利伐沙班的合成_袁静[1]

C h i n ese Jou rn a l o fN ew

D ru g s 2010,19(23)

中国新药杂志2010[作者简介] 袁静,女,研究实习员,主要从事药物合成研究。联系电话:(022)23006833,E ma i :l xiaohuo3@yahoo .co https://www.wendangku.net/doc/4911887360.html, 。

实验研究

利伐沙班的合成

袁 静,黄长江,张俊伟,张士俊,徐为人

(天津药物研究院,天津300193)

[摘要] 目的:合成高效、直接的FXa 抑制剂利伐沙班。方法:以2 (2 氯乙氧基)乙酰氯、对硝基苯胺为原料,合成利伐沙班。结果:合成了利伐沙班,总收率为42.46%,纯度95.19%(HPLC )。结论:通过优化反应条件,缩短了反应时间。

[关键词] 血栓;FX a ;利伐沙班;合成

[中图分类号]R973.2 [文献标志码]B [文章编号]1003-3734(2010)23-2185-03

Synthesis of ri varoxaban

YUAN Ji n g ,HUANG Chang jiang ,Z HANG Jun w e,i Z HANG Shi j u n ,XU W e i ren

(T ianjin Instit u te of Phar m aceu tical R esearch,T ianjin 300193,China )

[Abstract] Objective :To synthesize the effective and direct FXa i n h i b itor ,ri v aroxaban .M et hods :R ivar oxaban w as synthesized by 2 (2 ch loro ethoxy)ch l o ri d e and p n itroan iline .Results :R ivaroxaban w as synthesized w ith a total y ie l d of 42.46%.The pur ity o f ri v aroxaban was 95.19%(H PLC).C onclusion :The reacti o n ti m e is decreased by opti m izi n g t h e reaction cond iti o ns .

[K ey w ords] thro m bus ;FXa ;ri v aroxaban ;synthesis 血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病,可累及全身多个器官及系统,其发病率、致残率和死亡率都很高。抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预防的核心

[1-3]

。

FXa 是一种丝氨酸蛋白酶,位于内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处,在凝血级联反应中起重要作用,它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成

[4-5]

,因此抑制FXa 能够产生高效的抗凝血作用。利伐沙班(ri v aroxaban)是由拜耳公司和强生

公司共同研发的一种高效的FXa 抑制剂,2008年在加拿大首先上市,用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症(venous thro m boe mbolis m,VTE )的预防,有极好的体内活性和生物利用度。同时,利伐沙班正在进行其他适应症的临床试验,以确定其用于房颤(atri a l fibrillation,AF )和急性冠脉综合征(acute cor onary syndro m e ,ASC)的潜在益处[6-8]

。

本研究以2 (2 氯乙氧基)乙酰氯,对硝基苯胺

为原料合成了利伐沙班

[9-10]

。合成路线见图1。

C h i n e se J o u rn a l o f N ew

D ru g s 2010,19(23

)

中国新药杂志2010年第19卷第23期

图1 利伐沙班合成路线

实验部分

1 主要仪器与试剂

熔点用上海精密科学仪器有限公司WRS 2熔点仪测定,温度未经校正;核磁共振用德国B r uker 公司AV400核磁共振仪测定;液相用W aters 公司W aters 996717600液相色谱仪测定;旋光用Perkin E l m er 公司241型旋光仪测定;质谱用Ther m o 科学仪器公司LC Q ADVANTAGE MAX 测定。

所用试剂均为分析纯或化学纯。2 合成方法

2.1 2 (2 氯乙氧基) N (4 硝基苯基) 乙酰胺(L 1)的合成 500m L 的反应瓶中加入59.00g (0 428m o l)对硝基苯胺,350mL 四氢呋喃,46.00g (0.333m o l)碳酸钾,0~5 滴加88.00g (0.561m o l)2 (2 氯乙氧基)乙酰氯,1h 加完,升温至55 搅拌,TLC 监控反应进程,4h 后反应完全,减压蒸干溶剂,得到棕黄色固体。加入400mL 水搅拌,过滤,滤饼水洗,干燥,得到淡黄色固体92.00g ,收率为83 6%(以对硝基苯胺计)。mp :19

3.4~193.7 。

1

HNMR (CDC l 3) :3.782(,t J=4.65H z ,2H ),3.915(,t J=4.65H z ,2H ),4.183(s ,2H ),7.781(m,2H ),8.226(m,2H ),8.823(s ,1H )。2.2 4 (4 硝基苯基) 3 吗啉酮(L 2)的合成 500mL 反应瓶中加入92.00g(0.355m ol)L 1,300mL 乙腈,升温回流搅拌,待L 1完全溶解后,加入74.00g (0.536mo l)碳酸钾,保温搅拌,TLC 监控反应进程,4h 后反应完全。减压蒸干溶剂后,加入500mL 水搅拌,过滤,滤饼水洗,干燥,得淡黄色固体76.60g ,收率为96.99%(以L 1计)。m p :>250 。1

HNMR (CDC l 3) :3.857(,t J=4.61H z ,2H ),4.076(,t J=4.61H z ,2H ),4.377(s ,2H ),7.613(m,2H ),8.274(m,2H )。2.3 4 (4 氨基苯基) 3 吗啉酮(L 3)的合成 500mL

反应瓶中加入76.60g(0.345mo l)L 2,350mL N,N

二甲基甲酰胺,加入催化剂量钯碳,室温常压氢化,3h 后反应完全。过滤,母液蒸干,得到灰色固体,150m L 无水乙醇重结晶,得白色固体55.10g ,收率为83.17%(以L 2计)。m p :>250 ;1

HNMR(DM SO) :3.574(,t J=4.92H z ,2H ),3.906(,t J=4.92H z ,2H ),4.114(s ,2H ),5.092(s ,2H ),6.537(m,2H ),6.941(m,2H )。2.4 (R ) 2 (2 羟基 3 {[4 (3 氧代 4 吗啉基)苯基]氨基}丙基) 1H 异吲哚 1,3 二酮(L 4)的合成 250m L 反应瓶中加入5.37g (27.9mm o l)L 3,5 68g(27.9mm o l)(S ) 2 (2 环氧乙烷基甲基) 1H 异吲哚 1,3 二酮,140mL 乙醇 水(V !V =9!1),升温回流12h 。过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得固体7.50g 。母液减压浓缩,加入5.68g(27.9mmo l)(S ) 2 (2 环氧乙烷基甲基) 1H 异吲哚 1,3 二酮,70mL 乙醇 水(V !V =9!1),升温回流13h 。过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥得固体2.80g ,共得到白色固体10.30g ,收率为93.23%(以L 3计)。m p :190.5~191.2 。

1HNMR(D M SO ) :3.022(m,1H ),3.165(m,

1H ),3.618(m ,2H ),3.659(m,2H ),3.926(,t J=5.50H z ,2H ),4.009(m,1H ),4.133(s ,2H ),5 140(d ,J=5.15H z ,1H ),5.634(,t J=6.53H z ,1H ),6.620(d ,J=8.94H z ,2H ),7.024(d ,J=8 94H z ,2H ),7.856(m,4H )。2.5 (S ) 2 ({2 氧代 3 [4 (3 氧代 4 吗啉基)苯基] 1,3 噁唑烷 5 基}甲基) 1H 异吲哚 1,3 二酮(L 5)的合成 100mL 反应瓶中加入5.23g (13.2mm ol)L 4,20mL N,N 二甲基甲酰胺,4.29g (26.5mm ol)N,N 羰基二咪唑(CD I),催化剂量4 二甲氨基吡啶(D MAP),升温100 搅拌,TLC 监控反应进程,6h 反应完全。加入100mL 水,搅拌过滤,干燥,得白色固体5.08g ,收率为91.13%(以L 4计)。m p :218.9~219.3 。

C h i n ese Jou rn a l o fN ew

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中国新药杂志20101

HNMR (D M SO ) :3.712(,t J=5.27H z ,2H ),

3.957(m,5H ),

4.193(s ,2H ),4.234(d ,J=9.03H z ,1H ),4.953(m,1H ),7.405(d ,J=8.78H z ,2H ),7.529(d ,J=8.78H z ,2H ),7.890(m,4H )。2.6 (S) 5 氯 N ({2 氧代 3 [4 (3 氧代 4 吗啉基)苯基] 1,3 噁唑烷 5 基}甲基) 2 噻吩甲酰胺(rivar oxaban)的合成 250mL 反应瓶中加入4.45g (10.5mm o l)L 5,100mL 乙醇,滴加10mL (11.7mm o l)40%甲胺水溶液,升温回流,1h 后减压蒸干溶剂。加入50mL 四氢呋喃,搅拌,0~5 加入1.92g (19 0mm ol)三乙胺,滴加2.30g(12.7mm o l)5 氯噻吩 2 甲酰氯,5m i n 滴加完毕,室温搅拌,TLC 监控反应进程,2h 后反应完全。减压蒸干溶剂,得白色固体,加入50mL 水搅拌,过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得到白色固体3.41g ,收率为74.10%(以L 5计)。HPLC :9

5.19%;m p :227.2~228.1 (文献[10]:232~233 )。

[ ]

21D

=-39.64?(c 0.2985,DM SO ){文献

[10]:[ ]21

D =-38?(c 0.2985,D M SO )};M S (ESI):436.03[M +H ]+

(文献[10]:MS (ESI):436[M +H ]+

);1

HNMR (DM SO ) :3.606(,t J=5.39H z ,2H ),3.709(,t J=5.39H z ,2H ),3.850(m ,1H ),3.969(,t J=4.49H z ,2H ),4.191(,t J=7.48

H z ,3H ),4.839(m,1H ),7.189(d ,J=4.19H z ,1H ),7.402(d ,J=8.98H z ,2H ),7.567(,t J=8.98H z ,2H ),7.685(d ,J=4.19H z ,1H ),8.955(,t J=5.68H z ,1H )。

讨 论

参考文献[9-10]方法,合成了利伐沙班,总收率42.46%,纯度95.19%。

文献[9-10]在制备L 5过程中以四氢呋喃为溶剂,耗时较长,共需23h ,收率87%。改用N,N 二甲基甲酰胺为溶剂,反应温度由60 提高到100 ,反应时间缩短为6h ,收率91.13%。

[ 参 考 文 献

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编辑:王宇梅/接受日期:2010-07-28

(上接第2169页)

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编辑:罗娟/接受日期:2010-04-08

利伐沙班的使用

利伐沙班的使用 作为新型口服抗凝药，利伐沙班已广泛用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与治疗，以及非瓣膜性房颤的卒中预防。为了更加合理的使用利伐沙班，你至少要知道这5点。 01、利伐沙班与其它口服抗凝药的区别 目前临床常用口服抗凝药包括华法林、达比加群、利伐沙班等。其中，达比加群、利伐沙班等被称之为新型口服抗凝药（NOAC）。 华法林，主要通过抑制凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥抗凝作用。华法林对已合成的凝血因子无作用，因此起效慢。 达比加群，主要通过直接抑制凝血酶（凝血因子Ⅱa）的活性发挥抗凝作用。 利伐沙班，主要通过抑制凝血因子Xa的活性，进而减少凝血酶（凝血因子Ⅱa）生成发挥抗凝作用，不影响已生成的凝血酶活性，因此对生理性止血功能影响小。

02、利伐沙班的临床适应症 血管内皮损伤、血流缓慢、血液高凝性等因素，均可触发血栓形成。 有的骨科患者，髋关节或膝关节置换手术很成功，但术后几天一下床，竟突然死亡。很可能是因为，患者在术后发生了深静脉血栓，因血栓脱落导致肺栓塞而死亡。 利伐沙班，已被批准用于髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）；以及治疗成人深静脉血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 心房颤动是一种常见的心律失常，75岁以上人群患病率高达10%。房颤患者的血液易在心房内瘀滞而形成血栓，血栓脱落可导致脑卒中。 利伐沙班，已被批准，并被推荐用于非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班的疗效不劣于华法林，颅内出血发生率低于华法林，不需要常规监测抗凝强度等。

03、不同规格之间利伐沙班的区别 利伐沙班片有三种规格：10 mg、15 mg、20 mg。 10 mg规格的利伐沙班：胃肠吸收不受食物的影响，可在餐前或餐后服用。不管是空腹还是饱腹，利伐沙班几乎完全吸收，生物利用度为80%~100%。 15 mg和20 mg规格的利伐沙班，食物可促进药物的吸收，需要与食物同服。与空腹服药相比，饱腹服药的生物利用度提高39%，峰

利伐沙班的市场动态和临床研究进展

利伐沙班的市场动态和临床研究进展 利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。 一．研发背景： 血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。 在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。 目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。目前这两只药物已在欧洲、美国及其他一些国家获得了批准，用来防治全膝关节或髋关节置换手术后出现的血栓。新型药物具有以下优点：在疗效和安全性上与华法林媲美，又不会产生药物间的相互作用，而且不需治疗监测。它们用以治疗两种情况下引发的血栓：一是手术之后发生的血栓；二是由心房颤动（AF）引起的血栓。 二．市场规模情况： 据IMS Health数据显示，2008年全球抗血栓药物市场销售额为180亿美元，同比增长16%，而2009年增长率仅为7.95%，达195亿美元，全球七大药品市场抗血栓药增长率为7.13%(见图1)。预计，真正能够驱动全球市场增长的新药优势将在2012～2015年显示出来。 抗凝血药物的市场增长动力除老年人口增加和心血管疾病发病率升高之外，主要将归功于比现有药物有明显改进的新药的获准上市。至于作为抗凝血药物的最大市场份额—心房纤维性颤动患者中风预防领域，相信随着口服抗凝血药物的上市和渗透，华法林最终会被逐渐淘汰。国外分析家认为，2010年，抗凝血药物中，最有前景的药物是利伐沙班和达比加群，这两

拜瑞妥说明书

拜瑞妥说明书 请仔细阅读说明书并在医生指导下使用 【功能主治】 本品主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者以预防静脉血栓形成(VTE) 【主要成分】 本品主要成份为利伐沙班 【包装规格】 本品每片mg片/盒 【用法用量】 推荐剂量为口服利伐沙班mg每日次如伤口已止血首次用药时间应于手术后-小时之间进行治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定即由患者所接受的骨科手术类型而定 对于接受髋关节大手术的患者推荐一个治疗疗程为服药周对于接受膝关节大手术的患者推荐一个治疗疗程为服药周如果发生漏服次用药患者应立即服用利伐沙班并于次日继续每天服药次患者可以在进餐时服用利伐沙班也可以单独服用 【不良反应】 在三项III期研究中评价了利伐沙班mg的安全性这项研究中接受下肢骨科大手术(全髋关节置换术或全膝关节置换术)的患者共有例接受了最长天的利伐沙班治疗 接受治疗的患者中共计约%发生了不良反应分别有大约.%和%的患者发生了出血和贫血其它常见不良反应包括恶心GGT升高和转氨酶升高应该在手术背景下对不良反应做出解释 由于其药理学作用方式利伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高可能导致出血后贫血由于出血部位程度或范围不同出血的体征症状和严重程度(包括可能的致死性结果)将有所差异出血风险在特定患者群中可能升高例如没有控制的重度动脉高血压患者和/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者 出血性并发症可能表现为虚弱无力苍白头晕头痛或原因不明的肿胀因此在评估使用抗凝药的患者时应考虑出血可能性下表中依照系统器官分类(MedDRA)和发生频率列出了项III 期研究中的不良反应频率定义如下 常见≥/至

利伐沙班(已整理)

利伐沙班片 【性状】本品为红色薄膜衣片。 【适应症】 1、用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，预防静脉血栓（VTE）（深静脉血栓DVT和肺栓塞PE）形成。 2、预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险。 【用法用量】 1、口服利伐沙班10mg，每日1次。 2、如伤口已止血，首次用药应于术后6-10小时之间进行。 3、治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。 （1）接受髋关节大手术者，推荐一个治疗疗程为服药5周。 （2）接受膝关节大手术者，推荐一个治疗疗程为服药2周。 4、发生漏服1次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药1次。 5、服药不受进食影响，患者可在进餐时服用，也可单独服用。【禁忌】 1、对利伐沙班或片剂辅料过敏者禁用； 2、有临床明显活动性出血者禁用； 3、有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者禁用； 4、孕妇及哺乳期妇女禁用。 【儿童用药】

缺乏安全性和疗效数据，不推荐用于18岁以下青少年或儿童。【老年患者用药】 对老年患者（>65岁）无需调整剂量。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 1、孕妇：利伐沙班禁用于妊娠期妇女。尚无利伐沙班用于妊娠期妇女的充分数据，动物研究显示有生殖毒性。由于潜在生殖毒性、固有出血风险及利伐沙班可通过胎盘，育龄妇女在利伐沙班治疗期间应避孕。 2、哺乳期：利伐沙班禁用于哺乳期妇女。尚无哺乳期妇女使用利伐沙班的资料，动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。 【注意事项】 1、出血风险： （1）亚群患者的出血风险较高，治疗开始后，对患者实施密切监测，观察是否有出血并发症征象。 （2）定期对患者进行体格检查，对外科伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白。 （3）任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。 2、肾损害：在重度肾损害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班血药浓度可能显著升高，致出血风险升高。 （1）肌酐清除率<15mL/min的患者禁用。 （2）肌酐清除率为15-29mL/min的患者慎用。 （3）合并使用可升高利伐沙班血药浓度的其它药物时，中度肾损害(肌酐清除率30-49mL/min)患者慎用。 3、肝损害：在中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者中，利伐沙班血药浓度可能显著升高，致出血风险升高。 （1）伴凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者禁用。 （2）不伴凝血异常，中度肝损害的肝硬化患者慎用。 4、药物相互作用： （1）吡咯-抗真菌剂(如伏立康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)全身用药的患者禁用利伐沙班。①这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，可能会升高利伐沙班血药浓度，引起临床相关出血风险升高。②氟康唑被认为对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并给药。

利伐沙班片

利伐沙班片 5分(已有2个医生评分) ?复制网址 ?收藏夹 ?新浪微博 ?腾讯微博 ?开心网 药品名称: 通用名称：利伐沙班片 英文名称：Xarelto (Rivaroxaban Tablets) 商品名称：拜瑞妥 成份: 本品主要成份为利伐沙班。 适应症: 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。 规格: 10mg 用法用量:

推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应 于手术后6～10小时之间进行。 治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接 受的骨科手术类型而定。 ?对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。 ?对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。 如果发生漏服一次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药一 次。 患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。 不良反应: 在三项Ⅲ期研究中评价了利伐沙班10mg的安全性，这三项研究中接受下肢骨 科大手术（全髋关节置换术或全膝关节置换术）的患者共有4571例接受了最长 39天的利伐沙班治疗。 接受治疗的患者中，共计约14%发生了不良反应。分别有大约3.3%和1%的患 者发生了出血和贫血。其它常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。 应该在手术背景下对不良反应做出解释。 由于其药理学作用方式，利伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出 血风险升高，可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的 体征、症状和严重程度（包括可能的致死性结果）将有所差异。出血风险在特 定患者群中可能升高，例如没有控制的重度动脉高血压患者和/或合并使用其它 影响止血作用的药物的患者。 出血性并发症可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。 因此，在评估使用抗凝药的患者时，应考虑出血可能性。 下面的表1中依照系统器官分类(MedDRA)和发生频率列出了三项Ⅲ期研究中 的不良反应。频率定义如下： 常见：≥1/100至＜1/10 少见：≥1/1，000至＜1/100 罕见：≥1/10，000至＜1/1，000 非常罕见：＜1/10，000 未知：无法根据现有数据做出估计。 表1：治疗中出现的不良反应

利伐沙班

利伐沙班临床应用中国专家建议(转载) 发表者：梅运清293人已访问 整理：赵航 审校：梅运清 心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。血栓栓塞并发症是房颤致死致残的主要原因，而卒中是最常见的表现类型。房颤是卒中的独立危险因素，罹患房颤可使卒中风险增加5倍。而房颤所致的卒中致死率、致残率及复发率很高，给患者及社会带来严重经济负担。抗凝治疗在房颤卒中预防中占有重要地位，合理应用抗凝药物可显著降低缺血性卒中发生率。然而目前我国房颤患者抗凝治疗显著不足，传统抗凝药物华法林需定期监测凝血相关指标和调整剂量，且与多种药物和/或食物存在相互作用，限制了其临床广泛应用。 新型口服抗凝药物具有起效迅速、疗效可预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。其中直接Xa因子抑制剂利伐沙班在我国获准用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞。 一、利伐沙班的作用机制及药理学特征 Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小。 利伐沙班特异性、直接抑制游离和结合的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成；口服吸收迅速，利伐沙班15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。1/3有活性的原型药物经肾脏清除，2/3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄。利伐沙班可24h有效抑制凝血酶生成。 二、利伐沙班适用人群和剂量 对于CHADS2≧1(具有以下任一项：充血性心力衰竭、高血压、年龄≧75岁、糖尿病、卒中或一过性脑缺血发作病史)且无抗凝禁忌证的非瓣膜病房颤患者，建议利伐沙班20mg，1次/d。对肌酐清除率（Ccr）30~49ml/min的患者，建议给予15mg,1次/d。对Ccr15~29 ml/min 的患者，抗凝治疗应重慎重，如需要可给予15 mg,1次/d。 三、禁忌证 利伐沙班禁用于下述患者：对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏；有活动性出血；伴有凝血异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准（Child-Pugh）B和C级肝硬化；孕妇及哺乳期妇女；Ccr<15ml/min；血小板低于20×109/L。 四、利伐沙班抗凝活性的检测

xarelto(利伐沙班rivaroxaban)使用说明书年7月第一版

(利伐沙班)使用说明书年月第一版 批准日期：年月日；公司：杨森 , . 美国食品和药品监督管理局的药品审评和研究中心肿瘤药物产品室主任 , .说：“代表一种新口服治疗选择有助于接受膝或髋关节置换术患者预防血液凝固”。是由该室内血液学产品部审评。 引自新闻： 处方资料重点 译自： 这些重点不包括安全和有效使用? (利伐沙班)所需所有资料。请参阅下文为的完整处方资料 (利伐沙班)膜衣口服片 美国初始批准： 适应证和用途 一种因子抑制剂适用于在正在膝或髋关节置换手术患者中预防深部静脉血栓形成()，后者可能导致肺栓塞()。() 剂量和给药方法 口服，每天次() 剂型和规格 片： () 禁忌证 （）对超敏性 () （）活动性重要出血 ()

警告和注意事项 （）出血的风险：可引起严重和致命性出血。及时评价失血的征象和症状。 () （）妊娠相关出血：在妊娠妇女中由于潜在的产科出血和或紧急剖宫产慎用。及时评价失血征象和症状。() 不良反应 最常见不良反应 (>)是出血。 () 为报道怀疑不良反应，联系 , .电话或电话或. 药物相互作用 （）和强抑制剂联用：避免同时使用除非证明缺乏明显相互作用。() （）和弱或中度抑制剂联用：避免同时使用除非在有肾受损患者权衡效益胜于出血风险。() （）和强诱导剂联用：避免同时使用或考虑增加剂量 (, ) （）抗凝剂：避免同时使用 () （）氯吡格雷[]：避免同时使用除非权衡获益胜于出血风险。() 特殊人群中使用 （）哺乳母亲：终止药物或终止哺乳 () （）肾受损：避免在有严重受损( < )患者中使用。在中度受损( 至< )慎用 () （）肝受损：避免在有中度( )或严重( )肝受损患者或伴有凝血病有任何程度肝病患者中使用。() 完整处方资料 适应证和用途 (利伐沙班[])片适用于在正在进行膝或髋关节置换手术患者预防深部静脉血栓形成()，这可能导致肺栓塞()。

利伐沙班

编辑本段详细介绍 药品样图(1张) 【主要成份】 本品主要成份为利伐沙班，其化学名称：5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。 【性状】

本品为红色薄膜衣片。 【适应症】 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。 【用法用量】 推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。 对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。 【药物过量】 由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收。如果发生出血，对出血的处理采取以下步骤：推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为7-11小时。适当的对症治疗，例如：机械性地压迫、外科手术、补液以及血液动力学的支持、应当考虑输注血制品或成分输血。 如果采用上述措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组因子VIIa。但是，目前尚无将重组因子VIIa用于服用利伐沙班的患者的经验。上述建议是基于有限的非临床数据。应考虑重组因子VIIa重复给药，并根据出血改善情况进行滴定。 硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂的获益或经验缺乏科学依据，(如：去氨加压素、抑肽酶、氨甲环酸、氨基己酸)。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班是不可透析的。 【服药与进食】 服药不受进食影响 【禁忌】 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者；有临床明显活动性出血的患者；具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者；孕妇及哺乳期妇女禁用。 【注意事项】 出血风险：如下详述，一些亚群的患者的出血风险较高。治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症征象。这可以通过定期对患者进行体格检查，对外科伤口引流液进行密切观察以及定期测定血

利伐沙班片 说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。2.对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。 大手术(全髋关节置换术或全膝关节置换术)的患者共有4571例接受了最长39天的利伐沙班治疗。接受治疗的患者中，共计约14%发生了不良反应。分别有大约3.3%和1%的患者发生了出血和贫血。其它常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。应该在手术背景下对不良反应做出解释。由于其药理学作用方式，利伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高，可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度(包括可能的致死性结果)将有所差异。出血风险在特定患者群中可能升高，例如没有控制的重度动脉高血压患者和/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者。出血性并发症可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。因此，在评估使用抗凝药的患者时，应考虑出血可能性。下面的表1中依照系统器官分类

（MedDRA）和发生频率列出了三项Ⅲ期研究的不良反应。频率定义如下：常见：≥1/100至＜1/10少见：≥1/1，000至＜1/100罕见：≥1/10，000至＜ 1/1,000未知：无法根据现有数据做出估计。 明显活动性出血的患者。3.具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。4.孕妇及哺乳期妇女。 患者实施密切监测，观察是否有出血并发症征象。这可以通过定期对患者进行体格检查，对外科伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来实现。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。2.肾损害：在重度肾损害(肌酐清除率 (600mg，每日两次[bid])合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地

利伐沙班片

利伐沙班片 利伐沙班片，新型抗凝药物，适应症为：1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT 后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。 警示语 A.提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高： 提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。为降低这种风险，如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时，需考虑给予另一种抗凝剂。 B.脊柱/硬膜外血肿： 在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱/硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括：使用留置导管；同时使用影响止血的其他药物，例如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、血小板抑制剂、其他抗凝剂;创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚（参见【注意事项】及【不良反应】）。 需对患者进行密切观察，以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤，必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者，在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估（参见【注意事项】脊椎穿刺/硬膜外麻醉）。 【用法用量】推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。

利伐沙班的合成工艺研究

龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/4911887360.html, 利伐沙班的合成工艺研究 作者：刘雅萍 来源：《科学与财富》2017年第17期 （兰西哈三联制药有限公司） 摘要：本文主要将4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2）及其2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]- 1H-异吲哚-1，还有3-（2H）-二酮（3）作为主要论述对象，当相关实验人员经过开环反应以后所得到双（三氯甲基）碳酸酯羰基化的物质，并且通过甲胺脱加以保护，最终和5-氯-2-噻 吩甲酰氯经酰胺化经过相关反应而获得利伐沙班这种物质，所具有的总收率大概在76.8%的范围，并且其结果是通过1HNMR与MS进行确证的。 关键词：利伐沙班；双（三氯甲基）碳酸酯；合成 所谓利伐沙班，是国外公司研制出来的一种抑制剂，并且是在20008期间正式上市的。商品名字叫做Xarelto，主要的作用是对患有深静脉血栓的行程抑或是肺栓塞的行程起到了抑制 的作用。利伐沙班能够对游离及其结合的Xa因子都能够实现有针对性的达到抑制的效果，当患者经过口服以后就能够快速的吸收，并且生物利用率可以保持大概80%左右，药效较为持久。基于此，本文笔者以某些研究人员的合成路线作为主要论述对象，对利伐沙班的合成工艺进行了完善，从而得到更优质的药品。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 仪器：Varian-400MHz核磁共振仪、BüchiB-540型熔点仪、Agilent1200型高效液相色谱仪、Thermo Finnigan LCQAdvantage质谱仪。 试剂：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、双（三氯甲基）碳酸酯、40%甲胺、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、四氢呋喃（以上试剂均为CP）；N，N′-二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（AR）。 1.2 实验步骤 1.2.1 2-（（2R）-2-羟基-3-{[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1，3 （2H）-二酮（4）的合成。500mL三口烧瓶中加入21.56g（0.11mol）4-（4-氨基苯基）-3-吗 啉酮（2），26.82g（0.13mol）2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）与240mL异丙醇，机械搅拌，体系为悬浊状。升温至回流反应10h，反应体系先澄清后有白色固体析出，TLC监控反应完毕。降至室温后抽滤，滤饼以异丙醇（15mL×3）洗涤，真空干燥得39.20g白色固体，收率93.8%，m.p.213～215℃。

利伐沙班可行性报告

沈阳沃森药物研究所 项目可行性报告 王东凯项目组

利伐沙班原料及片剂可行性报告 目录 摘要 (1) 一、项目介绍 (2) 二、立项依据 (3) 1、医学、临床和市场需求 (3) 2、新型口服抗凝药---凝血Xa因子抑制剂 (3) 3. 利伐沙班的特点 (4) 4. 利伐沙班的国内外研究申报与上市情况 (6) 5. 利伐沙班的国内申报情况 (6) 三、知识产权状况 (6) 1. 国内知识产权情况 (6) 2. 行政保护和监测期情况 (7) 四、技术可行性分析 (7) 1. 新药类别 (7) 2. 需要进行的研究 (7) 3. 技术难点预计与评价 (7) 4、可参考的质量标准或文献 (8) 5、对照品和对照制剂的来源 (8) 五、市场销售情况与效益分析 (8) 六、风险评估 (8) 1. 政策风险 (8) 2. 技术风险 (8) 七、总结 (9)

利伐沙班原料及片剂可行性报告 摘要 利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2011年FDA上市。2009年6月中国上市，目前，利伐沙班已经在全球50多个国家上市。 利伐沙班为全球首个口服的直接Xa因子抑制剂，其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优点成为急切的临床需求。 项目优点： 1. 首个口服的直接Xa因子抑制剂。 2. 出血风险低、生物利用度高、谱广、无需检测。 3. 市场需求大。 项目缺点： 1.需要规避专利设计路线，制备不同晶型的产品。 2. 三种规格制剂，工作量增大，药物为多晶型，制剂工艺难度大。 3. 无质量标准参照。

利伐沙班调研报告范本(标准版)

利伐沙班调研报告范本(标准版) Model Research Report on rivaroxaban (Standard Version) 汇报人：JinTai College

利伐沙班调研报告范本(标准版) 前言：工作报告是指党的机关、行政机关、企事业单位和社会团体，按照有关规定，定期或不定期地向上级机关或法定对象汇报工作，汇报的内容包括近一段的工作情况和下一段工作部署。本文档根据工作报告内容要求展开说明，具有实践指导意义，便于学习和使用，本文档下载后内容可按需编辑修改及打印。 一、利伐沙班的作用机制： Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同 凝血途径的第一步。每分子 Xa因子活化能产生大约1000分 子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤 维蛋白形成的作用。Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影 响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小，与凝血酶相比，Xa因子作用比较单一，仅有促进凝血酶和炎症反应 的作用，特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子，阻断凝 血酶生成而抑制血栓形成。 二、药效学和药动学特点： 口服吸收迅速，2-4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利用度为 80%-100%。15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。血浆蛋白结合率较高，约92%-95%。主要通过细胞色素P4503A4

（CYP3A4）代谢。1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3 被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7-11小时。在髋关节置换患者的研究显示，利 伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90% 的区间范围重叠，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。 三、临床适应症： 1、用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静 脉血栓形成 2、非瓣膜性房颤卒中 四、禁忌症： 1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏 2、有活动性出血 3、伴有凝血功能异常和有出血风险的肝损害，包括肝功 能分级标准B和C级肝硬化 4、孕妇及哺乳期 5、Ccr＜15ml／min 6、血小板＜20×109／L

利伐沙班的临床应用

利伐沙班的临床应用 一、利伐沙班的作用机制： Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。每分子Xa因子活化能产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小，与凝血酶相比，Xa因子作用比较单一，仅有促进凝血酶和炎症反应的作用，特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。 二、药效学和药动学特点： 口服吸收迅速，2-4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利用度为80%-100%。15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。血浆蛋白结合率较高，约92%-95%。主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7-11小时。在髋关节置换患者的研究显示，利伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90%的区间范围重叠，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。 三、临床适应症： 1、用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓形成 2、非瓣膜性房颤卒中 四、禁忌症： 1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏 2、有活动性出血 3、伴有凝血功能异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准B和C级肝硬化 4、孕妇及哺乳期 5、Ccr＜15ml／min 6、血小板＜20×109／L

五、利伐沙班抗凝活性检测： 利伐沙班抗凝作用可预测好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积，与食物和药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，临床常用指标PT、APTT、INR等不能反应反应利伐沙班的抗凝作用，但PT明显延长，可能提示出血风险增加。尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险。测定时应注明采血时间，服药2-4小时为峰浓度，下次服药前为谷浓度。 六、利伐沙班的在特殊情况的使用： ﹙一﹚围手术期 1、术前：长期使用利伐沙班的患者，如行择期手术，建议停用利伐沙班24h后手术，如需急诊手术，应停用利伐沙班至少12h（最好24h），如不能等待停药12h后进行，可检测抗Xa活性，病权衡出血风险和急诊手术必要性；低出血风险手术时，如体表脓肿切开或简单拔牙（不超过3颗），无需停药。应尽量避免在服药2-4h间进行有创操作。 2、术后：手术（择期或急诊手术）或有创操作后，如果病情稳定，且止血充分，可在术后8-12h给药，无需使用其他抗凝药物桥接 3、轴索麻醉（包括脊柱和硬膜外麻醉）：脊柱或硬膜外麻醉时，抗凝可增加硬膜外或硬膜下血肿风险。患者应至少停药24小时，否则不推荐进行轴索麻醉，应改为全麻。接受有创脊柱穿刺（如腰穿）的患者，利伐沙班给药需延迟24h 4、硬膜外留置导管：术后使用硬膜外留置导管的患者，如抗凝治疗有发生硬膜外或硬膜下血肿的风险，不建议使用利伐沙班。 ﹙二﹚特殊患者 1、高龄：高龄（年龄≥75岁）既是血栓栓塞也是出血的重要危险因素。利伐沙在老年人中半衰期为11-13h，较年轻人（5-9h）延长。①肾功能正常或Ccr≥50ml ／min老年患者，推荐20mg po qd；②Ccr：30-49ml／min老年患者，建议15mg po qd，并定期监测肾功能，③建议年龄≥75岁且体重≤50kg的患者，建议15mg po qd 2、高出血风险患者：对于HAS-BLED评分≥3的患者，建议剂量为15mg po qd