael 加成反应是一个很具有挑战性的课题,该小组在此方面研究较为深入。在优化反应条件时,使用分子筛、异丙醇、苯甲酸、Lewis 酸(ZnCl 2和AlCl 3)、Ph 3PO、Ph 3PS、有机胺碱等添加剂后,他们惊喜地发现吡啶碱能显著提高反
应的立体选择性
。
图式19 二烷氧膦对α,β?不饱和N ?酰基吡咯不对称Michael 加成[39]
Scheme 19 Asymmetric Michael reaction of dialkylphos?phine oxides to α,β?unsaturated N ?acylpyrroles
[39]图式20 二烷基氧膦对α,β?不饱和酮的Michael 加成反应[40]
Scheme 20 Asymmetric Michael reaction of dialkylpho?sphine oxides to α,β?unsaturated ketones [40]
在发展了使用吡啶作为添加剂的催化体系后,
Wang 小组继续深入探讨半冠醚配体在二烷基氧膦对查尔酮的磷杂Michael 的不对称加成反应[40](图
式20);底物的使用范围获得更大的拓展,尤其在二烯丙基氧膦对各种不同的芳香、杂芳香烯酮加成获得了很好的ee 值和很高的产率,在对α?烷基的烯酮(即R 1=Me,Et)加成时对映选择性>99%,但是产率较低(70%—74%),这是由于Et 2Zn 试剂对烯
酮会产生1,2?加成副产物的缘故。最后他们使用二乙基锌金属试剂作为碱,也研究了二烷基氧膦对手性N?亚磺酰基亚胺的加成反应,取得较好的对映
第2/3期李高伟等 Trost 氮杂半冠醚手性配体在不对称催化反应中的应用·355 ·
选择性。
同时Wang 小组也发展和丰富了该手性配体的种类,研究了吡啶在催化中的有关反应机理。从表4中可以看到,Trost 氮杂半冠醚配体在无添加剂存在时,只获得53%的ee 值,若加入吡啶,ee 值迅速
提高至93%(entries 1和2),原因是引入Lewis 碱吡啶能优先与双锌金属配合物结合,避免有机膦化合物毒化催化剂。当使用他们合成的半冠醚手性配体L1e 时,在无添加剂存在时,能获得93%的ee 值和80%的产率(entry 3),这是由于配体L1e 中噻吩基团的硫原子可以作为一个软硬适当的Lewis 碱与催化剂中心的Lewis 酸锌金属配位,促使金属配合物更稳定地形成;同样,在加入吡啶后,ee 值提高至
99%,产率也相应提高至98%。反应涉及的机理如图式21所示。
表4 磷杂Michael 反应条件的筛选
[40]
Table 4 Optimization of the phospha?Michael reaction
[40]
entry
L
additive
yield (%)
ee (%)
1L1a none 91532L1a pyridine 97933L1e none
80
93
4
L1e
pyridine
98
99
图式21 磷杂Michael 反应可能的反应机理[40]
Scheme 21 Proposed mechanism of the phospha?Michael reaction
[40]
2.5 醛的不对称炔基化反应
2006年,Trost 小组用配体与3当量的二甲基锌
配位形成锌配合物来催化醛的炔加成反应,取得了
最高95%的产率和99%的ee 值[41]。在各种不同
取代的底物醛中发现甲酰基的邻位有甲氧基时(一
个或二个),不管其他位置有无基团,均取得很好的对映选择性(表5),在催化使用三甲基硅乙炔对α,β?不饱和醛的不对称加成反应中取得了36%—
97%的ee 值和68%—100%的产率,在改变不同的端炔底物后,使用同样的催化条件也能取得73%—
97%的ee 值。
表5 醛的炔基化反应[41]
Table 5 Alkynylation of aldehydes
[41]
entry
R 1R 2
yield (%)
ee (%)
12,4?(OCH 3)2Ph 87922
2.6?(OCH 3)2Ph
87
99
32,6?(OCH 3)2
TMS
799742?furyl
TMS
81845
2?OCH 3
—CH 2OCH 386
84
62?OCH 3
—CO 2Et 95
82
与之前的各种催化反应使用L1a ∶Et 2Zn =1∶2
不同,本反应使用的L1a ∶Me 2Zn =1∶3,据推测参与催化循环过程的是三核金属络合物(图式
22)。
图式22 可能的催化循环[41]
Scheme 22 Proposed catalytic cycle [41]
之后,Trost 等将此反应应用于天然产物(-)?
adociacetylene 及(+)?spirolaxine methyl ether 的全
合成[42,43](图式23)。
与光学活性的单炔丙醇一样,手性二炔丙醇也
是重要的有机合成中间体,它在具有天然生物活性的化合物的全合成中具有很广泛的应用价值。Trost 等[44]新近研究了1,3?二端炔烃对芳香醛、脂肪族的
α,β?不饱和醛以及饱和醛的加成反应,同时考察了添加剂的助催化作用对立体选择性的影响,他们在使用半冠醚配体量为10mol%时,发现Ph 3PO (即TPPO,20mol%)中氧原子与金属锌的络合起到稳定金属配合物的作用,进而增加反应的对映选择性。
·356 ·
化 学 进 展
第24
卷
图式23 催化不对称合成天然产物(-)?adociacetylene 和(+)?spirolaxine methyl ether [42,43]
Scheme 23 Catalytic enantioselective synthesis of (-)?adociacetylene and (+)?spirolaxine methyl ether [42,43]
在各种芳香醛、杂芳香醛以及具有顺/反构型的不饱和脂肪醛的加成中都能获得很好的ee 值和产率,改变二端炔的种类后仍然能获得很好的对映选择性。最后他们把该催化反应应用到天然产物(R )?strongylodiols A 和B 以及panaxytriol 的全合成(图式
24)。
图式24 二端炔对醛的不对称加成[44]Scheme 24 Diyne in the asymmetric addition to
aldehydes [44]
最近,郑州大学Wang 小组根据Trost 的半冠醚配体催化反应的特点,结合氮杂小环(四元环)的结构特性,通过微调手性配体环骨架的刚性,对氮杂半冠醚手性配体结构进行了优化,合成出氮杂四元环
的半冠醚手性配体,应用到芳香醛的不对称炔基化,同样发现了甲酰基的邻位有甲氧基时(一个或二个),不管其他位置有无基团,均能取得优异的对映选择性(96.5%的ee 值)。在此类反应中,与Trost 的手性配体相比,氮杂四元环的半冠醚手性配体具有同等的对映选择性[45,46]。该氮杂四元环的半冠醚配体随后应用到二甲基锌与醛的不对称加成,二乙基锌催化下的亚磷酸酯与查耳酮及取代的查耳酮的不对称加成反应,常压下催化CO 2与环氧环己烷
的交替共聚反应均取得优异的立体选择性,并具有更宽的底物适应性。
2.6 醛的不对称硅氰化反应2004年,Trost 小组尝试了将配体与不同价态的
金属试剂如ZnEt 2、MgBu 2、Ti (O i ?Pr )4、AlMe 3、
Cl 2AlMe 进行配位,在不同的溶剂和温度条件下筛
选催化TMSCN 对苯甲醛的不对称加成反应的条
件,发现11mol%的配体和10mol%的AlMe 3配位,在PhCl 中,4℃下反应,得到最高的ee 值为86%。在同样条件下,将醛扩展到其他的芳香醛,也得到了中等的催化效果。间位为烷基、炔基及卤素的取代
芳醛得到54%—80%的产率和57%—86%的ee 值,其中3?氯苯甲醛得到最高的产率为80%和最高的ee 值为86%;而邻位取代的芳醛的ee 值则稍差一些(60%—77%)。他们还研究了环己基甲醛以
70%的产率得到硅烷化的氰醇,其ee 值为54%[47](图式25)。
图式25 醛的不对称硅氰化反应[47]Scheme 25 Enantioselective cyanosilylation of alde?
hydes [47]
通过对金属催化剂(L1a :AlMe 3摩尔比为1∶1,
于无水氘代二氯甲烷溶剂中现场络合生成)进行1H
NMR 波谱数据分析,他们推测了可能的反应机理,反应过程中可能存在氢键并且生成不对称的中间体(图式26)。
2.7 不对称Friedel?Crafts 烷基化反应
Trost 小组将配体应用到不含保护基的吡咯和
硝基烯烃的催化不对称Friedel?Crafts 烷基化反应中以制备α位为不对称中心的2?取代和2,5?二取代吡咯[48]。他们尝试了各种取代硝基烯烃及部分2?
取代吡咯,取得了较好的结果,产率和ee 值最高分
第2/3期李高伟等 Trost 氮杂半冠醚手性配体在不对称催化反应中的应用·357
·
图式26 可能的反应机理[47]Scheme 26 Mechanism rationale
[47]
别为92%和97%。其中当吡咯与硝基烯烃的摩尔比为3∶1,在甲苯溶剂中,配体使用量低于10mol%或增加反应温度都会使产率和对映选择性降低。研究表明,使用10mol%的配体,4?分子筛为助催化剂,THF 为溶剂,室温下反应为最优条件。吡咯与各种取代的硝基烯烃反应时,发现当硝基烯烃中R′为各种取代的苯基时,虽然对映选择性非常高
(87%—97%),但是产率较低(52%—61%)。当使用呋喃基时产率则大幅度增加至90%,ee 值达94%(表6,entry 1)。据此推测可能是呋喃中氧原子的
作用能增加硝基烯烃的转化率,因此他们合成与此类似的取代硝基烯烃(entries 3和4),但是催化效果反而降低。他们还通过改变吡咯2位上的取代
表6 吡咯及其衍生物与硝基烯烃的反应
[48]
Table 6 Reaction of various pyrroles with nitroalkenes
[48]
entry R R′yield
(%)
ee (%)
1H 2?furanyl
90
94
2H cyclohexyl 92
92
3
H
34764
H 38
56
5
6
2?furanyl 6185i ?Pr 60
15
7
82?furanyl 52
88
i ?Pr
6763
基,2?吡咯衍生物是由甲基乙烯基酮或苯基乙烯基酮与吡咯在2位上发生1,4?加成反应产生的,研究了吡咯衍生物与取代硝基烯烃的不对称Friedel?Crafts 烷基化产物即2,5?二取代衍生物的催化效果(entries 5—8)。
2.8 催化不对称去对称性反应去对称性作用是指使内消旋物或非手性分子有
效去除对称性以产生手性分子的过程。Trost 小组将配体应用到meso ?2?取代1,3?或1,4?二醇的不对称酰基化反应中得到去对称性反应产物,并通过用同一反应物并改变配体的构型得到对映异构体的手性产物。
经过优化反应条件尝试了一系列的内消旋2?芳基和
2?烷基?1,3?二醇的去对称性反应,得到了很好的效果(表7),其中2?(4?CH 3O?Ph)?1,3?二醇得到最高的产
率99%,并得到最高的ee 值为93%[49,50]。
表7 内消旋体1,3?二醇的去对称性反应[49]
Table 7 Desymmetrization of meso ?1,3?diols
[49]
entry R
mol%L yield (%)
ee (%)1a CH 3
588902a C 2H 5
586863a CH 2CHCH 2584844a CH 2C ≡CH 5
90
80
5a
Bn
585906a OBn 5
3640
7a OTIPS 5
2260
8b Ph
5
94
91
9b 4?CH 3?Ph 5989110b 4?CH 3O?Ph 5
99
93
11b 4?Cl?Ph
10
89
90
12b 4?biphenyl 10838613a 1?naphthyl 10958014b 2?naphthyl 10
97
93
15b
3?thienyl 10887416b
2?thienyl
10
78
70
a
using L1a ,T =-20℃;
b
using L1c ,T =-15℃
Trost 小组还尝试了以meso ?1,2?二羟甲基环己
烷为代表的meso ?1,4?二醇与苯甲酸乙烯酯的去对称化反应,配体使用的是L1c ,得到了很好的催化效果(图式27)。
反应机理如下:meso ?2?取代1,3?二醇首先与金属催化剂络合为环状锌氧配合物,这样苯甲酸乙烯酯可以远离且几乎垂直于手性配体的二苯基的脯氨
·358 ·
化 学 进 展
第24
卷
图式27 内消旋体1,4?二醇的去对称性反应[49]Scheme 27 Desymmetrization of meso ?1,4?diol [49]
醇平面结构单元并与之络合,该络合物随后通过芳酰化产生立体选择性的去对称化产物。在这里手性配体的二苯基的脯氨醇结构单元起到了手性识别的功能,该催化剂产生的催化性能堪比相应酶达到的催化效果,催化剂对温度和反应时间要求较高,在-
20—-15℃下反应18—24h,催化产物的对映选择性最高(图式
28)。
图式28 去对称性反应可能的催化循环机理[50]
Scheme 28 Proposed catalytic cycle for the desymm?
etrization [50]
2007年,Nelson 小组报道了中心对称分子二醛
通过用该双金属催化剂催化aldol 反应的去对称化反应(图式29),取得了很高的dr 值(>98∶2),产
率和ee 值分别高达74%和98%[51]。
2.9 1,2?环氧环己烷和CO 2的共聚反应
通过环氧化合物(如1,2?环氧环己烷,
或称氧
图式29 催化二醛的去对称性aldol 反应[51]
Scheme 29 Desymmetrisation of dialdehyde by direct aldol reaction [51]
化环己烯,缩写为CHO)的不对称开环反应(ARO)可制备光学纯的聚碳酸酯,该聚合物的反式1,2?环己二醇重复单元可以(S ,S )或(R ,R )构型的形式存在。聚碳酸酯通过碱处理很容易水解为反式二醇
和CO 2,通过测量二醇的ee 值即可测得不对称诱导的程度。
2005年,Ding 小组将配体与ZnEt 2反应生成分子内的双核金属催化剂应用到1,2?环氧环己烷和
CO 2的共聚反应中(图式30),在60℃,不同CO 2压
力下反应6h 均能得到碳酸酯单元含量大于99%的共聚物,得到的共聚物聚碳酸亚环己酯(PCHC)的分子量分布(PDI)都在1.32—1.94[52],1atm CO 2压力下,TOF =2h -1,产物M n =19200,PDI =1.56
(注:TOF 为每摩尔催化剂中的金属在单位时间内
转化的底物的摩尔数,数均分子量M n 和分子量分布PDI 通过GPC 测定
)。
图式30 氧化环己烯和CO 2的共聚反应[52]
Scheme 30 Copolymerization of cyclohexene oxide with
CO [52]
2
通过实验他们推测通常的双核金属锌配合物可能只是催化剂前体,真正起到催化作用的主要是A ,如图式31。作为A 的结构类似物(配体L1a 与金属试剂二乙基锌或二丁基镁络合然后加入对硝基苯酚得到金属配合物)已经制备并且通过X 射线证明其结构的正确性。
基于文献报道及实验结果,推测A 是通过L1a
与Et 2Zn 反应生成的双核金属络合物与添加剂
EtOH 之间的配体交换原位产生的,然后通过CO 2
插入Zn—OR 金属键生成碳酸锌盐B 引发共聚反
第2/3期李高伟等 Trost 氮杂半冠醚手性配体在不对称催化反应中的应用
·359 ·
应,在金属络合物C 中,两个中心金属锌起到了协同作用,一个锌原子通过与氧化环己烯配位而将其活化,另一个则通过从背后对顺式的氧化环己烯进行亲核进攻形成碳酸酯D ,发生开环反应而再次生成类似于A 的烷氧锌金属化合物,之后依次再发生CO 2的插入,氧化环己烯的配位活化及其开环,并插
入到碳酸锌金属键中,再次生成烷氧锌化合物,完成一次重复结构单元的增长(图式
31)。
图式31 氧化环己烯和CO 2共聚反应的机理模型[53]Scheme 31
Proposed mechanism for the Zn?catalyzed
copolymerization of cyclohexene oxide and CO [53]
2
在此之后,Ding 小组将配体与MgBu 2的络合物
应用到了1,2?环氧环己烷(CHO)和1atm 的CO 2的
共聚反应中,取得了良好的催化效果,最高的产率达到99%,1atm CO 2压力下,TOF 可达22h -1。反应动力学研究表明,该反应对CO 2压力为零级,对
CHO 和催化剂浓度均近似为一级,并进一步验证了以上所提出的共聚反应机理[53]。
但是Trost 配体与不同烷基金属反应的配合物
其催化产物相应的ee 值不高,前者只有18%,后者仅有8%,且都为(S ,S )构型产物。
2.10 Nozaki?Hiyama 烯丙基化反应Rozners 小组将配体应用到苯甲醛的烯丙基加
成反应中(这里称之为Nozaki?Hiyama 烯丙基化反应),外加金属为二价的CrCl 2,他们首先考察苯甲醛
与烯丙基溴在不同的碱性环境下和不同溶剂作用下的产率及其立体选择性,发现溶剂为EtCN 是最好的条件,在加入吡啶类碱、有机锂类的强碱或没有碱的加入情况下,产物几乎为外消旋体,而Et 3N 的碱性最合适,获得54%的主要产物,ee 值为80%[54](见表8)。
表8 苯甲醛与烯丙基溴的Nozaki?Hiyama 反应[54]Table 8 Nozaki?Hiyama allylation of allyl bromide and
benzaldehyde [54]
entry solvent base
yield (%)
ee (%)
1THF Et 3N 54602
EtOEt
Et 3N
27283MeCN
Et 3N 41704MeCN none
4745EtCN Et 3N
54
80
6
EtCN
DIEA a 87607EtCN PMP b
47708
EtCN DTBMP c 9529
EtCN
BuLi d
27
2
a
N ,N ?diisopropylethylamine;b 1,2,2,6,6?pentamethylpiperidine;c 2,6?
Di?tert ?butyl?4?methylpyridine;d n ?butyllithium 3.3equiv.
3 总结和展望
综上所述,近十多年来,Trost 型ProPhonel 配体在催化各种不对称反应体系的研究中,取得了很好的催化效果。总结目前已经报道的不对称催化反应体系有不对称aldol 反应(包括不对称Mukaiyama Aldol 反应)、不对称Henry 反应、不对称Michael 反
应、不对称Mannich 反应、不对称Friedel?Crafts 烷基
化反应、不对称炔基化反应、不对称硅氰化反应、二氧化碳和氧化环己烯的共聚反应、对称分子的去对称化反应和烯丙基卤与苯甲醛的不对称Nozaki?Hiyama 烯丙基化反应等。通过对反应机理和配体结构特征的深入研究,认为还有很多的工作需要去
详细探索与讨论:(1)催化不对称反应的新体系,新方法的再次开发;(2)新型两性手性配体的设计与合成,如通过微调手性配体骨架的刚性,附加手性中心设计合成一系列新的具有可调性的氮杂半冠醚手性配体;(3)反应底物的拓展和改善原有反应体系的条件,解决一些不对称反应底物范围狭窄(如直接的羟醛缩合反应,不对称去对称性反应),对映选择性低(如氧化环己烯和二氧化碳的共聚反应)等问题;(4)随着该类配体在众多的不对称催化反应中的应用,促进更多手性药物尤其具有天然活性药物的合成发展。总之,这些研究工作将丰富手性配体的种类并推动新的不对称催化体系的开发,进而使手性氮杂半冠醚配体具有更广阔的实际应用价值。
·360 ·
化 学 进 展
第24卷
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524—527
含手性碳DIOP型双膦配体的合成及修饰
含手性碳DIOP型双膦配体的合成及修饰 摘要：不对称催化是由潜手性反应物合成光活性化合物的有效途径，ɑ，β不饱和氨基酸的氢化立体选择性已达90%以上,L-Dopa的工业化生产则标志着不对称催化氢化开始走向实际应用。高选择性的催化剂一般是一价铑的手性双磷配体络合物,其中DIOP[2,3-O-异丙叉-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基磷基)丁烷〕是合成最早、研究最深入的催比剂配体之一。 关键词：DIOP、酒石酸、修饰 1、DIOP型双膦配体的合成 1971年，kagan等由天然酒石酸经五步反应合成了DI0P,全程收率27%。随后，Murrer等改进了该法中的膦化反应，其收率可达49%。 1.1 酒石酸二乙酯(DEtT)的合成 将100g酒石酸用20mL蒸馏水浸润，加入250mL95%乙醇和0.5g对甲苯磺酸，安装酯化分水器加热至溶解，加入450mL苯，回流分水。反应结束后冷却，加入2g碳酸钾，充分振摇后过滤、蒸馏，收集96℃~98℃/53~93Pa馏份。 1.2 2，3-O-异丙叉酒石酸二乙酯(DEtIT)的合成 45.8g酒石酸二乙酯、45mL原甲酸三乙酯、25mL丙酮、0.5g对甲苯磺酸和250mL正己烷混匀，回流4h。冷却后改装分馏柱，待汽相温度升至58℃以上时，冷却，加入少量碳酸钾，充分振摇，过滤后减压蒸馏，收集94~96℃/67Pa的溜份。 1.3 2,3-O-异丙叉-1,2,3,4-丁四醇(ITol)的合成 于500mL四口瓶中，加入11.5g四氢锂铝，通N2，搅拌下滴加150mL干燥四氢呋喃，回流30min，冷却后将45gDEtIT溶于150mL干燥四氢吠喃中，滴入反应瓶中，控制滴加速度维持微沸，回流6h。冰水浴中冷却，依次滴加15mL 冰水、15mL 4mol/L氢氧化钠和4mL冰水，分解过剩的四氢锂铝，过滤，滤饼由3×150mL二氧六环提取，合并滤液，蒸除溶剂。 1.4 1,4-二对甲苯磺酰-2,3-O-异丙叉-l,2,3,4-T四醇(DTosITol)的合成 27.5g ITol溶于125mL新蒸吡啶中，搅拌下分批加入125g重结晶对甲苯磺酰氯。lh后于-25℃放置17h，lh内滴入250mL冰水，搅匀，置于冰箱中24h。结晶过滤，用3×20mL95%乙醇洗涤，粗品在240mL无水乙醇中重结晶。 1.5 2,3-O-异丙叉-2,3-二羟基-l,4-双(二苯基膦基)丁烷(DIOP)的合成 于100mL烧瓶中，加入800mg金属钾、200mg金属钠，抽空，充N2 ，重复3次。N2保护下加热至120℃，电磁搅拌至混合均匀，冷至室温。注入干燥脱气的三苯基膦二氧六环溶液(2.6g/40mL),搅拌2h后,注入干燥脱气的DToslTol甲苯溶液(2.3g/40mL)，搅拌30min，封闭系统中过滤，蒸除溶剂，在N2保护下于冷
手性催化剂在有机合成中的应用
综述：手性催化剂在有机合成中的应用 摘要：手性salen金属络合物在烯丙醇类化合物的动力学拆分，环氧化合物的不对称开 环以及非官能化烯烃的不对称环氧化等反应中已得到了广泛的应用。手性催化剂控制不对称羟醛反应，从工业生产的角度来看，实用的有机合成反应要求高选择性，高反应速率，高产率，原子经济性，低成本，操作简单，环境友好以及低能耗。一个简单的手性催化剂分子可以决定上百万的手性产物分子的立体选择性，但只有当昂贵的与底物或试剂结合的手性助剂能被重复利用，反应才有实用价值，使得反应具备极高的生产力和经济效益 关键词：手性催化剂手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂 正文： 众所周知有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。而催化剂会诱导化学反应发生改变，而使化学反应变快或减慢或者在较低的温度环境下进行化学反应。催化剂自身的组成、化学性质和质量在反应前后不发生变化；它和反应体系的关系就像锁与钥匙的关系一样，具有高度的选择性。一种催化剂并非对所有的化学反应都有催化作用，例如二氧化锰在氯酸钾受热分解中起催化作用，加快化学反应速率，但对其他的化学反应就不一定有催化作用。而手性催化剂就是含有手性C原子的催化剂，它在一些合成放应中具有举足轻重的作用。 手性催化剂按其反应类型又可以分为：不对称催化氧化，不对
手性催化剂
手性催化研究的新进展与展望 手性是自然界的基本属性之一，与生命休戚相关。近年来，人们对单一手性化合物（如手性医药和农药等）及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展。手性物质的获得，除了来自天然以外，人工合成是主要的途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事手性催化研究的科学家Knowles、Noyori 和Sharpless，以表彰他们在手性催化氢化和氧化方面做出的开拓性贡献，同时也彰显了这个领域的重要性以及对相关领域如药物、新材料等产生的深远影响。 我国对于手性催化合成的研究始于上世纪80年代，从90年代逐渐引起重视。1995年戴立信、陆熙炎和朱光美先生曾撰文呼吁我国应对手性技术特别是手性催化技术的研究给予重视[1]。国家自然科学基金委员会九五和十五期间分别组织了“手性药物的化学与生物学研究”（戴立信院士和黄量院士主持）[2]、“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”（林国强院士主持）[3]重大研究项目，同时中国科学院和教育部等也对手性科学与技术的研究给予了重点支持，极大地推动了我国手性科学和技术领域特别是在手性催化领域的发展，取得了一批在国际上有较大影响的研究成果，并培养了一支优秀的研究队伍，在手性催化研究领域开始在国际上占有一席之地。 本文结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。 一、新型手性配体的设计合成 手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心，事实上手性催化合成的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的出现密切相关。2003年，美国哈佛大学Jacobsen在美国《Science》杂志的视点栏目上发表论文，对2002年以前发展的为数众多的手性配体及催化剂进行了评述，共归纳出八种类型的“优势手性配体和催化剂（Privileged chiral ligands and catalysts）”[5]。例如：2001年诺贝尔奖获得者Noyori发展的BINAP系列手性催化剂就是其中一例。BINAP与金属铑和钌形成的配合物已被证明是许多前手性烯烃和酮的高效催化剂，其中，BINAP的钌-双膦/双胺催化剂成功地解决了简单芳基酮的高效、高选择性氢化，催化剂的TOF高达60次/秒（即一个催化剂分子每秒可以催化转化60个底物分子），TON高达230万（即一个催化剂分子总共可以催化转化230万个底物分子），是目前最高效的手性催化剂体系[6]。 尽管已经有成百上千的优秀手性配体被合成出来，但没有任何一种配体或催化剂是通用的，因此新型手性配体的设计合成是手性催化研究中的永恒主题。近年来，在膦配体、氮膦配体、含氮配体、含硫配体、卡宾配体、以及二烯烃配体等的设计合成方面又取得了新的重要进展。例如：Pfaltz等人在Crabtree催化剂的基础上，将手性膦配体和手性氮配体结合起来，发展了一类新型的手性膦氮配体（如PHOX[7]），其铱配合物是目前唯一的能够高对映选择性催化氢化非官能化烯烃的手性金属催化剂体系。最近，他们利用这类手性铱催化剂成功实现了全烷基取代的非官能化烯烃的不对称氢化反应，并将其应用到维他命E主要成
新型手性膦配体的合成及其在1_4_共轭加成反应中的应用
2010 Chinese Journal of Catalysis Vol. 31 No. 5 文章编号: 0253-9837(2010)05-0514-04 国际版DOI : 10.1016/S1872-2067(09)60063-2 研究快讯: 514~517 收稿日期: 2010-01-11. 联系人: 王来来. Tel: (0931)4968161; Fax: (0931)4968129; E-mail: wll@https://www.wendangku.net/doc/466180182.html, 基金来源: 国家自然科学基金 (20343005, 20473107, 20673130, 20773147). 本文的英文电子版(国际版)由Elsevier 出版社在ScienceDirect 上出版(https://www.wendangku.net/doc/466180182.html,/science/journal/18722067). 新型手性膦配体的合成及其在 1,4-共轭加成反应中的应用 万 博 1,2, 赵庆鲁 1,2, 王来来 1 1 中国科学院兰州化学物理研究所羰基合成与选择氧化国家重点实验室, 甘肃兰州 730000 2 中国科学院研究生院, 北京 100049 摘要：以联萘酚和大位阻的金刚烷酰氯为原料, 经两步合成了系列新型手性单齿亚磷酸酯配体, 并应用于铜催化的二乙基锌对环烯酮的不对称 1,4-共轭加成反应. 结果表明, 产物收率和对映选择性最高分别为 95% 和 61%. 配体 (S )-(2-(adamantane- 1-carboxylic acid)-1,1’-binapthalen-2’-yl)-((S )-1,1’-binaphthalen-2,2’-yl)phosphite [(S ,S )-3a ]的两个 (S )-联萘酚构型是匹配的组合, 产物的绝对构型主要由配体中 2,2’-二氧膦-1,1’-联萘酚的构型控制. 关键词：不对称 1,4-共轭加成; 单齿亚磷酸酯; 2-环己烯酮; 二乙基锌; 对应选择性 中图分类号：O643 文献标识码：A Synthesis of Chiral Bulky Monophosphite Ligands and Their Application in Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition of Diethylzinc to Cyclic Enones WAN Bo 1,2, ZHAO Qinglu 1,2, WANG Lailai 1,* 1 State Key Laboratory for Oxo Synthesis and Selective Oxidation, Lanzhou Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 730000, Gansu, China 2 Graduate University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China Abstract: A series of new bulky monophosphite ligands were synthesized from axially chiral BINOL and highly sterically hindered ada-mantanecarbonyl chloride. These ligands were applied to the Cu-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of diethylzinc to cyclic enones and were found to have moderate enantioselectivities (up to 61% ee). The stereochemically matched combination of (S )-BINOL in ligand (S )-(2-(adamantane-1-carboxylic acid)-1,1’-binapthalen-2’-yl)-((S )-1,1’-binaphthalen-2,2’-yl)phosphite induces a moderate enantioselectiv-ity. The sense of enantioselectivity is mainly controlled by the configuration of the 2,2’-o,o-(1,1’-binaphthyl)-dioxo-phosphite moiety of the ligands. Key words: asymmetric 1,4-conjugate addition; bulky monophosphite; 2-cyclohexenone; diethylzinc; enantioselectivity 有机金属试剂对 α,β-不饱和羰基化合物的不对称共轭加成是形成 C–C 键的重要反应之一[1~4], 其加成产物可用于制备天然产物和具有生理活性的药物或中间体, 如 Muscone [5~7], Clavularin B [8,9]和 Pumiliotoxin C [10]等. 1993 年, Alexakis 等[11]首次报道了铜-膦 (Ⅲ) 体系催化的不对称 1,4-共轭加成反应. 随后, 许多手性膦配体, 如手性亚膦酰胺配体[1,12~14]、 手性亚膦酸酯配体[15~17]和手性 P,N 配体[18~21] 不断被合成并成功用于该反应. 然而, 该反应中不同有机铜活性物种之间存在动力学平衡, 如果某个活性较高的铜物种使产物消旋化, 则势必降低反应的对映选择性[22,23]. 因此, 设计合成出可使底物迅速反应并能抑制副反应发生的新的手性催化剂仍十分重要. 最近, Reetz 等[24]报道了一种具有金刚烷基团的
手性药物的不对称合成90 (3)
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
手性催化
工业催化期末论文 ——手性催化研究方向 姓名： 学院： 班级： 学号：
手性催化研究发展 摘要：手性就是物质的分子和镜像不重合性。手性是自然界的基本属性之一，手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。构成生命体的有机分子绝大多数是不对称的，手性是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，就称为手性物体。这两种形态称为对映体，互为对映体的两个分子结构从平面上看完全相同，但在空间上完全不同，如同人的左右手互为镜像，但不能完全重合，科学上称其为手性。人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法手性物质的获得，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。 关键字：手性催化催化剂影响 引言：我国关于手性催化研究的进程与发展 本文介绍了手性催化剂的基本特征，并结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。 一、手性催化的简介 手性就是物质的分子和镜像不重合性,如分子具有手性,此物就具有旋光性,手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。有机分子由于具有若干
相同组成原子而具有对称性。 (1)旋转对称性,如果一个分子围绕着通过这个分子的一条线旋转一定角度后,结果分的定向和原来的分子一样,则这个分子有一个对称轴。 (2)反射对称性,如果一个分子的所有原子都在同一个平面里,或者一个平面能够通过这个分子,从而把这个分子分为互为镜像的两半,一半反应着另一半,这个分子就有一个对称平面。 (3)中心对称性,如果所有能通过分子的中心的直线在以分子中心等距离的地方都遇到相同的原子,这个分子就有一个对称中心。 (4)象转对称性,如果一个分子围绕着通过分子的轴旋转一定角度,再用一面垂直于旋转轴的镜子反射经过旋转的分子,结果所得构型和原构型一样,这个分子就有一个象转对称轴。 “手性”(chirality,意思是“手征性”),是用来表达化合物构型的不对称性的术语, 它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。 手性化合物分子中的原子组成相同,但其中的原子三维空间排列不同,从而引起构型相反,互为镜像。这就好比人手的左右不对称性:右手和左手相互不能重叠,正如同实物和其镜像的关系。持这种对映关系的一对化合物称为对映体。由此看来,用“手性”这一术语来表达分子的对映关系显得既科学又形象。如果这对对映体是等量地混合在一起的,则称之为消旋体。如果只有一种对映体,则称为单一对映体。 如果在不对称合成反应中生成两个不等量的对映异构体时, 则不对称 合成的效率通常用对映体过量百分率（percent of enantiomeric excess
手性和不对称催化问题研究毕业论文
手性和不对称催化问题研究毕业论文 第一章文献综述 1.1引言 1.1.1手性和不对称催化 手性chirality是指某些物质分子与其镜像虽然像左手、右手一样相似，但是不能重叠的特征。手性化合物在医药、食品、农药、香料、材料科学等领域中有着重要应用。生物体的重要分子(如DNA、蛋白质等)都是有手性的，体酶催化的反应都是立体专一性反应。而不同对映体的药物分子，有可能药效功能也不一样，例如左旋吗啡有明显的镇痛药效，右旋吗啡却没有；奥沙西泮右旋体的活性和毒性比左旋体强；右旋佐匹克隆药效好，左旋佐匹克隆则毒副作用相对较强[1]；左旋的（S）-奥美拉唑比消旋体具有更好的临床治疗效果等等[2]。因而，1992年3月美国FDA颁布的手性药物指导原则，含手性因素的化学药物必须被说明两个对映体在体的不同生理活性、药理作用、代谢过程和药物动力学情况[3]。因此，手性对于自然界和人类具有十分重要的意义[4]。 不对称催化(asymmetric catalysis)是利用手性催化剂催化化学反应，使非手性的底物分子生成手性化合物的方法。不对称合成尤其是不对称催化合成已毫无疑义地成为现今获得手性化合物最重要的途径。因此，2001的诺贝尔奖授予了不对称催化技术的开发与应用[5]。 1.1.2有机小分子催化剂 德国化学家Langenback于1932年提出了“organocatalys t”的概念[6]。不对称有机
催化(asymmetric organocatalysis)是指通过加入不含金属的亚化学计量的有机化合物来催化不对称化学反应的进行[7]。与金属有机催化剂不同，有机小分子催化剂是一类不含金属离子或金属离子不参与催化循环的有机化合物，分子中一般含有氮、磷等富电子中心或氨基、羟基等活性官能团，能与反应物通过化学键、氢键、静电或德华力等作用形成活化中间体或过渡态[8-11]，同时利用本身的结构因素来控制产物的立体选择性。早在1904年，Marckwald[12]等报道了首例有机小分子催化的不对称反应，即用番木鳖碱不对称催化的丙二酸脱羧，得到了具有10%ee值的产物。虽然有机分子很早就被用来作催化剂，但是不对称有机小分子催化在最近十年才不断发展起来并引起人们的关注。 手性过渡金属催化剂催化价格昂贵，易产生污染，催化剂难回收，稳定性差。相比于金属催化剂，有机小分子催化剂具有容易制备、反应条件温和、稳定性好等优点。不对称有机小分子催化剂的研究发展已成为当代有机化学中最有挑战性和研究价值的领域之一[13-15]。 最近几年发展了很多有机小分子催化剂，包括脯氨酸及其衍生物、其它氨基酸和短肽、金鸡纳生物碱、联萘类化合物、卡宾以及TADDOL衍生物等[16-23]。可以催化不对称羟醛缩合反应、不对称Mannich反应、不对称Diels-Alder反应及不对称Michael反应等许多不同的反应[16-19]。其中金鸡纳生物碱及其衍生物具有特殊的刚性结构以及不对称氨基醇边链，是生物碱不对称有机催化剂中的典型代表，是多功能的的有机催化剂，在不对称合成领域，尤其是作为有机小分子催化剂，表现出了良好的催化效果[24-25]。 1.2 金鸡纳生物碱有机催化的不对称Michael反应 Michael加成反应是最重要的的构建碳-碳键的途径之一。通过Michael反应能合成多种官能团化的碳骨架[26-27]，在药物合成化学和有机化学中具有重要意义。近年来，有机催化的不对称Michael加成，尤其是金鸡纳生物碱及其衍生物催化的不对称Michael加
手性催化剂
手性催化剂的综述 院系： 专业班级：学号： 姓名： 指导老师：
关于手性催化剂的探讨 目的： 这次任务我主要找关于手性催化剂的发展的研究，通过看这些专利可以看出这些年在手性物质方面研究的重点。以及推测今后手性物质研究的方向。 概念： 大家都知道有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。 通过查看下载的这些文章，自己进行了一下总结，主要有以下几方面吧。 一、C1- 对称性手性二胺席夫碱金属配合物的研究进展 不对称合成方法包括底物诱导的不对称合成和催化剂诱导的不对称合成, 而最具吸引力的就是手性催化剂诱导的不对称合成, 已成为有机合成化学研究的热点。其中, 具有C1 对称性的手性二胺席夫碱, 例如( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物, 多年来其金属配合物的合成及其在不对称催化领域的应用研究异常活跃。这类手性席夫碱金属配合物被总称为Salen 型催化剂, 此外还有Sa lan型和Sa la len型的配体。A l、M o、Co、T i、C r、Nb、V、Cu等一系列金属的离子都能与( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物形成配合物, 并被应用于有机不对称催化合成, 涉及包括不对称氢化、不对称氢转移、不对称氢硅化、不对称硅氰化和不对称氢氰化等重要反应[ 11] 。近年来还出现了无机或有机高分子负载的Sa len型催化剂, 以及以高分子共价键担载的聚Sa len型金属配合物[ 15] , 使催化剂可以循环使用。本文就近年来手性二胺席夫碱( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物与不同金属形成的配合物研究作一简要介绍, 重点评述了这些配合物的合成方法以及作为手性催化剂在不对称合成中的应用。 1.. A l( ! )配合物的合成与应用 Katsuki等[ 16- 17] 从1, 2 - 环己二胺出发分步合成了一种新的光学活性Salen型配体1, 并且利用模板法与Et2A lC l反应制备出一种新的A l( ! ) 配合物2 (如图2)。X- 衍射分析表明配合物2具有扭曲的三角双锥构型, 而配位的叔胺的绝对构型被确定为S。N - 甲基则以syn形式取向于C l配体, 这一C l配体在配合物作为Lew is酸催化剂时可被底物所取代。配合物 2 可以作为醛类和醛亚胺类化合物羟基膦酸酯化(H ydrophosphonylation) 的高效催化剂, 分别以很高的对映选择性得到相应的..- 羟基膦酸
双官能团手性硫脲催化剂的制备
双官能团手性硫脲催化剂的制备 王华英 化学化工学院化学教育专业07级指导教师：刘全忠 摘要：有机小分子催化的有机不对称反应在现代催化反应中占有十分重要的作用。手性硫脲催化剂由于能和某些反应物形成氢键而得以活化，在一系列有机不对称催化反应中取得了优异的成绩。目前手性硫脲主要由手性二胺1,2 - 二苯基乙二胺和生物碱衍生的手性胺为原料衍生而来。这限制了手性硫脲催化剂在有机不对称反应中的进一步应用。本文利用光学纯的联二萘酚﹑氨基酸和异硫氰酸酯为原料，合成了一系列新型的双官能团硫脲催化剂。 关键词：硫脲，联二萘酚，氨基酸，异硫氰酸酯
Preparation of Bifunctional group chiral Thiourea Wang Hua-Ying College of Chemistry and Chemical Engineering，Grade 2007 Directed by: Liu Quan-Zhong Abstract:Organocatalysis has received great attentions from chemical society for the facile preparation of catalyst, mild conditions for the reaction and the environmental benign aspects. Chiral urea or thiourea have wildely been employed in a wide array of transformations such as Henry reaction, aza-Henry reaction, Mannich, Strecher, and Friedel-Crafts reactions or Michael and nito- Michael additions with high enantioselectivities attributed to their strong activation of carbonyl or nitro groups through efficient double hydrogen bonding interactions. The present thioureas mostly derived from cyclohexane diamine, 1,2-diphenylethane-1,2-diamine and cinchona alkaloids, and this limits the further application of the method. So development of highly efficient ureas or thioureas is still highly desired. In this thesis, new thioureas derived from optically pure binaphthol and amino acids were synthesized. Key words:thiourea, 1, 1'-binphthol, amino acid, isothiocyanate
手性催化
生物催化在手性药物合成中的应用 摘要 本文介绍了手性药物的重要性，在生物催化合成手性药物中常用的两类催化剂—酶和细胞；结合实例从酶催化的不对称水解反应、不对称还原反应和不对称环氧化反应等反应对不对称催化法合成手性药物作简要概述；展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 关键字：生物不对称催化、手性药物、合成、应用 1 前言 生物催化是指利用酶或有机体( 细胞、细胞器等) 作为催化剂实现化学转化的过程, 又称生物转化。生物催化反应具有高度的化学、区域和立体选择性, 适用于医药、食品和农药等精细化工产品的合成制备。生物催化过程一般无污染或污染较少、能耗相对较低, 是一种环境友好的绿色化学合成方法。 手性是由于碳原子4个化学键上连有不同基团而造成的整个分子的不对称性, 是自然界的基本属性之一；也是生命物质区别于非生命物质的重要标志。自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。正是这些基础物质使得生物体能够高度地选择识别特定分子, 进行各种反应。虽然通过化学合成的方法也能够合成，但是由于化学合成法存在较多副反应、反应选择性较差、转化率小，而且反应周期长，即使合成了手性物质就目前的技术也很难将一对对映体拆分开来，这些都限制了它在工业上的应用。而利用特异的生物催化方法和生物催化剂能够很容易的合成手性药物且其分离提纯技术也相当纯熟。因此，可以用生物催化方法合成手性化合物。这种手性化合物的合成方法又叫做不对称合成, 已经得到了广泛的应用。 2 不对称（手性）生物催化技术简介
2.1 手性药物的重要性 手性直接关系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、药效发挥及药效时间等。正是由于药物和其受体之间的这种立体选择性作用,使得药物的一对对映体不论是在作用性质还是作用强度上都会有差别。在20世纪60年代,欧洲曾以消旋体的反应停( Thalidomide) 作为抗妊娠反应的镇静剂,一些妊娠妇女服用此药后,出现多例畸变胎儿。后经研究证实( R)-构型才真正起镇静作用,而( S )-构型则有强致畸作用。其它一些手性药物的另一异构体表现不良作用的例子见表1 。在农业化学品中,手性问题同样重要,如芳氧基丙酸类除草剂fluazifop-buty ,只有( R)-异构体是有效的。 表1 手性药物的不良异构体的毒副作用 药品名称有效异构体不良异构体 多巴(Dopa) ( S)2异构体,治疗帕金森症( R)2异构体,严重副作用氯胺酮( Ketamina) ( S)2异构体,麻醉剂( R)2异构体,致幻剂 青霉素胺(Pexicillamine) ( S)2异构体,治疗关节炎( R)2异构体,突变剂心得安( Propranol) ( S)2异构体,治疗心脏病( R)2异构体,致性欲下降乙胺丁醇( Ethambutol) ( S , S )2异构体,治疗结核病( R , R)2异构体,致盲 大量的事实和惨痛的教训使人们认识到,对于手性药物,必须对它们的立体异构体进行分别考察,了解它们各自的生理活性和各自的毒性等。因此在药物(包括农药) 中,手性化合物的重要性主要在于以下几点: (1) 不同立体异构体展现不同的生理活性,有的无效异构体可能是极其有害的; (2) 新医药、新农药,如各种抑制剂、阻断剂、拮抗剂等对手性的要求越来越严格; (3) 环境保护问题得到普遍重视,减少不必要异构体生产就意味着减少对环境的污染,同时也能降低生产成本。 以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同
不对称反应及应用—手性合成前沿研究
- 14 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 什么是手性化合物 手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。1848年，法国化学家巴斯德（L.Pasteur ，1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式：左旋酒石酸、右旋酒石酸；发现手性分离方法—镊子。世界上大多数的有机物都是有手性的，即有光学活性。大多数氨基酸是D 型，大多数的单糖是L 型。手性化合物在我们身边无处不在。 2 手性合成的农业应用 农药残留引起的食品安全问题一直是社会关注的热点问题。在中国，目前生产的农药中，40%以上是手性农药，这一比例还在不断上升。手性化合物由一对或多对对映体组成。然而，无论是制备技术还是经济原因，大多数农药都是以消旋体的形式生产的。据报道，目前科学家们已提出了一种新的多残留分析方法，用于黄瓜、番茄、卷心菜、葡萄桑、苹果和梨中22种手性农药的对映体选择性分析。以石墨烯为吸附剂，采用磁性固相萃取技术对农药进行高效提取，采用响应面法进行多变量优化。例如，我们采用反相液相色谱—串联质谱联用技术，在Chiralpak IG 柱上47 min 内实现了对映体的完美手性拆分，拆分大量手性化合物具有显著的改善作用。该方法在选择性、线性、灵敏度、真实感、精密度等方面进行了验证，均满足农药残留分析的要求。该方法成功地应用于监测不同果蔬中农药的发生和对映体组成。有机农药广泛应用于农业中，以控制霉菌、害虫、杂草，从而保证世界各地蔬菜、水果和农作物的高品质和高产。由于农药的大量消耗，农药在农产品中经常被检测到，这可能对人体健康造成潜在的威胁。采用手性液相色谱法在美国马萨诸塞州米尔福市Waters Corp 的AcquityTM UPLC 系统上进行分析，该系统包括一个AcquityTM UPLC 双泵溶剂管理系统、一个AcquityTM UPLC 自动取样器和一个恒温柱室。采用Chiralpak IG 柱对22种农药进行手性分离，柱长250 mm ×4.6 mm ，I.D.5 m ，Daicel ，日本，柱长10 mm ×4 mm ，I.D.5 um ，Daicel ，日本。该手 性固定相的选择是基于其良好的对映体识别和分离能力。 Chiralpak IG 柱可用于正相、反相或极性有机相，但由于移动相组成与质谱仪具有较好的相容性，因此采用反相模式分离农药对映体。对映体拆分的最佳色谱条件在混炼上测定了化学成分。有效地对消旋体进行手性拆分，对于人类生活具有重大的意义。 3 手性合成在医药化学中的应用 医药工业对光学纯有机化合物的需求日益增大。生命体系是一个手性环境，比如20种最基本的天然氨基酸中除结构最简单的甘氨酸之外，其他19种均是含手性中心的单一异构体，由这些手性的单元连接起来组成的蛋白质就必然是手性的环境（见表1）。 表1 1994～1996年世界新药（NCE ）上市情况分析药物199419951996手性药物262329混旋体药物756非手性药物141116合计 47 39 51 从1 850种常用药物看，大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在并注册为药物，成为手性药物。由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长，近年来催化不对称全合成具有复杂结构的生物活性天然产物的研究进展飞速。催化不对称合成天然产物，用于开发新型抗感染和抗癌药物的天然产物是生物活性化合物的丰富来源，经常被开发成药物。 此外合成有机化学在天然产物结构的基础上，拓宽了可获得的化学实体的渠道，为药物和天然产物化学架起了桥梁。比如，Caprazamycin B 被发现是一种抗结核抗生素，并被开发为CPZEN-45，对广泛耐药株（XDR-TB ）亮氨酸抑素A 具有活性，在相应基质细胞存在的情况下对肿瘤细胞具有 作者简介：孙阿强（1995— ），男，汉族，安徽阜阳人，本科生；研究方向：有机化学不对称合成。 不对称反应及应用—手性合成前沿研究 孙阿强 （河南师范大学 化学化工学院，河南 新乡 453007） 摘 要：通过研究近年以来的手性合成—不对称合成及应用发现，手性合成前沿研究的领域不再局限于传统的从自然界 直接分离提取手性药物，而是与生物、药物、计算机等多学科交叉应用，达到手性合成的高效合成和分离应用。不对称合成应用在药物开发、医学等领域是当今手性合成前沿研究的热点。对手性合成—不对称合成研究领域进行探讨，介绍了手性药物的发展历程、研究价值、应用方向，并对手性药物的手性合成未来趋向做出了展望。关键词：不对称反应；手性合成；应用现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry
不对称合成的发展与应用
不 对 称 合 成 的 发 展 与 应 用 专业：化学 姓名：史茹月 学号：2013296043
不对称合成的发展与应用 摘要：本文介绍了手性药物的重要性和类型;结合实例对不对称催化法合成手性药物作简要概述，尤其是化学不对称催化技术，包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 1.概述 手性是自然界与生命休戚相关的基本属性之一。近年来，人们对单一手性化合物及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展，手性物质的合成与医药、农药、精细化工和材料科学的密切关系也显示出重要的应用前景。 近年来，研究者设计合成了一系列高选择性的手性配体和催化剂，其中螺环型手性配体已成为优势手性配体之一；他们发展了多个高选择性的不对称催化反应，并发展了手性催化剂负载化、分离回收新方法。 生命体系的大部分基本单元都是手性分子，其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此，具有生物活性的物质，如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。 2.“完美合成化学”的重要途径 低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了巨大的吸引力，其广阔的市场需求更是不对称催化发展的强劲动力。
人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化合成方法被公认为学术和经济上最为可取的手性技术，因而得到广泛的关注和深入的研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。因此，如何设计合成高效、新型的手性催化剂，探讨配体和催化剂设计的规律，解决手性催化剂的选择性和稳定性，以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载和回收的新方法，发展一系列重要的不对称反应是该研究领域面临的新挑战。 3.科学基金布局手性合成研究 手性催化剂的研究目前还缺少系统的理性指导以及规律性可循，手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气和坚持不懈的努力。因此，要实现手性催化反应的高选择性、高效率，需要从基础研究入手，通过理论、概念和方法的创新，解决这一挑战性问题。 上世纪80年代，我国科学家就开始注意到手性合成这一重要研究方向，并陆续有出色的成果出现。国家自然科学基金委员会适时组织了我国化学和生物学两个学科的研究人员，集中力量在手性药物的化学和生物学领域开展基础研究。 国家自然科学基金“九五”计划期间，由中国医学科学院药物研究所和中国科学院上海有机化学研究所的黄量与戴立信两位院士主持的国家自然科学基金“九五”重大项目——“手性药物的化学与生物学研究”批准立项，经过4年努力，该项目在黄皮酰胺、丁基苯肽、羟
不对称合成综述
手性药物及其不对称催化合成的研究进展 【摘要】本文介绍了手性药物的重要性和类型;结合实例对不对称催化法合成 手性药物作简要概述，尤其是化学不对称催化技术，包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 【关键词】手性药物;不对称催化反应;合成 手性是自然界的普遍特征。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60%的比例，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来,世界手性药物的销售总额也在不断增加，据资料统计,1995年为425亿美元，1997年为900亿美元，2000年已超过1200亿美元[1]，2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视，并在国际上兴起手性技术的热潮。 1 手性药物及其药理活性 在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况[2]： 1. 1 一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无此活性例如普萘洛尔(propranolol)的(-阻滞作用中，S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上。 1. 2 对映体之间有相同或相近的某一活性例如噻吗洛尔(timolol)两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S-噻吗洛尔为(-阻滞剂，用它制备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R-噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。 1. 3 对映体活性相同，但程度有差异例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强。 1. 4 对映体具有不同性质的药理活性例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。 1. 5 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性-个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体，(R)-对映体具有镇静作用，而(S)-对映体具有强致畸作用。 以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中，以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。