4_氨基吡啶合成方法改进

42氨基吡啶合成方法改进

杨园园　周国权　陈新志3

(浙江大学材料与化工学院　杭州310027)

关键词　甲酰胺基吡啶,氨基吡啶,H ofmann 降解,水解

中图分类号:O621 文献标识码:A 文章编号:100020518(2004)0520530203

2003206206收稿,2003212231修回

通讯联系人:陈新志,男,1962年生,教授;E 2mail :xzchen @https://www.wendangku.net/doc/4e7685715.html, ;研究方向:精细有机合成

42氨基吡啶是合成如增甜剂[1]和多种抗生素的重要中间体。目前,合成42氨基吡啶的主要方法有4种:吡啶氧化得到吡啶N 2氧化物,硝化还原得到42氨基吡啶,此路线较长,过氧化物氧化的危险性较大,硝化污染较大,经由价格较高的吡啶N 2氧化物制备价格较低的42氨基吡啶存在不合理性[2];异烟酸酯化、酰胺化、H ofmann 降解得产物,此法存在H ofmann 降解收率低[3],起始原料异烟酸比较紧俏等缺点;42氯吡啶氨解法,一般要求在较高压力下进行催化氨解反应,且42氯吡啶的价格昂贵,不利于工业化,一般反过来用于制42氯吡啶[4];吡啶和氯化亚砜合成双吡啶盐酸[5],再氨解成42氨基吡啶,虽然廉价的原料对合成目标产物有意义,但由于双吡啶盐酸制备周期长,收率低,因此,国内尚未工业化。

本文在异烟酸酯化、酰胺化、降解的基础上进行了改进,用更廉价易得的42氰基吡啶作为原料,通过催化水解得到高收率高纯度的42甲酰胺基吡啶(又称异烟酰胺)[6],通过三价碘化物催化,制备42氨基吡啶。N CN

cat.hydrolysis N CONH

2H ofmann reaction N

NH 2

42氰基吡啶,含量不低于99%。T LC 跟踪反应过程,展开剂为V (氯仿)∶V (丙酮)=4∶1。用红外光谱和熔点定性分析42甲酰胺基吡啶及42氨基吡啶。主要测试设备:申光WRR 型熔点仪;Nicolet 560型傅立叶红外光谱仪;Avance DMX 500核磁共振仪;Angilent 1100HP LC 系统,S phers orb C 18柱,Φ416mm ×250mm 。

将Ni (NO 3)2和Fe (NO 3)2以5∶1的摩尔比溶解于水中,制备成质量分数为5%的水溶液,搅拌下通入氨气,沉淀完全后,过滤,沉淀物用水洗涤3次,在110℃烘10h 后,在马福炉中以100℃/h 的速度升温到400℃,恒温3h ,得到Ni 2Fe 氧化物催化剂,类似方法制得Mg 2Fe 氧化物催化剂,备用[7]。

25g (01240m ol )42氰基吡啶,200m L 水,3g 上述制备的催化剂,102～104℃搅拌回流反应8h 。趁热滤去催化剂,滤液蒸出125m L 水,冷却,析出白色针状晶体。抽滤后真空干燥过夜。液相色谱法(流动相

为V (乙腈)∶V (H 2O )=3∶7,检测波长254nm ,柱温30℃)测得42甲酰胺基吡啶的纯度大于9815%。产物熔

点为156～157℃,与文献值相符(155～157℃)[8]。红外光谱图与标准谱图一致[9]。

将43g (11075m ol )NaOH 溶于210m L 水,搅拌下加入51g 溴,冰浴降温到约0℃,加入35g (01287m ol )42甲酰胺基吡啶,维持在5℃搅拌1h ,待溶液澄清后,强烈搅拌下升温到70～75℃,恒温1h 后,加浓盐酸至强酸性(有大量C O 2气体冒出),并加热至无气体放出。加入50m L 乙酸乙酯萃取后,水相加入NaOH 调节至碱性,减压蒸馏除水,用乙酸乙酯连续逆流萃取6h 。脱乙酸乙酯到200m L 后,冷却结晶,过滤收集晶体,真空干燥得产物1016g ,收率为71%。熔点160～162℃,与文献值[9]相符。红外谱图

与标准谱图相符[10]。1H NMR 谱,δH :6150(d ,2H ,32H ),8102(d ,2H ,22H ),5150(2H ,NH 2);13C NMR 谱,δC :

108160(C 3),148188(C 2),154121(C 4)。从碳谱和氢谱可以看出,产物的—NH 2取代基处于吡啶环的γ2位上。

第21卷第5期

应用化学V ol.21N o.52004年5月 CHI NESE JOURNA L OF APP LIE D CHE MISTRY May 2004

结果与讨论

42甲酰胺基吡啶的合成过程中,滤液蒸出的水里含有少量原料42氰基吡啶,滤液中含少量产物42甲酰胺基吡啶,若在下一次反应中加入蒸出的水可以提高产物收率。由表1可知,采用部分回收水能提高反应收率。另外,使用Mg 2Fe 氧化物催化剂比使用Ni 2Fe 氧化物催化剂效果更好。而且催化剂可以部分重复使用。

表1　42甲酰胺基吡啶的合成T able 1　Synthesis of 42pyridinecarboxamide

V (fresh H 2O )/m L V (circulation H 2O )/m L Catalyst/g

Reaction time/h Y ield/%120003(Ni 2Fe )

874.02150501(Ni 2Fe )

884.03150502(Ni 2Fe )

885.0420003(M g 2Fe )

875.45150501(M g 2Fe )

892.1615050

2(M g 2Fe )892.4 合成42氨基吡啶时,如反应初期在溶液中加入3g 碘苯作催化剂,其它条件基本相同,可使反应收率提高到83%～85%。这可能是碘苯被Br 2氧化成三价碘化物,对H ofmann 降解反应有催化作用[11]。

参　考　文　献

　1　X UE Y ong (薛勇),H U X iao 2Chun (胡晓春),DONG Zhong 2Chao (董中朝),et al.Fine Chem (精细化工)[J ],1999,16:39　2　RE N Y ong (任勇),LI U Jing (刘静),H UA Wei 2Y i (华维一).Chem Reagents (化学试剂)[J ],1998,20(4):240

　3　ZHE NG S i 2Hua (郑嗣华),DONGQing 2Jie (董庆洁),W ANG Ping (王苹),et al.J Tianjin Inst Tech (天津理工学院研究学

报)[J ],1999,5(15):80

　4　K agaku K.J P 59112965[P],1984

　5　Nakajima T ,Adachi H ,Tsukajima K,et al .J P 55045630[P],1980

　6　K oji Sakai ,T akehiko I to ,K en 2ichi Watanabe.Bull Chem Soc Japan [J ],1967,40:1660

　7　Ry oji I ,N orio K,K unionn https://www.wendangku.net/doc/4e7685715.html, 3957804[P],1976

　8　FAN Neng 2T ing (樊能廷),RE N Jian 2Nan (任建南),S UN Fu 2Sheng (孙福生).English 2Chinese Fine Chemicals Dictionary (英

汉精细化学品辞典)[M].Beijing (北京):Beijing Institute of T echnology Press (北京理工大学出版社),1994:80,764

　9　Schrader B ,Meier W.Raman/IR Atlas [M].G ermany :Hans Richarz Publikationsservice ,1975:17

　10　Sadtler Research Laboratories.S tandard S pectra C ollection[M].US A :Sadtler Research Laboratories ,1980:28865K 11　Anastasios V.Polyvalent Iodine Compounds Org Synth [J ],1984,9:709

An Improved Synthesis of 42Aminopyridine

Y ANG Y uan 2Y uan ,ZH OU G uo 2Quan ,CHE N X in 2Zhi 3

(College o f Material Science and Chemical Engineering ,Zhejiang Univer sity ,Hangzhou 310027)

Abstract 42Cyanopyridine was at first catalytically hydrolyzed to give is onicotinamide in the presence of Mg 2Fe ox 2ides with yield 92%.42Aminopyridine was obtained from is onicotinamide in yield of 83%～85%by H ofmann reac 2tion using iodo 2benzene as catalyst.All of the reaction were m onitored by T LC and the products were confirmed by IR ,NMR and melting point determination.

K eyw ords aminopyridine ,cyanopyridine ,H ofmann reaction ,hydrolysis 135　第5期杨园园等:42氨基吡啶合成方法改进

化学合成法制备甜菜碱

中国化工贸易 化学合成法制备甜菜碱 刘 悦1 闫 皙2 （1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018； 2.石家庄科英化工技术有限公司，河北石家庄 050018） 1课题研究的国内进展及现状 甜菜碱最初是甜菜制糖时留下的废液中提取而来的，新鲜甜菜中含甜菜碱，制糖废液中约含3%，糖蜜中含8%。甜菜碱原为制糖过程中的一个副产品，其产品及产地有很大局限性，使用上也没有得到更加广泛的推广。 长期以来，人们对甜菜碱的研究主要集中在如何从甜菜中提取的工艺研究，规模比较有限，直到十九世纪七十年代，芬兰的CALTER公司才对其进行了专门研究，该公司通过天然提取法制得的天然无水甜菜碱产品质量好，并流入我国市场。此后，许多国家都对甜菜碱进行了研究，取得了一定进展。 1.1 关于合成方法的研究 1999年，苏天铎等人以氯乙酸、氢氧化钠和三甲胺为原料合成 甜菜碱，其方法是：以室温为起始反应温度反应0.5 h，然后分别于50℃～55℃和80℃～85℃反应1 h，以强酸性阳离子交换树脂为反应液分离提纯物质。其收率超过97%，产品纯度达到98.5%。 该法具有操作简便、反应时间短、反应条件温和、产品纯度高等优点，但离子交换法工艺繁琐，不利于工业推广。 2008年，杨昆等人以三甲胺及一氯乙酸、氢氧化钾为原料合成甜菜碱：利用实验确定合适的反应温度、时间及配比等优化条件，得到的反应液去除水溶剂后加适量乙醇趁热过滤，除去氯化钾，然后，将滤液冷却结晶，抽滤，干燥，得到甜菜碱，产率可达93.4%，纯度达99.33%. 该工艺用氢氧化钾代替氢氧化钠，反应过程中生成的副产物氯化钾较氯化钠 容易分离，有利于提高产品纯度，但氢氧化钾成本较氢氧化钠要高，会增加其生产成本。 1.2 对甜菜碱分离方法的研究 崔国辉利用离子交换法使甜菜碱得到提纯：将反应液利用阳离子强酸性树脂，吸附甜菜碱，杂质用纯水冲走，然后用氨水解析出甜菜碱，甜菜碱溶液减压浓缩后，降温到30℃析出晶体，过滤得到甜菜碱，母液回收套用，得到的甜菜碱再经过真空干燥，得到含量99％以上的甜菜碱。 该工艺纯度较高，分离效果较好，但分离前的准备较为复杂，而且离子交换柱容量较小，生产周期较长，效率低，产量受到限制，难以实现工业化。 靳登超等人对分离甜菜碱的萃取结晶法进行了研究：将反应液加入萃取剂构成四元体系，通过实验，画出四元相图，确定优化条件后的萃取剂用量，利用甜菜碱和氯化钠在萃取剂中的溶解度差异使甜菜碱得到分离提纯，其中，萃取剂应该尽可能的溶解甜菜碱，并且微溶或不溶氯化钠。 1.3 对甜菜碱分析方法的研究 李优琴等人利用比色法对甜菜碱含量进行测定：分别配制甜菜碱标准溶液、雷氏盐饱和液、丙酮溶液、乙醚洗液和甜菜碱样品溶液，吸取一定量的甜菜碱标准溶液，加入雷氏盐饱和溶液，将混合液在5℃下冷却30 min，然后在真空下用玻璃砂芯漏斗过滤，沉淀用乙醚洗涤3次，待乙醚挥发干后，用丙酮溶液溶解沉淀，定容至25 ml，在波长525nm处用1cm比色皿测其吸光度，然后用甜菜碱样品溶液代替甜菜碱标准溶液，重复以上步骤，对照标准曲线，依次算出样品中甜菜碱的含量。 2结论 化学合成法中，原料的选取：关于碱方面，如果用氢氧化钙，则副产物氯化钙难以分离，氢氧化钾成本较高，碳酸钠效果也不太好，选氢氧化钠较为合适；关于三甲胺，由于其气体成本较高且容易挥发，极易溶于水，选用30%-35%的三甲胺水溶液比较合适。 关于甜菜碱的生产方法，反应过程中：温度太高，会使三甲胺挥发，造成浪费，同时也会浪费能源；温度太低，反应速度较慢，反应不充分。采用分段加热法，既避免了原料和能源的浪费，又能使反应进行得很充分，提高产率。 关于反应介质的选择，在甲醇和乙醇作溶剂时，反应速度都较水要慢，因此，选用水做反应溶剂比较合适。 关于分离，常用的方法有简单蒸馏法、离子交换法以及萃取结晶法：由于甜菜碱具有两性表面活性剂的性质，简单蒸馏中会与水形成缔合胶体，难以分离，得到的产品纯度较低；离子交换法工艺繁琐，容量小，成本较高，不适用于工业生产；萃取结晶法分离效果较好，同时可以较好的利用副产物，避免浪费。 关于萃取剂的选择，甜菜碱在甲醇中的溶解量较乙醇要高得多，但乙醇的成本较甲醇低，且氯化钠的溶解量也较甲醇要少得多，选用乙醇比较合适。 关于分析方法的选择，高效液相色谱法、凯氏法、重量法、比色法测量过程都比较复杂，成本较高，改进后的快速滴定法简化了测量过程，但相比之下，非水滴定法操作比较简单，精确度高，成本较低，更适合在工业上推广。 参考文献： [1]苏天铎，柳恒，唐清福.三甲胺乙内酯的合成[J].陕西化工，1999，（3）：35 [2]郝立勇，朱晓慧，齐永秀，张恭孝，化学法合成甜菜碱工艺的改进[J]；中国甜菜糖业，2003年04期 [3]杨昆，王稼，谭亿等.甜菜碱制备工艺的研究[J].化学研究与应用，2008年11期 [8]崔国辉.甜菜碱的精制工艺研究.中国化工贸易，2012，4（7）；157-157 [9]靳登超，杨志才，冯素霞等.合成甜菜碱生产中的产品分离[J].化工进展，2002，21（1）：154-157. [10]王双平，靳登超，胡俊峰.萃取结晶法分离合成甜菜碱中氯化钠[J].化学工业与工程，2007，24（5）：420-423. [11]李优琴，高家骅，周维仁.比色法测定合成甜菜碱的含量[J].江苏农业学报，1999年02期 [12]胡彩虹，夏枚生，许剑峰.滴定法快速测定饲料中甜菜碱[J].分析试验室，1999年06期 https://www.wendangku.net/doc/4e7685715.html,

胺的制备方法

卤代烷的氨解盖布瑞尔合成法腈的还原硝基化合物的还原酰胺的降 一，卤代烷与氨反应可生成1°胺，但反应并不到此停止，生成的1°胺还可继续与卤代烷作用生成2°胺以至3°胺，所以这一反应总是生成三种胺的混合物。 调节原料的配比以及控制反应温度、时间等其他条件，可以命名其中的一种胺为主要产物。当R为较大烃基时，可采用分馏的方法将三种胺分离；当R为较小烃基时，由于生成的三种胺沸点接近，需要高效精馏才能将它们分开而得到纯品。 芳卤烃不活泼，需要高温高压等剧烈条件才能进行反应。例如： 这是工业上生产苯胺的方法之一。 芳香环上有硝基等强吸电子基取代的芳卤烃可在温和的条件下反应： 二， 这是一个用于制备纯1°脂肪胺的方法。首先用邻苯二甲酸酐与氨反应生成邻苯二甲酰亚胺，再利用酰亚胺氮上氢原子的酸性使之与氢氧化钾成盐，然后再与卤烃进行亲核反应。由于氮上只有一个氢，所以只能引入一个烃基，水解后便得到纯的1°胺。 三， 腈的还原也可用于制备1°胺，即可用催化氢化，也可使用化学还原剂。例如：

四， 由硝基化合物还原可制备1°胺，但此法一般只用于合成芳香胺，因为脂肪族硝基化合物不易获得。硝基的还原可采用催化氢化或使用化学还原剂。常用的化学还原剂是金属加酸，金属多用铁、锌、锡等，酸用硫酸、盐酸或醋酸。例如： 若分子中同时有醛基存在又不想使醛基也还原，可采用氯化亚锡作还原剂： 用化学还原剂还原硝基有时会产生对环境造成污染的废弃物，所以近年来已有逐步被催化氢化法取代的趋势。催化氢化法中常用的催化剂是镍、铂和钯，一般是在中性条件下反应。例如： 五， 酰胺在次卤酸钠的作用下可发生降解而失去羰基，生成比原来酰胺少一个碳原子的1°胺（参见第十二章第二节）。

甜菜碱厂家

https://www.wendangku.net/doc/4e7685715.html, 甜菜碱(Betaine)是首先在欧洲被发现的，19世纪以来，甜菜同甘蔗一样起初是被用于提取蔗糖使用，它主要存在于甜菜糖的糖蜜中，故而得名，但其功效直到二十世纪七十年代才逐渐被认识。 甜菜碱厂家哪家好？淮南华俊新材料科技有限公司来为您解答！ 甜菜碱普遍存在于动植物体内，是动物代谢的中间产物，在营养物质的代谢中起着十分重要的作用。为代谢的次生产物，是非常重要的渗透调节物质，对于植物增强抗逆性，比如抗盐碱，耐旱均十分重要。人们在甜菜中发现有一种成分能够起到很好清洁作用,又不伤害肌肤，非常安全，被命名为甜菜碱，近代被用于清洁类护肤品安全有效。 甜菜碱是一种生物碱，具有强烈的吸湿性能，所以在制作工艺中经常会使用抗结块剂处理，其分子结构、应用效果与天然甜菜碱无明显差别，属于化学合成的天然物等同物。 甜菜碱可从天然植物的根、茎、叶及果实中提取或采用三甲胺和氯乙酸为原料化学合成。 淮南华俊新材料科技有限公司 https://www.wendangku.net/doc/4e7685715.html,

https://www.wendangku.net/doc/4e7685715.html, 淮南华俊新材料科技有限公司是安徽省高新技术企业，目前增设上海、广州两家办事处。是以表面活性剂和聚丙烯酸及丙烯酰胺系列聚合物的研发、生产、销售于一体的企业，产品广泛应用于日化、石油开采、水处理、农药助剂、水性涂料、金属加工液等多个领域。我公司的主要产品有阳离子表面活性剂系列、两性表面活性剂系列、非离子表面活性剂系列、增稠剂系列产品以及其他产品。 同时，我司有经验丰富的配方师，研制各类有特色的应用配方；有受过高等教育的专业人员竭诚负责售前/后服务,并能按照客户要求提供OEM代加工服务。以客户为服务焦点，重合同，守信用竭诚为客户提供强有力的技术支持，携手共创更加美好的明天。 淮南华俊新材料科技有限公司 https://www.wendangku.net/doc/4e7685715.html,

异烟肼说明书

异烟肼说明书 1 2020年4月19日

篇一：异烟肼片说明书 异烟肼片说明书 药品名称】通用名：异烟肼片曾用名：商品名：汉语拼音： yiyanjing pian 英文名：isoniazid tablets 化学名称：4-吡啶甲酰肼化学 结构式： 分子式：c6h7n3o 分 子量：137.14 【 性状】本品为白色片。 【 药理毒理】 本 品是一种具有杀菌作用的合成抗菌药，本品只对分枝杆菌，主要是 生长繁殖期的细菌有效。其作用机制尚未阐明，可能抑制敏感细菌 分枝菌酸（mycolicacid）的合成而使细胞壁破裂。 【 药代动力学】 2 2020年4月19日

品口服后迅速自胃肠道吸收，并分布于全身组织和体液中，包括脑脊液、胸水、腹水、皮肤、肌肉、乳汁和干酪样组织。并可穿过胎盘屏障。蛋白结合率仅0～10%。口服1～2小时血药浓度可达峰值，但4～6小时后血药浓度根据患者的乙酰化快慢而不一，快乙酰化者，t1/2为0.5～1.6小时，慢乙酰化者为2～5小时，肝、肾功能损害者可能延长。代谢主要在肝脏中乙酰化而成无活性代谢产物，其中有的具有肝毒性。乙酰化的速率由遗传所决定。慢乙酰化者常有肝脏n-乙酰转移酶缺乏，未乙酰化的异烟肼可被部分结合。 本品主要经肾排泄（约70%），在24小时内排出，大部分为无活性代谢物。快乙酰化者中93%以乙酰化型在尿液中排出，慢乙酰化者为63%。快乙酰化者尿液中7%的异烟肼呈游离或结合型，而慢乙酰化者则为37%。本品易经过血脑屏障，亦可从乳汁排出，少量可自唾液、痰液和粪便中排出。相当量的异烟肼可经血液透析与腹膜透析清除。 【适应症】 3 2020年4月19日

合成氨的方法及其应用

闽南师范大学 合成氨的方法及其应用 姓名： 学号： 专业：应用化学 年级: 10应化2 2013年12月30

合成氨的方法及其应用 【摘要】介绍不同原料的合成氨和合成氨各个工段工艺流程，指出了我国合成氨工艺技术现状及其未来发展趋势，认为未来合成氨技术进展的主要趋势是大型化、低能耗、结构调整、清洁生产、长周期运行；介绍合成氨工业产品的用途，指出合成氨对化肥的重要意义。 关键词：合成氨工艺流程发展现状意义 前言 氨是一种重要的含氮化合物。氮是蛋白质质中不可缺少的部分，是人类和一切生物所必须的养料；可以说没有氮，就没有蛋白质，没有蛋白质，就没有生命。大气中存在有大量的氮，在空气中氨占78％（体积分数）以上，它是以游离状态存在的。但是，如此丰富的氮，通常状况下不能为生物直接吸收，只有将空气中的游离氮转化为化合物状态，才能被植物吸收，然后再转化成人和动物所需的营养物质。把大气中的游离氮固定下来并转变为可被植物吸收的化合物的过程，称为固定氮。目前，固定氮最方便、最普通的方法就是合成氨，也就是直接由氮和氢合成为氨，再进一步制成化学肥料或用于其它工业

我国合成氨装置很多，但合成氨装置的控制水平都比较低，大部分厂家还停留在半自动化水平，靠人工控制的也不少，普遍存在的问题是：能耗大、成本高、流程长，自动控制水平低。这种生产状况下生产的产品成本高，市场竞争力差，因此大部分化肥行业处于低利润甚至处于亏损状态。为了改变这种状态，除了改变比较落后的工艺流程外，实现装置生产过程优化控制是行之有效的方法。 合成氨生产装置是我国化肥生产的基础，提高整个合成氨生产装置的自动化控制水平，对目前我国化肥行业状况，只有进一步稳定生产降低能耗，才能降低成本，增加效益。而实现合成氨装置的优化是投资少、见效快的有效措施之一。 合成氨装置优化控制的意义是提高整个合成氨装置的自动化水平，在现有工艺条件下，发挥优化控制的优势，使整个生产长期运行在最佳状态下，同时，优化系统的应用还能节约原材料消耗，降低能源消耗，提高产品的合格率，增强产品的市场竞争能力。 1.氨的性质 1.1物理性质 无色气体,有刺激性恶臭味。分子式NH3。分子量17.03。相对密度0.7714g/l。熔点-77.7℃。沸点-33.35℃。自燃点651.11℃。蒸气密度0.6。蒸气压1013.08kPa(25.7℃)。 1.2化学性质 蒸气与空气混合物爆炸极限16～25%(最易引燃浓度17%)。

甜菜碱的合成及产品提纯的新方法

２２河北化工２００６年第２期 甜菜碱（Ｂｅｔａｉｎｅ）是具有Ｒ－（ＣＨ３）２Ｎ＋ＣＨ２ＣＯＯ－结构化合物的总称。较常见的如十八烷基甜菜碱，它是用途广泛的两性表面活性剂；还有Ｎ，Ｎ，Ｎ－三甲基甘 胺酸内盐，又称三甲胺乙内酯或甜菜素，是一种季胺型水溶性生物碱，因最初从甜菜中提取而得名，广泛地存在于动植物体内，是良好的饲料及食品添加剂。本文着重讲述Ｎ，Ｎ，Ｎ－三甲基甘胺酸内盐，它在动物代谢中起着相当重要的作用，具有作为甲基供体促进动物脂肪代谢，调节渗透压，增进食欲，稳定维生素，预防球虫病，提高饲料利用率等多种功效。最近几年，随着生物制药技术的不断进步，人们又发现甜菜碱在生物发酵过程中起着重要作用，它代替氯化胆碱和蜂蜜作为细菌生长的培养基，可以使发酵效果明显提高，从而大大改善了药品的质量和制造成本。 １生产现状及市场前景 甜菜碱在１９世纪末被发现后，长期以来人们主要集中在如何从甜菜中进行提取的研究上，各地生产规模也不大，一直到上世纪７０年代才在芬兰出现了专门进行研究、生产及销售饲料用甜菜碱的ＣＡＬＴＥＲ公司。其他各国也曾进行过在化工、医药、及农药等方面的应用性研究，并取得了一定的进展。目前欧美国家已把甜菜碱作为要推广的重要饲料添加剂品种之一，大量应用于养殖业。我国对这一产品的开发利用也是从制糖业和饲料加工业开始的，八一糖厂和珧南制药厂分别于上世纪７０年代末从废蜜中以离子交换柱法提取出甜菜碱。此后，沈阳石油化工研究院研究开发出以甜菜、糖蜜、盐酸、液氨、烧碱为原料，采用膜分离技术提取甜菜碱的技术路线，已通过省级技术鉴定，达到国内领先水平。中科院新疆化学 研究所又相继开发出从酒醪中分离甜菜碱的新工 艺，采用的是离子交换二床法和三床法，该工艺设备简单，成本低，生产的甜菜碱产品不需要精制即可达到医药级产品的纯度。化学合成法最早是在中国农科院饲料研究所开发成功的，并申请了国家专利，其分离方法是离子交换柱法，目前，合成甜菜碱的分离方法几乎都是离子交换柱法。 甜菜碱在饲料添加剂方面的应用早已被人们所认识和推广，且有不断增长的趋势。在国外，甜菜碱作为饲料添加剂的需求量每年上升８％，其作为食品添加剂也已在澳大利亚、美国等国家被人们所接受。在化妆品行业，其保湿性能也得到一定程度的应用。在我国，甜菜碱的需求量也逐年提高，据饲料行业提供的２０００年统计数字，我国用于饲料添加剂的甜菜碱总需求量为４０００ｔ／ａ，并以每年５％的速度增长。 最近几年，随着制药行业发酵技术的不断进步，国内个别制药企业已经掌握了利用甜菜碱进行生物发酵技术，并已应用于生产，效果显著。这标志着甜菜碱已经走进制药行业。所以，甜菜碱的市场前景非常广阔。 ２传统生产方法２．１天然提取法 天然甜菜碱取自于制糖废液，一般是用离子交换提取法和离子排斥提取法。离子交换提取法是将稀释的废糖液流经离子交换树脂，留下其中的甜碱，使氨基酸及金属盐与其他成分分离。然后用稀氨水洗脱甜菜碱，回收率达７０％。 离子排斥提取法是将稀释的废糖蜜通过填充有聚苯乙烯—二乙烯苯的色谱柱中分离，柱温在８０℃左右，料液流速接近色谱系统临界速度，用水洗脱色谱分离柱时，盐、糖及甜菜碱依次洗脱得以分离，收 甜菜碱的合成及产品提纯的新方法 （河北化工医药职业技术学院工厂，河北 石家庄０５００３１） 王建辉 ［摘 要］在介绍甜菜碱市场现状， 发展前景及传统生产方法的基础上，重点论述了萃取结晶法生产甜菜碱的原理、特点、萃取剂的选择等，证明萃取结晶法提纯甜菜碱是可行的。 ［关键词］甜菜碱；合成；提纯；新方法［中图分类号］ＴＱ４２３．３＋１ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００３－５０９５（２００６）０２－００２２－０２ ［收稿日期］２００５－１０－２０ ［作者简介］王建辉（１９６６－），男，讲师，工程师，从事化工、机械 方面的教学、科研及管理工作。

指示剂甲基橙的合成方法以及应用

目录 摘要： (2) 关键词： (2) 1前言 (2) 1.1偶氮染料的研究现状 (2) 1.2甲基橙的研究 (4) 1.2.1甲基橙的名称 (4) 1.2.2甲基橙的性质 (4) 1．3甲基橙的应用 (5) 1．3.1在酸碱滴淀中的应用。 (5) 1.3.2在氧化还原中的应用。 (5) 1.3.3在氧化还原光度分析法中的应用 (6) 1.3.4在配合物水相光度分析中的应用 (6) 三：实验部分： (6) 1、实验原理 (6) 2、实验所使用到的仪器及药品 (7) 3、实验步骤 (7) 一、低温下合成甲基橙 (7) 二、常温下合成甲基橙 (8) 四、操作重点及注意事项 (8) 五、结果与讨论 (9) 六、讨论 (10) 七、参考文献 (10) 八、致谢词 (11)

甲基橙的合成 焦婷 摘要：以对氨基苯磺酸结晶为先导化合物，利用重氮盐的制备、偶合反应来合成目的物—甲基橙。用两种方法来制备甲基橙：一，甲基橙在低温下的合成。二，常温下合成甲基橙。实验结果表明在常温上合成甲基橙的产率最高。 利用甲基橙在不同的PH值条件下所显现的颜色不同来证明所得的产品是甲基橙。 关键词：甲基橙，对氨基苯磺酸，重氮盐，偶合反应,常温 1前言 1.1偶氮染料的研究现状 偶氮染料迄今为止为止子仍然是普遍使用的最重要的染料之一。它是指偶氮基（—N=N—）连接两个芳环形成的一类有机化合物。偶氮染料是合成染料中品种最多的一类，广泛用于多种天然和合成纤维的染色和印花，也用于油漆、塑料、橡胶等的着色。 由于部分偶氮染料与人体接触过程中可释放出有致癌危险的芳香胺化合物。这种化合物致癌机理是被人体吸收后,经过一系列活化作用,使人体的DNA发生结构和功能的变化,成为人体病变的诱因。偶氮染料也因为环保问题受到了禁用,受禁品种已达100种以上,但因偶氮染料有色谱范围广,色种齐全,牢固度高等优点,仍广泛用于纺织品,皮革制品等染色及印花工艺,有机光信息记录,临床医疗诊断等生命科学领域。 随着偶氮染料禁用政策的出台,对我国这样一个纺织品和服装出口大国的影响已显现出来,在目前的国际贸易中的“绿色”已经成为一个话题,而且将一直持续下去,面对咄咄逼人的“绿色壁垒”国内染料行业也应加大力度,加紧开发替代产品。

合成酰胺键的一般方法

合成酰胺键的一般方法 刚才浏览帖子，看到有人问如何合成酰胺键。由于本人博士论文是做多肽合成的，所以有一些经验。现将我的博士论文关于如何合成酰胺键的一段贴过来，希望能对即将从事多肽合成的人有些用。本帖原创，转载请注明出处。 在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。 1、酰卤法 最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。 2、混合酸酐法 氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。 3、活化酯法 常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。 4、酰基迭氮法 一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。Shioiri 等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。 5、缩合试剂法 该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。 发展最早和最常用的碳化二亚胺类缩合试剂是DCC。但由于反应生成的二环已基脲（DCU）在大多数有机溶剂中溶解度很小，难以除去，人们对DCC的结构进行了改进，发展了副产物的脂溶性很好的DIPCDI 和BDDC等和副产物水溶性很好的EDCI（Figure 1.7）。 由于这类缩合试剂活性很高，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常要加入HOSu，HOBt，HOAt 或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。[attach]5892[/attach]

甜菜碱的营养用和效果

甜菜碱的营养作用和效果 甜菜碱(Betaine)是首先在欧洲被发现的，它主要存在于甜菜糖的糖蜜中，故而得名，但其功效直到二十世纪七十年代才渐被认识。甜菜碱普遍存在于动植物体内，是动物代谢的中间产物，在营养物质的代谢中起着十分重要的作用，近年来，欧美一些国家相继在畜禽生产和水产养殖中进行了大量的研究，证实了甜菜碱是动物机体内重要的甲基供体，参与氨基酸和脂肪的代谢，调节动物体内渗透压，具有促进生长、改善胴体组成、提高肉质、提高水产饵料的诱食性等功效。 随着甜菜碱化学合成方法的进一步成熟，生产成本不断降低，已广泛应用于畜禽配合饲料中，在水产饲料和观赏动物饲料中使用也已十分普遍，大量试验研究表明，甜菜碱是一种无毒、害、无污染的新型多功能添加剂。 一、甜菜碱的理化特性。 (一)、甜菜碱的化学结构 甜菜碱是—种季铵型生物碱，又名甘氨酸甜菜碱、三甲基甘氨酸等，化学名称为N-N-N-三甲基甘氨酸内盐，分子式C5H11NO2,分子量117.15，其化学结构与氨基酸、胆碱相似 (二)、甜菜碱的理化特性 纯品天然甜菜碱为微棕色流动性结晶粉末，能耐高温，熔点293℃；合成纯品甜菜碱则为白色或淡黄色结晶粉末，熔点301℃～305℃；有较强的吸水性，极易潮解，并释放出三甲胺；在水中极易溶解(160g／100g水)，易溶于甲醇，微溶于乙醇，在氯仿或乙醚中不溶。 (三)、甜菜碱的安全性 甜菜碱本身是动物体内的代谢中间产物，经大量实验证明，甜菜碱及其盐类无毒、无害、无污染，其小鼠半数致死量(LD50)在11，000m9／kg，对动物无致畸、致癌、致突变作用，是公认的安全物质。 二、甜菜碱的生产工艺 (一)、天然提取法 甜菜糖蜜是提取天然甜菜碱的主要原料，提取工艺主要有两种，一是离子交换法，此方法是将稀释的糖蜜流经强阳离子交换树脂柱和其它成份分离而留在柱内，后用稀氨水洗脱甜菜碱，洗脱液再流经强阴出了交换树脂，洗出液经蒸发、脱色、结晶、过滤制得甜菜碱；另一种普遍使用的方法是离子排斥法，此方法是将糖蜜导入填充有聚乙烯-二乙烯树脂的色谱分离柱(树脂交联二乙烯苯5.5％，柱温80℃左右，料液流速接近色谱系统临界速度)，用水洗脱色谱分离树时，盐、糖及甜菜碱依次排出得以分离，再将收集液经蒸发、浓缩、三段结晶、过滤制得纯度约98％的无水或一水甜菜碱。 (二)、化学合成法

胺的合成

1 目前胺的合成方法 1.1硝基的还原 【1】 硝基的还原是一种常用的合成伯胺的方法,特别是芳香伯胺。一般而言，最干净和简便的还原方法就是通过Pd/C 或Raney Ni 加氢，因此一般建议尽可能使用加氢还原的方法还原硝基。当分子内存在对加氢敏感的官能团如：卤素（Cl, Br, I; F 对加氢不敏感）、双键、三键时，我们不得不采用化学还原的方法，最为经典的要数铁粉的还原，SnCl 2还原，应用保险粉也可用于还原硝基，在还原硝基时开始跟踪反应时，经常看到很多反应点，其实主要是各种反应的过渡态，如亚硝基，偶氮中间体等等。继续还原会将这些中间体还原彻底到氨基。 一般来说，硝基化合物不用氢化锂铝(LAH)还原，因为氢化锂铝(LAH)无法将硝基还原彻底，从而得到混合物， 但对于不饱和的共轭硝基化合物其可通过氢化锂铝(LAH)还原或NaBH 4-Lewis 酸的方法进行还原得到饱和的胺。 芳香硝基的铁粉还原： N S NO 2 Fe/AcOH N S NH 2 脂肪硝基的铁粉还原： N O 2N Fe/HCl N N H 2 1.2酰胺还原合成胺 酰胺的还原也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过LAH 在加热回流下进行。但当分子内有对LAH 还原敏感的官能团存在时，如芳环上有卤原子存在特别是溴和碘存在时（在此剧烈的条件下，容易造成脱卤）。分子内存在其他的碳酰胺等等。因此这时需要一些温和的还原条件，目前常用的有：硼烷还原，NaBH 4-Lewis 酸体系还原，DIBAL 还原等等。 另外碳酰胺在LAH 的还原条件下，也可被还原成为甲基，这也是一个常用的将伯胺单甲基化的一种方法。一般由于Boc (叔丁氧羰基)，易于反应，及中间体的提纯，因此常用于此类反应。

甜菜碱的营养作用和效果修订稿

甜菜碱的营养作用和效 果 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-

甜菜碱(Betaine)是首先在欧洲被发现的，它主要存在于甜菜糖的糖蜜中，故而得名，但其功效直到二十世纪七十年代才渐被认识。甜菜碱普遍存在于动植物体内，是动物代谢的中间产物，在营养物质的代谢中起着十分重要的作用，近年来，欧美一些国家相继在畜禽生产和水产养殖中进行了大量的研究，证实了甜菜碱是动物机体内重要的甲基供体，参与氨基酸和脂肪的代谢，调节动物体内渗透压，具有促进生长、改善胴体组成、提高肉质、提高水产饵料的诱食性等功效。 随着甜菜碱化学合成方法的进一步成熟，生产成本不断降低，已广泛应用于畜禽配合饲料中，在水产饲料和观赏动物饲料中使用也已十分普遍，大量试验研究表明，甜菜碱是一种无毒、害、无污染的新型多功能添加剂。 一、甜菜碱的理化特性。 (一)、甜菜碱的化学结构 甜菜碱是—种季铵型生物碱，又名甘氨酸甜菜碱、三甲基甘氨酸等，化学名称为N-N-N-三甲基甘氨酸内盐，分子式C5H11NO2,分子量，其化学结构与氨基酸、胆碱相似 (二)、甜菜碱的理化特性 纯品天然甜菜碱为微棕色流动性结晶粉末，能耐高温，熔点293℃；合成纯品甜菜碱则为白色或淡黄色结晶粉末，熔点301℃～305℃；有较强的吸水

性，极易潮解，并释放出三甲胺；在水中极易溶解(160g／100g水)，易溶于甲醇，微溶于乙醇，在氯仿或乙醚中不溶。 (三)、甜菜碱的安全性 甜菜碱本身是动物体内的代谢中间产物，经大量实验证明，甜菜碱及其盐类无毒、无害、无污染，其小鼠半数致死量(LD50)在11，000m9／kg，对动物无致畸、致癌、致突变作用，是公认的安全物质。 二、甜菜碱的生产工艺 (一)、天然提取法 甜菜糖蜜是提取天然甜菜碱的主要原料，提取工艺主要有两种，一是离子交换法，此方法是将稀释的糖蜜流经强阳离子交换树脂柱和其它成份分离而留在柱内，后用稀氨水洗脱甜菜碱，洗脱液再流经强阴出了交换树脂，洗出液经蒸发、脱色、结晶、过滤制得甜菜碱；另一种普遍使用的方法是离子排斥法，此方法是将糖蜜导入填充有聚乙烯-二乙烯树脂的色谱分离柱(树脂交联二乙烯苯％，柱温80℃左右，料液流速接近色谱系统临界速度)，用水洗脱色谱分离树时，盐、糖及甜菜碱依次排出得以分离，再将收集液经蒸发、浓缩、三段结晶、过滤制得纯度约98％的无水或一水甜菜碱。 (二)、化学合成法 一般采用氯乙酸和三甲胺为原料在液碱中进行常压反应，后经离子交换洗脱出甜菜碱母液，经蒸馏、盐酸酸化、浓缩、结晶、过滤成甜菜碱盐酸盐：或

抗结核病新药研发进展

龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/4e7685715.html, 抗结核病新药研发进展 作者： 来源：《上海医药》2008年第11期 肺结核仍是全球最常见和最严重的感染性疾病之一。世界卫生组织估计，全球每年新诊出肺结核病例数约达880万人，每年有近160万人死于该病。肺结核的发生率逐年上升，而多药耐药(特别是泛耐药)肺结核的发生率也在全球许多地区持续升高，由此成为全球一大严重公共卫生问题。相比之下，新药的开发却滞后于肺结核的治疗和预防需求。自40多年前利福平（rifampin）上市后，全球范围内仅批准了利福布丁（rifabutin）和利福喷丁（rifapentine）两 个新药治疗肺结核。为控制肺结核的流行趋势，临床迫切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结核杆菌感染患者化学预防及对难治性肺结核即多药耐药和泛耐药肺结核治疗有效的抗结核病新药。 开发抗结核病新药的主要目标包括寻找快速作用药物，以期能够缩短现行肺结核长治疗期，及开发对耐药结核杆菌有活性药物、开发对持续性和休眠性结核杆菌均具活性药物等。尽管目前抗结核病药物开发管线有限，但还是有一些新型结构类别化合物如硝基咪唑类、二芳基喹啉类、噁唑烷酮类、乙二胺类和氟喹诺酮类等化合物正在进行临床研究。 1 硝基咪唑类化合物 许多硝基咪唑类化合物(特别是咪唑并噁唑和咪唑并噁嗪衍生物)都已经体内、外试验证实具有强力的抗分枝杆菌活性，它们对结核杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.015～1.95 μg/mL。不过，这些物质的致癌性和致突变性水平相对较高，因而阻碍了它们进入临床研究。值得注意的是，常用于治疗厌氧菌感染的抗菌药甲硝唑（metronidazole）已显示其在MIC时对处于厌氧条件下的休眠性结核杆菌存活有显著活性，同时对多药耐药肺结核株也具活性。近期一项研究还指出，甲硝唑联合利福平治疗休眠性结核杆菌患者有效。甲硝唑目前正在进行用作抗多药耐药肺结核药物的Ⅱ期临床研究，但此类化合物中最有希望获准治疗肺结核的可能还是两个在研药物——PA-824和OPC-67683。 1.1PA- PA-824为硝基咪唑并吡喃衍生物，对多药耐药肺结核株呈高度活性且对休眠性结核杆菌具杀灭作用。PA-824在结核杆菌中的靶的尚不明了，推测与分枝菌酸和核酸的生物合成有关。PA-824属硝基咪唑类化合物的前体药物，须在其结构中的硝基经低氧化还原电位的氢化物转移辅酶的作用还原性地激活才会呈现抗结核杆菌效应，而此过程是由Rv3547基因编码的依赖性硝基还原酶催化的。PA-824不仅对多药耐药肺结核株的MIC值低至

其他方法合成胺-060123

其他方法合成胺-060123

经典化学合成反应标准操作其他方法合成胺 编者：刘国超

药明康德新药开发有限公司化学合成部

1．Curtius 重排合成胺及相应的衍生物 Curtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。其机理如下 R O Cl R O N3R O N N N R O N N R-N=C=O + N2 2 O R-NH2 BnOH R-NHCbz R-NHBoc R'NH2 O NHR' RHN t BuOH R O OH 首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。后来Shiori（JACS，1972，94，6203）等人报道了DPPA和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz保护的胺; 用叔丁醇可一步得到Boc保护的胺。 R O OH R-N=C=O R-NH2 P O N3 PhO PhO DPPA R O N3 H2O R O OH R-N=C=O P O N3 PhO PhO DPPA R O N3 R'OH R'OH R N H O O R' 一般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法，特别是制备烷基胺，其主要有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化；二是加水分解异氰酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氰酸酯反应成脲，因此分解时要剧烈搅拌，另外也有人使用稀酸水解异氰酸酯得到相应的胺的盐酸盐。 1.1 酰基叠氮重排合成胺示例

甜菜碱应用综述

甜菜碱应用综述 作者：王秀艳单… 来源：东北农业大学动物营养研究所 摘要甜菜碱是从甜菜糖密中提取出来的一种天然营养物质，作为一种饲料添加剂已广泛应用于动物养殖业中，它可作为甲基供体部分取代蛋氨酸和胆碱，可促进蛋白质的合成，护脂肪肝和减少体脂沉积，提高GH水平促进动物生长，抗应激，提维生素的效价，提高抗球虫药疗效，对水产动物具有明显的诱食效应。下面对甜菜碱这十几年中在动物养殖业中的应用情况作一简述。 A 文章编号：1004－0084－（2003）09－0009－03 甜菜碱在甜菜糖蜜和藜科植物中含量最高。因其最早是从甜菜糖蜜中提取出来的，故此得名。自1939年Du Vigneaud发现其营养功能以来，一直成为人们的研究热点，并被广泛应用于制药、食品。添加剂、化学试剂、化工原料、畜禽养殖。水产养殖等领域。随着研究的不断深入，发现甜菜碱具有促进畜禽生长、改善胴体品质的功效。 1 甜菜碱的营养功能[1-4] 1.1 作为甲基供体可部分取代蛋氨酸和胆碱 甲基是合成蛋氨酸、胆碱、肌酸、磷脂、肾上腺素、核糖核酸和脱氧核糖核酸等具有重要生理作用的物质所必须的基团，在免疫、神经、心血管。泌尿、消化等系统中起着重要作用。甲基必须由特定的甲基供体来提供，主要的甲基供体有甜菜碱。蛋氨酸、胆碱等。这三者之间的代谢关系也是通过三者传递甲基的循环反应体现出来的。胆碱必须被转移到细胞线粒体中转化为甜菜碱后，才能获得提供甲基的能力，而甜菜碱则不受这些因素的影响，故在家禽日粮中直接加入甜菜碱比胆碱能更有效的提供甲基[5]。而蛋氨酸只有一个非稳态甲基，甜菜碱则有三个非稳态甲基，且蛋氨酸价格昂贵，因此，甜菜碱是更有效的甲基供体，有“生命甲基化剂”之称。 甜菜碱还能提高BHMT（甜菜碱一高半眈氨酸甲基转移酶）的活性，抑制β－CYST（β--胱硫醚合成酶）的活性从而使更多的高半胱氨酸转化为蛋氨酸，供合成蛋白质之用。从这个意义上来说，甜菜碱具有节约蛋白质的效应。但甜菜碱并不能代替蛋氨酸来合成蛋白质，甜菜碱只能部分的替代蛋氨酸[6]。肉鸡玉米-豆粕型饲粮中，1单位的甜菜碱可取代2单位的蛋酸，在肉雏鸡玉米-豆粕型饲粮中，添加 600 mg／kg的甜菜碱与添加2 000 mg／kg的蛋氨酸效果基本相同[7]。若使用甜菜碱完全替代蛋氨酸会引起肉仔鸡生产性能下降[8]。因此，就提供甲基而言，甜菜碱可节约体内的蛋氨酸，但这是在日粮中甲基源缺乏的前提下，若日粮中甲基源充足时，此时机体并不需要以蛋氨酸作为甲基供体，甜菜碱就没有节约蛋白质的作用。

结核分枝杆菌异烟肼耐药性研究进展

=综述>结核分枝杆菌异烟肼耐药性研究进展 朱艳伶1,2,万康林2,沈国顺1 近20余年来,由于耐药结核杆菌尤其是耐多药结核杆菌(MDR-TB)的肆意横行,各国的结核病疫情均呈回升趋势,全球发病率和死亡率不断升高112。我国的耐药情况尤为严重。据统计目前初始耐药率为1816%,获得性耐药率为4615%,全国现有耐药的涂阳肺结核病人约42万;在全球对53个国家的耐药调查中,河南省的原发MDR-TB耐药率位居第2位。因此在WHO最近公布的全球38个国家和地区的结核病耐药监测资料中,中国被列为/特别引起警示的国家和地区0之一122。近年来,各国学者采用分子生物学技术对结核杆菌耐药机制进行深入研究,定位了结核分枝杆菌包括异烟肼在内的耐药基因的位置和基因突变位点,从而促进了第一代快速鉴定耐药突变菌株方法的建立和新型抗结核药物的开发。 异烟肼作为最主要的抗结核药物之一,是多种药物联合化疗治疗结核病的基本组成部分,但也是最易产生耐药性的抗结核药物。已发现结核分枝杆菌对异烟肼耐药涉及多个基因变化:katG,inhA,kasA,ndh,及oxyR-ah pC基因连接区,突变形式多样化,并且突变位点又不确定更加剧了结核病防治的困难。因此,对耐药菌的耐药机制进行深入全面的了解,建立方便快捷经济的检测方法,从而开发新的抗结核药物和开展更有效的化疗是目前亟待解决的问题。 1结核杆菌异烟肼耐药机制 异烟肼(Isoniazid,INH)是1912年由两个捷克生化学家首次合成的,但它强有力的抗生素活性直到1951年才被发现。作为使用了40余年的抗结核一线化疗药物,其作用主要是通过抑制结核杆菌分枝菌酸的生物合成,造成细胞壁破损而杀菌。但是在单药化疗和不适当化疗期间容易产生耐药性。INH 的耐药性与一个或多个基因的各种突变有关,这些基因主要包括编码触酶-过氧化物酶的katG基因,编码烯酰基载体蛋白还原酶的inh A基因,编码烷基-氢过氧化物还原酶的ahpC 基因,编码B-酮酰基载体蛋白合成酶的Kas A基因及调节分枝杆菌氧化-应激的oxyR基因。 111katG 研究表明INH实际上是一个药物前体,需要经结核分枝杆菌触酶-过氧化物酶活化后才发挥抗结核作用,而触酶-过氧化物酶则由katG基因所编码。最新研究认为katG基因的变异(包括突变,缺失,插入等)导致的结核分枝杆菌触酶-过氧化物酶活性降低或缺失可以解释90%以上的INH耐药。20世纪90年代早期,张132等将ka tG基因克隆导入耐INH的耻垢分枝杆菌可恢复INH敏感性。 作者单位:11沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁省沈阳市东陵区120号110161;21中国疾病预防控制中心传染病预防控制所,北京昌平流字五号102206 通讯作者:万康林 近年来研究发现INH耐药性结核分枝杆菌中katG基因突变最主要的是点突变。不同地区菌株点突变的位置变化较大,但约40%的变异出现在S315T位置。此位置变异通过对katG 活性位点甲基化阻碍了INH与katG的结合,导致酶失去活化INH的能力。Coll等142对来源于巴塞罗纳的61株异烟肼耐药株进行分析,其中55%分离株被检测到katG基因有所改变,最普遍的变异是发生在第315位密码子(占32%),这些菌株显示了高水平的耐药,但大多数仍保留了相当的触酶-过氧化物酶的活性。ka tG基因其他位置上的变异如D63E,H108Q, T262R,A350S等对于酶的稳定性和催化能力也很重要,可以导致细菌对INH产生不同水平的耐药性和保留不同的触酶-过氧化物酶活性152。KatG第315位点突变率的特点还体现在地区的差异上。如国内的陈曦162等对临床分离的101株耐药菌株进行分析,结果第315位点的突变率占3816%(39/101)。这一结果明显低于南非(64%,80/124)172、俄罗斯西北部地区(93%,191/204)182,而又明显高于芬兰(7%,4/54)、新加坡(26%,41/160)192等地区的报道。 112oxyR-ahpC Christman1102等在研究大肠杆菌和伤寒沙门菌的基础上推断出在肠菌属和其他的微生物里oxyR调节子控制着一套复杂的氧化调节系统,它在对环境刺激反应时被激活。oxyR作为一个调节蛋白它即是氧压的感应器又是基因转录的活化剂, oxyR控制编码解毒酶基因如触酶-过氧化物酶(katG编码)和烷基氢过氧化物酶(ah p C编码)的表达。研究表明在结核分枝杆菌复合体中的oxyR基因发生大量的移码突变和缺失、失活,使其成为一个假基因。Deretic1112等用这种突变体与携带具有活性的oxyR-ah p C基因的质粒组成一个重组体,结果对异烟肼耐药,表明结核分枝杆菌对异烟肼的敏感性在很大程度上由于oxyR调节子的畸变。 一般研究者发现在异烟肼耐药菌株中oxyR启动子序列的突变常伴随着katG活性的不足。因此一般将ah pC突变作为katG基因损伤的标志1122。另外Dhandayu thapani1132等通过Wes-tern免疫斑点分析得出突变的等位基因能增强转录活性,即某些katG突变的耐异烟肼分离株存在ahpC启动子的突变,以增强ah p C表达来补偿触酶-过氧化物酶的缺乏,从而抵抗宿主巨噬细胞的氧化。Dhandayuthapani又将纯化的ah pC蛋白导入耻垢分枝杆菌,结果它对INH高度敏感,而在此菌中过表达ah p C蛋白引起对INH耐药。AhpC编码基因突变极少,可能与耐异烟肼无关。 113inhA inh A基因编码的NADH依赖的enoyl-Acp还原酶催化$-不饱和脂肪酸转化为饱和脂肪酸的还原反应,分枝杆菌利用该产物合成的超长链A-脂肪酸是其细胞壁的重要成分。INH

其他方法合成胺

经典化学合成反应标准操作 1．Curtius 重排合成胺及相应的衍生物 Curtius 重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。 其机理如下 R O Cl R O N 3 R O R-N=C=O + N 2 2O R-NH 2 R-NHCbz R-NHBoc R'NH O NHR' RHN R O OH 首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。 早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。 后来Shiori （JACS ，1972，94，6203）等人报道了DPPA 和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz 保护的胺; 用叔丁醇可一步得到Boc 保护的胺。 R O OH R-N=C=O R-NH 2 P O N 3 PhO PhO R O N 3 H 2O R O OH R-N=C=O P O N 3 PhO PhO R O N 3 R'OH R N H O O R' 一般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法，特别是制备烷基胺，其主要

有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化；二是加水分解异氰酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氰酸酯反应成脲，因此分解时要剧烈搅拌，另外也有人使用稀酸水解异氰酸酯得到相应的胺的盐酸盐。 1.1 酰基叠氮重排合成胺示例 F F O CO2H 2. NaN3, H2O, acetone F F O 2 2,6-difluoro-4-methoxyphenyl carboxylic acid (2.00 g, 10.6 mmol) was dissolved in thionyl chloride (16 mL). One drop of DMF was added and the mixture was heated to reflux for 2 h. The crude mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 5mL acetone. A solution of sodium azide (970 mg, 14.9 mmol) in water (2 mL ) was added dropwise at room temperature. After 30 min, water (10 mL) was added and the solution was extracted with toluene (50 mL). The organic layers were dried over sodium sulfate and heated to reflux for 30 min. Then 10 mL of a 45% sodium hydroxide solution was added and the mixture was heated for a further 30 min. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane) to yield 660 mg (39%) of the title compound. Reference:Tetrahedron Lett., 2004, 45, 95 - 98. 1.2 使用DPPA合成胺示例 CO2H O O NO2 NH2 O O NO2 78% 2-benzyloxy-3-methoxy-4-nitroanilin acid (27.9 g, 91.8 mmol) was dissolved in THF (400 mL) and treated with Et3N (30 mL). Diphenylphosphoryl azide (26.5 g, 96.4 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 h at 25 o C. H2O (150 mL) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 h. The solvent was removed in vacuo and