基因芯片筛选结肠癌伊立替康耐药相关基因_陈曦
四川大学学报(医学版)
J Sichuan Univ(Med Sci Edi)
2011;42(1):15-18 基因芯片筛选结肠癌伊立替康耐药相关基因＊
陈 曦,陈向征,刘 明,郎 楠,唐秋琳,陈 济,赵晓斐,毕 锋■
四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤科(成都610041)
【摘要】 目的 应用基因芯片技术进行结肠癌伊立替康耐药相关基因表达谱差异分析,探讨伊立替康结肠癌耐药发生机制。方法 分别抽提人结肠癌细胞系SW480及其伊立替康耐药细胞系SW480/CP T总RN A,逆转录合成相应以Cy3标记的cRN A做探针,在A gilent基因芯片上杂交,A x on4000B扫描仪扫描芯片荧光信号图像,
G enepix3.0图像软件对扫描图像进行数字化处理和分析。利用RT-PCR对筛选出的部分差异表达基因进行验
证。结果 筛选出差异表达基因1598个,其中基因表达上调911个,基因表达下调687个。谷胱甘肽S转移酶同工酶(GS T A)家族GS T A1、GS T A2、GS T A3、GS T A5明显上调,锌指蛋白(Z N F)家族多个成员也有显著差异表达。
结论 基因芯片结果提示,GS T A与Z N F基因可能在介导伊立替康耐药过程中起着重要的调控作用。
【关键词】 基因芯片 伊立替康 耐药 结肠癌 基因表达
Analysis of Gene Expression Patterns in an Irinotecan-resistance Colon Cancer Cell by cD NA Microarray CH EN X i, CH EN X iang-zheng,L IU Ming,L A N G N an,T AN G Qiu-lin,C HE N J i,Z H AO Xiao-f ei,B I Feng■.
Department o f Abdominal Cancer,Cancer Center,West China Hospital,Sichuan University,Cheng du610041, China
■Co rr esponding author,E-mail:bifeng@https://www.wendangku.net/doc/4f17484346.html,
【Abstract】 Objective T o study the mechanism o f irino teca n-re sista nt colon cance r by a nalyzing the diffe rential g ene e xpression pa tterns w ith cDN A mic roar ray.Methods T otal RN A w as purified f rom irino tecan-sensitiv e co lo nic ca ncer cell line,SW480and its irinotecan-resistance cell line,SW480/CPT.T he c RNA retro-transcribed f rom RNA w ere labeled with Cy3fluor escence as pr obes.T he pro bes we re hy bridized with A gilent gene chips and the fluo rescence images of the chips we re o btained with A xon4000B scanner as w ell as analy zed with
G enepix3.0so ftwa re.T he microar ray r esults w ere co nfirmed by reve rse t ranscription-poly merase chain reactio n.
Results O f the1598genes w ith alte red ex pressions,the re were911up-reg ulated g enes and687do wn-reg ulated genes.G luta thione S-T ransfe rase(GS T)isoenzy me family GS T A such as GS T A1,GST A2,G ST A3and GS T A5 were significantly up-reg ulated.T he expre ssio n lev els of many Zinc finger pr otein family member s(Z N F)w ere also diffe rentially regula ted.Conclusion GS T A and Z N F subunit genes mig ht play an impo rtant reg ulatio n ro le in the irino teca n r esistance of colon cancer.
【Key words】 cDN A microa rray Irino tecan D rug r esistance Colo n cancer Ge ne ex pr essio n
结肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,其发病率在我国居恶性肿瘤第3位。喜树碱人工半合成物伊立替康(CPT-11)是近十年来一种重要的抗肿瘤药物,它通过抑制Ⅰ型DNA拓朴构型异构酶(Topo Ⅰ)阻碍DNA的合成,从而显示抗肿瘤活性。目前,CPT-11已成为晚期结直肠癌的一线治疗药物,以CPT-11、5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)组成的FOLFIRI方案为晚期结直肠癌的一线治疗标准方案,但临床应用中对CPT-11的原发或继发性耐药严重影响化疗疗效。为此,本研究利用基因芯片技术,探讨人结肠癌CPT-11耐药细胞与原始细胞基因表达的差异,希望从中找到特征性肿瘤耐药
＊国家自然科学基金(批准号30901719,30971519)资助
■通讯作者,E-mail:bifeng@https://www.wendangku.net/doc/4f17484346.html, 标记及治疗靶点,从而优化结直肠癌的化疗方案。1 材料和方法
1.1 细胞培养及耐药性检测
人结肠癌细胞系SW480及其耐药细胞系SW480/CPT为本实验室保存,SW480/CPT采用小剂量持续诱导的方法建立,历时12月。Cell Counting Kit-8(CCK-8,Do jindo)细胞毒性实验验证SW480/CPT CPT-11的耐药性。取对数生长期的SW480和SW480/CPT细胞,接种于96孔板,24 h后加入培养液稀释的不同浓度的CPT-11,设5种对数浓度梯度,作用24h后弃药培养72h,按说明书加入CCK-8,酶标仪检测SW480/CPT CPT-11耐药性较其原始细胞SW480增高69.02倍,耐药细胞性状稳定。实验细胞于含10%胎牛血清的RPM I 1640培养液中37℃、5%CO2孵箱常规培养。
四川大学学报(医学版)
第42卷
1.2 总RNA 抽提
将细胞用PBS 洗一次,5×106～10×106个细胞加1m L Trizo l 后,吸头吹打数次,将细胞收集在
EP 管中。按照每1m L Trizo l 加0.2mL 氯仿的量加入氯仿,在手中用力震荡10～20s ,在室温下放置2～3min 后,4℃(8000×g )离心15min ,将上层水相转移至新的EP 管中。按照每1m L Trizol 加0.5mL 异丙醇的量加入异丙醇,在室温下放置10min ,8000×g 离心10min ,弃上清,按照每1m L Trizol 加1mL 75%乙醇进行洗涤,涡旋混合,4℃(7500×g )离心5m in ,弃上清,让沉淀的RNA 在室温下自然干燥,用焦碳酸二乙酯(DEPC )处理的水溶解RNA 沉淀。用紫外分光光度计测定260nm 和280nm 的吸收峰,10g /L 的琼脂糖电泳检测总RNA 质量,使用Qiagen RNeasy Kit 纯化总RN A 。1.3 探针合成、杂交
以纯化的RNA 为模板,先得到带tRNA 聚合酶启动子的双链cDNA ,再以cDNA 作为模板,转录得到大量cRNA ,QIAGEN Rneasy kit 纯化cRNA 。通过间接标记方法,得到荧光标记的cRNA 靶物,标本cRNA 用Cy3标记。按A gilent 杂交盒说明书配制杂交混合液,注入杂交盒中,靶物与基因芯片65℃杂交17h ,取出芯片,清洗液中洗脱。所用基因芯片为Agilent 4×44人全基因组olig o 芯片,由上海伯豪生物技术有限公司生物芯片上海国家工程研究中心提供。1.4 芯片扫描与分析
经严格洗片后的杂交芯片用美国Ax on 4000B 扫描仪进行扫描,用Genepix 3.0图像软件,选择波长为532nm 和635nm 通道进行图像扫描,得到芯片杂交图谱。用软件spo tfire 8.0抓取样点荧光数据,分析荧光信号强度。最后采用Feature Extration 进行标准化处理分析,挑选改变倍数大于2的基因为差异基因。
1.5 半定量逆转录PC R
筛选4个基因,利用半定量逆转录PCR (RT -PCR )进行验证。应用Primer So ftw are versio n 5.0进行引物设计,之后在Pubm ed 数据库进行同源性的比对(表1)。逆转录后行半定量PCR 扩增,PCR 反应条件:94℃30s ,55℃30s ,72℃30s ,72℃延伸10min ,共28个循环,PCR 产物用15g /L 琼脂糖凝胶电泳鉴定后对凝胶电泳条带照相,软件Quantity One 行灰度值分析,以目的条带与内参照
条带的比值代表目的基因mRNA 相对水平。
表1 RT -PCR 引物序列
Table 1 Primer s equ ences for RT -PCR
Ge ne P rime r (5′-3′)
Product
(bp )A nnealing (℃)β-act i n
F :CGT
G ACA T TA AGG AGAAGCTG
50054.0R :CTAG AAGCAT T TGCGG TGGAG
54.0G S T A 3F :CT ACGGGA AAGACAT AAAGGAG
52455.8R :T T ACAACAGG CACAA TCAACAC 56.2Z NF 22F :A T TGGACCTCAAG TCT TCT AT TCC 43458.1R :GT CTGACACT TGGCACCAT T CT 59.0CN NM 2F :A TGG T TT A TCAT TGGCAAGAGGC 53561.8R :T T GGT T TCTG AAT CCCTGT T TGG 63.0FG F 8
F :
G TGGAGACGGACACCT T TGG 338
59.9R :GT GAAGGGCGGG TAG T TGAG
59.5
2 结果
2.1 细胞总RNA 提取质量
总RNA 电泳有清晰的18S 、28S 条带,紫外定量A 260/A 280=2.0。证实已经获得较高纯度完整的总RNA (图1)。
图1 样品的总RNA 电泳图谱Fig 1 Electrophoresis pattern of total RNA
1:S W480;2:S W480/CPT
2.2 生物信息学分析
SW480/CPT 与SW480基因芯片比较,改变2倍以上的基因数目1598个,其中基因表达上调911个,基因表达下调687个(表2)。生物信息学分析发现有多个基因的改变,涉及细胞周期调控、细胞生长与凋亡、转录因子、细胞信号转导等信号分子。在本研究的基因表达谱中谷胱甘肽S 转移酶(GS T )家族很多亚型表达明显上调(表3),如:GS TA 1,GS TA 2,GS T A 3,GS T A 5,另外,锌指蛋白(ZNF )家族多个基因发生改变(表4),如:ZN F 702、Z NF 626、Z NF 429、ZNF 680明显上调,Z NF 22、Z NF 533、Z NF 545、ZN F 99明显下调。最后,我们还发现与跨膜转运蛋白相关基因在实验组与对照组中出现明显的表达差异。2.3 RT -PC R 验证结果
选取4个可能与CPT -11耐药关系密切的基因(GS TA 3,ZNF 22,CN NM 2,F GF 8)进行验证,RT -PC R 结果(图2)显示SW480/CPT 与SW480比较,
16
第1期陈 曦等:基因芯片筛选结肠癌伊立替康耐药相关基因
表2 S W480/CPT 与S W480差异表达基因(部分)
T able 2 G enes differential -regulated in SW480/CPT compared to S W480cells (partial )
GenBank accession
Gene name Comment
Regulation Ratio NM 052819CARD 14Caspase recruitment domain family ,member 14up 16.583NR 002226I NGX Inhibitor of grow th family up 6.467BC 011595GP NMB Glycoprotein (transmemb rane )nm b up 5.997BC 039082TMP RS S 6T ran smem brane protease ,serine 6up 4.445NM 033356CAS P 8Apoptosis -related cy steine peptidase up 4.335NM 002738PRK CB 1Protein kinase C ,beta 1up 3.894NM 017649CN NM 2Cyclin M 2
up 3.459NM 004113F GF 12Fibroblast grow th factor 12dow n 16.084AY227436AY 227436Dru g -s ensitive p rotein 1dow n 9.007NM 021153CD H 19Cadherin 19,type 2
dow n 5.098NM 004962GDF 10Grow th differentiation factor 10
dow n 4.797NM 001007232I NCA Inhibitory caspase recruitment d om ain protein dow n 3.341NM 198399AR PP -21Cyclic AM P -regulated phosphop rotein dow n 3.181NM 015714G 0S 2G0/G1switch 2
dow n 3.050
表3 G ST 相关基因Table 3 G ST related genes
GenBank accession Gene name Comment
Regulation Ratio NM 145740GS T A 1Glutathione S -tran sferase A1up 8.922NM 000847GS T A 3Glutathione S -tran sferase A3up 8.251NM 000846GS T A 2Glutathione S -tran sferase A2up 7.495NM 153699GS T A 5Glutathione S -tran sferase A5up 6.535NM 183239GS TO 2Glutathione S -tran sferase omega 2up 2.230NM 004832
GS TO 1
Glutathione S -tran sferase omega 1
up
2.079
表4 ZNF 相关基因(部分)T able 4 ZNF related genes (partial )
GenBank accession Gene name Comment
Regulation Ratio NM 153746
ZD H H C 14Zinc finger ,DH HC -type con taining 14up 3.412NM 024924Z NF 702Zinc finger protein702
up 3.116NM 001076675Z NF 626Zinc finger protein 626,tran script variant 1up 2.995NM 001001415Z NF 429Zinc finger protein 429up 2.682NM 014803Z NF 518Zinc finger protein 518up 2.504NM 178558Z NF 680Zinc finger protein 680up 2.453NM 003423Z NF 43Zinc finger protein 43up 2.401NM 006963Z NF 22Zinc finger protein 22dow n 37.112NM -152520Z NF 533Zinc finger protein 533
dow n 7.871AB075828
Z NF 545m RNA for KIAA1948protein dow n 7.569NM 001080409Z NF 99Zinc finger protein 99dow n 6.840BC 032246Z NF 44Zinc finger protein 44dow n 4.286BC 022394ZNF493Zinc finger protein 493dow n 2.594NM 024721
ZF H X 4
Zinc finger
homeodomain 4
dow n
2.568
图2 RT -PCR 分析mRNA 表达Fig 2 RT -PCR analysis of mRNA expression
1:GS TA 3;2:CN N M 2;3:Z NF 22;4:FG 82;5:β-actin ;a :S W480;b :S W480/CPT ;M :M arker
GS TA 3与CNN M 2表达上调,ZNF 22与FG 82表达下调,结果与基因芯片一致。
3 讨论
CPT -11是治疗晚期胃肠道肿瘤的常用药物之一。对于晚期结直肠癌患者,FOLFIRI 方案作为一线治疗有效率为56%,无进展生存期为8.5个月[1],肿瘤的原发或继发性耐药是影响化疗效果的重要原因。
基因芯片又称DNA 微阵列,是近年来发展起来的新技术,目前,基因芯片技术可以对成千上万个基因进行检测,得到代表着每个个体特性的多基因
17
表达谱,从中筛选出可以预示着不同预后和治疗效果的特征性标志基因,并经过进一步验证后用以指导肿瘤的个体化的临床治疗。用基因芯片筛选技术建立评价个体对化疗药物的敏感性的方法,不但简化了很多统计学分析,而且应用简便,使基因芯片在临床中的应用更加简化。Kihara等[2]以基因芯片分析了26个手术后经顺铂、5-FU辅助化疗的不同生存期的食管癌患者,通过Mann-Whitney U检验,共筛选出52个基因作为预测食管癌化疗敏感性及预后的标志基因。通过自建的一套评分系统,对26例食管癌患者的化疗敏感性及预后进行了预测,结果对明显的耐药组和敏感组的准确率均为100%,对于中间类型的准确率为70%。本研究利用含有人类全基因组的基因芯片进行分析,为避免药物的急性效应,SW480/CPT于无药培养基中常规培养4周[3],发现耐药细胞系与原始细胞系表达差异的基因1598个,其中77个基因表达差异大于8倍,涉及信号转导、转录因子、酶的活性、细胞黏附、细胞活化和增殖、凋亡等,说明伊立替康耐药的发生是一个多基因、多阶段过程。到目前为止,CPT-11治疗敏感性研究中只有很少几例使用了基因芯片技术[4-6],而且仅有1例是就CPT-11对结肠癌耐药性展开研究[6],因此,我们筛选出的候选基因具有一定的意义。
GS T是一组具有解毒和结合蛋白质功能的同工酶。在人类,GST包括个家系13种酶,分别由GS T A、GS TM、GS TP、GS TS和GS TT编码。GST 不仅可以催化亲电物质与谷胱甘肽结合,而且其自身也可与亲脂性药物结合增加其水溶性,促进外排而降低肿瘤药物的细胞毒作用[7]。在本研究的基因表达谱中,我们发现GS T A1、GS T A2、GS T A3、GS T A5出现了明显的差异性表达,提示这4个分子可能在调控CPT-11结肠癌耐药性进程中起着重要的作用。Sharma等通过转染hGS TA1进入小细胞肺癌细胞(H69),发现转染后细胞对多柔比星诱导的细胞毒效应出现明显抵抗,高表达hGS TA1的细胞对多柔比星诱导的凋亡明显下降,这些效应可能与GS TA同工酶能够减弱脂质过氧化反应及调节细胞凋亡信号,如:caspase-3活性,c-Jun-N-terminal kinases(JNK)磷酸化水平相关联[8]。多药抗药性相关蛋白(M RP)是一种重要的跨膜转运蛋白,M RP 引起多药耐药(MDR)的机制与GSH-Px、GST活性密切相关[7]。Smitherman等研究证实了GST与M RP1对某些抗癌药物的反应性具有协同作用, M RP2高表达的细胞GS TA1介导的苯丁酸氮芥耐药性增强[9]。另外,有报道鼠GS T A3基因在抗癌药物耐药细胞中过表达[10],过表达鼠GS T A5基因的细胞显示出对烷化剂明显升高的耐药性[11]。这些研究结果提示GSTA与肿瘤耐药关系密切。
ZNF在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。在本研究的差异表达谱中,我们发现Z NF702、ZN F626、Z NF429、Z NF680明显上调, Z NF22、ZNF533、ZNF545、Z NF99明显下调,ZNF 作为转录调控因子有可能参与CPT-11耐药的发生、发展。Duan等[12]报道人软骨肉瘤ET-743 (trabectedin,Yo ndelis)和PM00104(Zalypsis)耐药细胞系ZNF93表达上调。目前,锌指蛋白家族与肿瘤耐药研究尚少,这些分子参与耐药的机制及其它们之间的关联,需要进一步深入的研究。
综上所述,高效率的基因芯片检测手段为我们筛选了大量基因差异表达信息,本研究结果初步表明,GS T A、Z NF基因与结肠癌CPT-11耐药性的发生发展相关,为我们下一步深入探讨CPT-11多药耐药机制提供了新的思路和方向。
参考文献
1T ou rniqan d C,Andre T,Achille E,et al.FOLFIRI follow ed by FOLFOX6or the reverse sequ ence in advanced colorectal cancer:
a randomized GERCO R study.J Clin Oncol,2004;22(2):229-
237.
2Kihara C,Tsun oda T,T anaka T,et al.Prediction of sensitivity of esoph ageal tum ors to adjuvant chem oth erapy by cDNA microarray analysis of gen e expression profiles.Cancer Res, 2001;61(17):6474-6479.
3T ang H,Liu YJ,Liu M,et al.E stablishment and gene analysis of an oxaliplatin-resistan t colon can cer cell line TH C8307/L-OHP.Anticancer Drugs,2007;18(6):633-639.
4M inderman H,C on roy JM,O′Lough lin K L,et a l.In vitro and in vivo irinotecan-induced changes in expression p rofiles of cell cycle and apoptosis-as sociated genes in acute myeloid leukemia cells.M ol Cancer Ther,2005;4(6):885-900.
5Bhonde M R,H an ski M L,Budczies J,et al.DNA damage-induced exp ression of p53su ppresses mitotic checkpoin t kinase hM p s1:the lack of this su ppression in p53M UT cells contributes to apoptosis.J Biol Ch em,2006;281(13):8675-8685.
6Chun J H,Kim HK,Kim E,et al.Increased exp ression of metallothion ein is associated with irinotecan resistance in gas tric cancer.Cancer Res,2004;64(14):4703-4706.(下转第36页)
h ypertriacylgly cerolemia:historical perspective and review of
biological m ech anisms.Am J C lin Nutr,2000;71(2):412-433. 3S harma S,Roberts LS,Lu stig RH,et al.Carbohyd rate intak e and cardiometabolic risk factors in high BM I African American children.Nutr M etab(Lond),2010;7(1):10-17.
4S atoh H,Nishino T,Tomita K,et al.Fas tin g TG is a s ignificant ris k facto r fo r coronary artery disease in middle-aged J apanese men.Circ J,2006;70(3):227-231.
5Rimbach G,M inihane AM.Nu trigenetics and personalis ed n utrition:how far have w e progressed and are w e likely to get there?Proc Nutr S oc,2009;68(2):162-172.
6W aterw orth DM,Talmud PJ,H umph ries S E,et al.Variable effects of the APOC3-482C>T variant on insu lin,glucos e and triglyceride concentration s in different ethnic groups.
Diab etologia,2001;44(2):245-248.
7W aterw orth DM,Talmu d PJ,Luan J,et a l.Varian ts in th e APOC3promoter ins ulin responsive elem en t modulate insu lin secretion and lipids in middle-aged men.Biochim Biophys Acta, 2003;1637(3):200-206.
8Regu ero JR,Cubero GI,Batalla A,et al.Apolipop rotein A1 gene polymorphisms and risk of early coronary diseas e.
Cardiology,1998;90(3):231-235.
9Pulkkinen A,Viitanen L,Karein en A,et al.MspⅠp oly morphism at+83bp in intron1of the human apolipoprotein A1gene is associated with elevated levels of
H DL cholesterol and apolipoprotein A1in nondiabetic sub jects
but not in type2diabetic patients with co ronary heart disease.
Diabetes Care,2000;23(6):791-795.
10M osher M J,Lange LA,How ard BV,et a l.Sex-specific interaction betw een APOE genotype and carbohydrate in take affects plasm a H DL-C levels:the Strong Heart Family S tu dy.
Genes Nutr,2008;3(2):87-97.
11M a Y,Li Y,Chirib oga DE,et a l.Association between carbohydrate intake and serum lipids.J Am Coll Nutr,2006;25
(2):155-163.
12Tu rley M L,Skeaff CM,M ann JI,et al.The effect of a low-fat,high-carbohydrate diet on serum high density lipoprotein
ch oles terol and triglyceride.Eu r J Clin Nu tr,1998;52(10): 728-732.
13Raben A,As tru p A,Vasilaras T H,et al.T he CARM EN trial:increased intak e of carbohydrates--simple or com plex--and unchan ged b lood lipid s in overw eig ht sub jects.Ugesk r Laeger,
2002;164(5):627-631.
14Saha N,Heng CK,M ozoomdar BP,et a l.Racial variation of factorⅦactivity and an tigen levels and their correlates in
healthy Chinese and Indians at low and high risk fo r coronary
artery disease.A therosclerosis,1995;117(1):33-42.
(2010-05-12收稿,2010-07-14修回)
编辑 沈 进
(上接第18页)
7Britton RA,Green J A,W ar ranties HM.Cellular gluytothion e (GS H)and glu tathione S-transferase(GS T)activity in human
ovarian tumo r biopsies follow ing exposu re to alky lating agents.
In J Radiat Oncol Biolphys,1992;24(3):527-531.
8S harma A,Patrick B,Li J,et a l.Glutathione S-transferases as antioxidant enzym es:small cell lung can cer(H69)cells
transfected with hGST A1resist doxorubicin-induced apoptosis.
A rch Biochem Biophy s,2006;452(2):165-173.
9S mitherman PK,Tow nsend AJ,Ku te TE,et al.Role of m ultidrug resistan ce protein2(M RP2,ABCC2)in alkylating
agent detoxification:M RP2potentiates glutathione S-
transferase A1-1-mediated resis tance to chlo rambu cil cytotoxicity.J Pharmacol Exp Ther,2004;308(1):260-267. 10Fotouhi-Ardakani N,Batis t G.Genomic cloning and
characteriz ation of the rat glu tathione S-transferase-A3-sub unit
gen e.Biochem J,1999;339(Pt3):685-693.
11Kazi S,Ellis EM.Expression of rat liver glutathion e-S-tran sferase GST A5in cell lines provides increased res istan ce to alkylating agents an d toxic aldehy des.Chem Biol In teract,
2002;140(2):121-135.
12Duan Z,Choy E,H armon D,et al.ZNF93increases resistance to E T-743(Trabectedin;Yondelis★R)and PM00104 (Zalyp sis★R)in human can cer cell lines.〔EB/O L〕.Public Library of Science,2009[2010-02-25].http://w ww.plosone.
org/article/in fo%3Adoi%22F10.1371%2F jou rnal.pore.
0006967.
(2010-04-23收稿,2010-07-30修回)
编辑 沈 进
卡培他滨联合伊立替康二线治疗复发转移性结直肠癌的临床研究
卡培他滨联合伊立替康二线治疗复发转移性结直肠癌的临床研究目的研究卡培他滨联合伊立替康二线治疗复发转移性结直肠癌的临床效 果。方法将本院2010年5月～2013年2月收治的90例复发转移性结直肠癌患者随机分为观察组（n=45）和对照组（n=45），观察组患者采用卡培他滨联合伊立替康治疗，对照组患者采用伊立替康治疗。结果观察组患者近期有效率为55.56%，临床获益率为80.00%；对照组患者近期有效率为33.33%，临床获益率为64.44%，观察组患者的近期有效率和临床获益率均显著优于对照组（P＜0.05），两组患者的不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。结论卡培他滨联合伊立替康二线治疗复发转移性结直肠癌的疗效确切，不良反应轻，值得临床推广应用。 标签：卡培他滨；伊立替康；复发转移性结直肠癌 结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，随着人们生活水平的提高和生活压力的增加，其发病率逐年上升，且呈现出年轻化趋势。手术治疗后2年内约有一半结直肠癌患者出现复发和转移，目前复发转移性结直肠癌的主要治疗方法是化疗。临床工作者一直在不断探索其最佳化疗方案[1-2]。近年来本院采用卡培他滨联合伊立替康二线治疗复发转移性结直肠癌取得了良好的临床效果，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择本院2010年5月～2013年2月收治的90例复发转移性结直肠癌患者，所有患者均经细胞学或病理学确诊有一处或多处转移，所有患者均已采用过不含卡培他滨或伊立替康的一线化疗方案。将90例患者随机分为观察组（采用卡培他滨联合伊立替康治疗）和对照组（采用伊立替康治疗）。观察组患者45例，男28例，女17例，年龄37～78岁，平均（52.72±6.21）岁；其中，直肠癌患者19例，升结肠癌患者16例，乙状结肠癌患者10例；转移部位：淋巴结转移患者19例，肝脏转移患者16例，肺脏转移患者11例，骨转移患者5例。对照组患者45例，男29例，女16例；年龄36～77岁，平均（54.28±7.54）岁；其中，直肠癌患者18例，升结肠癌患者15例，乙状结肠癌患者12例；转移部位：淋巴结转移患者18例，肝脏转移患者17例，肺脏转移患者12例，骨转移患者6例。两组患者的性别、年龄、原发部位、转移部位等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 对照组患者在第1天和第8天将150 mg/m2伊立替康加入250 ml 5%葡萄糖静脉滴注90 min。观察组患者在对照组的基础上给予卡培他滨2000 mg/（m2·d）口服，2次/d，连续14 d，休息7 d。两组患者每3周重复1次，治疗2个周期后判定疗效。
大肠癌患者KRAS基因检测的必要性
大肠癌患者KRAS基因检测的必要性 KRAS是一种重要原癌基因，在肿瘤细胞生长、增殖以及血管生成等过程的信号传导通路中起着“开关”作用，影响肿瘤的生长和扩散。KRAS基因检测有助于选出针对抗EGFR（表皮生长因子受体）靶向治疗药物有效的大肠癌患者，从而帮助医生选择对肿瘤病人最有效的治疗方法。 KRAS基因分为正常状态（称为野生型）和异常状态（突变型）两种类型。正常的KRAS基因可 抑制肿瘤细胞生长，一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，导致肿瘤的产生。 一项多国科学家参与的大型Ⅲ期临床试验（CRYSTAL①）研究表明，对于KRAS野生型转移性大肠 癌患者（一般中、晚期患者会出现转移），一线治疗接受cetuximab（西妥昔单抗），一种治疗转 移性大肠癌的上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂，可抑制大 肠癌细胞的生长，并增强大肠癌细胞对化疗的敏感性，提升疾病控制率，延长生存期。 专家组依不拉欣医生：“基于65%转移性大肠癌患者，都伴随这野生型KRAS肿瘤，因此，研究 结果在临床上对癌症和医生都有重大的意义。医生可以根据KRAS基因检测结果判断TKIs（EGFR抑 制剂）的药用价值，更完善地为患者进行个体化治疗。” 专家组吴婉资医生：“试验结果显示KRAS野生型肿瘤患者在一线治疗方法中联合cetuximab （西妥昔单抗）的明显疗效。对接受cetuximab（西妥昔单抗）联合化疗治疗的KRAS野生型患者来说，1年内肿瘤没有恶化而继续存活的几率，几乎是那些仅接受化疗患者的两倍。因此，我认为， 所有被诊断出转移性大肠癌的患者，都应该定期进行KRAS基因突变检测。” 简单来说，KRAS等基因检测是目前医生了解大肠癌患者癌症基因状况最直接、最有效的方法。 在欧美等发达国家，KRAS 基因检测已经成为大肠癌患者内科治疗前的必做常规检查。 （编者注：目前临床上尚无研究完成的KRAS基因抑制剂，司美替尼?（AZD6244）与安卓健?（Antroquinonol）为在研KRAS基因抑制剂。） 【参考出处：大肠癌照护网】 （①CRYSTAL试验：2007年报道的CRYSTAL临床试验，观察一线西妥昔单抗联合化疗在转移性结直 肠癌中的作用，试验选择EGFR表达的转移性结直肠癌初治患者1217例，随机分为FOLFIRI联合西 妥昔单抗组以及FOLFIRI对照组，结果显示mPFS两组之间有差异但并不令人满意。小样本的研究结 果初步显示KRAS密码子12、13有无突变与西妥昔单抗的临床疗效密切相关，但未有临床随机对照 大样本的研究结果证实。 2008 ASCO会议，Van Cutsen教授报告，在CRYSTAL试验中检测分析540 患者的肿瘤组织标本KRAS突变状态与临床疗效的相关性，所选的540例患者的临床特点和治疗结果 与整个ITT人群相似, 其中348例占64.4%是野生型，192例占35.6%是突变型，野生型患者接受西 妥昔单抗联合FOLFIRI治疗疗效明显优于单独FOLFIRI组：RR 59% vs 43%，mPFS 9.9m vs 8.7m，1 年无病生存率43%vs25%；而在突变型人群两治疗组结果无差异，甚至有下降的趋势。）
伊立替康联合卡培他滨治疗晚期大肠癌的临床观察
伊立替康联合卡培他滨治疗晚期大肠癌的临床观察 发表时间：2016-08-04T11:53:05.653Z 来源：《医师在线》2016年6月第11期作者：宋美华封革高金锋 [导读] 观察伊立替康（CPT-11）联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌的疗效和不良反应。 南京江北人民医院肿瘤科江苏南京 210048 摘要目的：观察伊立替康（CPT-11）联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌的疗效和不良反应。方法：70例均为失去手术或再次手术治疗机会的有可测量病灶的晚期大肠癌患者。行CPT-11联合卡培他滨治疗，CPT-11 180mg/m2静脉滴注90min，第1天；卡培他滨1250mg/m2 ，2次/天，第1-14天口服，休息7天，每3周重复为1个周期，2个周期后评价疗效。结果：70例均可评价疗效及不良反应。完全缓解（CR）为6，部分缓解（PR）为25例，有效率（RR）为44.2%（31/70），稳定（SD）27例，进展（PD）为12例。中位疾病进展时间7.2月（6-21月），中位生存期10.5个月。不良反应为恶心呕吐、粒细胞减少、厌食、乏力、脱发和迟发性腹泻，多为Ⅰ-Ⅱ度。结论：伊立替康联合卡培他滨方案治疗晚期大肠癌,用药方便，疗效确切，不良反应患者均能耐受，可广泛应用于临床。 关键词：伊立替康；卡培他滨；晚期大肠癌；化疗 Observing the Effect of Irinotean Combined with Capecitabine Regimen on Patients with Metastatic Colorectal Cancer Song Meihua，Fengge，Gao Jingfeng Nanjing Jiangbei People Hospital，Nanjing Jiangsu 210048 China Abstract Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Irinotecan(CPT-11) combine with capecitabine in metastatic colorectal cancer. Methods：Seventy patients with metastatic colorectal cancer who have lost the oppourtunity to surgery.They have measurable lesion.They were treated with CPT-11 180mg/m2 ivgtt d1，and capectabine 1250mg/m2·d，twice a day for 14 days. 21 days was one cycle.The effect was evaluated after two cycles. Results：70 patients were assessable to observe the efficacy and safety.6 case were CR(6/70)，25 case were PR(25/70)，respose rate was 44.2%（31/70），27 case were SD(27/70)，12 case were PD(12/70).Median time to progression were 7.2 months(6 to 21 months)，median overall survival was 10.5months.The majority of adverse reaction were nausea，vomiting，anorexia，leucopenia and alopecia.Most of them were Ⅰ/Ⅱdegree.Conclusion：The combined chemotherapy with irinotecan and capecitabine has a high therapeutic respongse with acceptable toxicity in patients with metastatic colorectal cancer，and which was convenient to administer with definite efficacy.It could be extensively used.. Keywords：irinotecan；capecitabine；metastatic colorectal cancer；chemotherapy 前言 大肠癌是严重威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤，随诊人们生活水平的提高和生活方式的改变，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势[1]。目前，大肠癌的治疗仍然以根治性手术为首选，对于无法行根治手术及术后出现复发转移的晚期患者，联合化疗是主要的治疗手段。目前认为奥沙利铂联合5-Fu/LV是转移性结直肠癌治疗的主要选择，其有效率可达23%左右[2]。CPT-11为喜树碱半合成衍生物，20世纪90年代在欧美及日本进行的临床研究中，发现该药治疗晚期大肠癌有肯定疗效。卡培他滨对应用5-FU治疗无效的患者仍有效，其不良反应少，尤其适合老年人[3]。本文总结我院近年来伊立替康联合卡培他滨化疗治疗晚期大肠癌的病例70例，收到较好疗效，现总结报告如下：1 材料和方法 1.1 一般资料：2011年8月～2014年7月我科收治的一线放、化疗失败的晚期结直肠癌患者70例。所有病例均经有影像学和病理学诊断依据，其中男性38例，女性32例；结肠癌44例，占 6 2.9%；直肠癌26例，占 37.1 %；年龄38-71岁，中位年龄57岁；所有患者均失去手术或再次手术治疗机会，影像学有可测量的病灶。合并肝转移31例，占44.3 %；肺转移15例，占 21.4 %；骨转移30例，占 42.9 %；多脏器转移10例，占14.3 %。所有入选病例KPS评分≧60分，血常规、肝肾功能及心电图基本正常。 1.2 治疗方法：CPT-11 180mg/m2溶于250ml生理盐水中，静脉滴注90min，第1天。卡培他滨1250mg/m2， 2次/天，第1-14天口服，休息7天，每3周重复为1个周期。化疗前给予预防恶心呕吐反应及辅助治疗。2个疗程后进行肿瘤病灶评估：包括腹部、盆腔、胸部CT检查，治疗期间对不良反应进行评估。 1.3 疗效及不良反应评定标准：以影像学（MRI、CT、B超、胸片）作为证据，根据WHO实体瘤疗效评定标准进行疗效评价；完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD）。有效率（RR）=CR+PR，临床获益率（CBR）=CR+PR+SD>6个月。不良反应按照WHO分级标准，分为0-IV度。生存期按月记录，以化疗日至患者死亡或末次随访时间为生存期限，疾病进展时间（TTP）为自开始治疗至肿瘤复发或进展的时间。 2 结果 2.1 临床疗效：全组70例均可评价疗效，其中CR 6例，占8.6%，PR 25例，占35.7%。SD 27例，占38.6%；PD 12例，占17.1%。RR 44.2%。疾病进展时间6-28个月；中位疾病进展时间7.5个月；生存期9-28个月，中位生存期12.6月。见表1。
伊立替康
艾力用药方案 结直肠癌 单药 每周方案： 伊立替康125mg/m2 i.v. （90min输注）q1w，持续4周休2周，每6周重复 联合用药 联合方案： 方案1： 伊立替康：180mg/m2 i.v. d1 LV：400 mg/m2 i.v. 2h d1 5-FU：400mg/m2 静推d1或2400mg/m2 i.v.（46h滴注）d1 q2w 贝伐珠单抗5mg/kg FOLFIRI方案： 伊立替康：180mg/m2 i.v.（输注90min）d1 LV：200或400 mg/m2 i.v. 2h d1 5-FU：400mg/m2 静推d1或2400mg/m2 i.v.（46h滴注）d1 均q2w，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 IRIS方案： 替吉奥：40 mg/m2 p.o. bid. d1-14 伊立替康：120 mg/m2 i.v. d1，15 IRINOX方案： 奥沙利铂85mg/m2 i.v. （输注2h）d1 伊立替康180mg/m2 i.v.（输注90min）d1 每两周重复 FOLFOXIRI方案： 亚叶酸钙200 mg/m2 i.v. 2h d1 伊立替康165mg/m2 i.v.（输注60min）d1 奥沙利铂85mg/m2 i.v. （输注2h）d1 5-FU：3200mg/m2 i.v.（48h滴注）d1-3 每两周重复 胃癌: FOLFIRI方案： 伊立替康：180mg/m2 i.v.（输注90min）d1 LV：100 mg/m2 i.v. 2h d1 5-FU：400mg/m2 静推d1或1200mg/m2 i.v.（46h滴注）d1,2 均q2w，12个周期或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性
伊立替康的临床应用
伊立替康的临床应用 【摘要】目的总结伊立替康在临床上的用途及作用机制，为临床提供参考。方法查阅文献资料进行整理和归纳。结果该药广泛应用于大肠癌，在胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌的治疗中有良好的疗效。结论伊立替康副作用少，疗效确切，耐受性好，值得临床进一步推广和使用。 【关键词】伊立替康；临床应用；作用机制 伊立替康（CPT-11）是近年来治疗多种恶性肿瘤的新型化疗药物，从国内外的研究资料显示，伊立替康无论是单药或联合化疗，都取得了较好的治疗效果。本文章对伊立替康的作用机制、用法及安全性进行探讨。 1 作用机制 伊立替康是一种喜树碱半合成衍生物，是S 期周期特异性药物。在体内组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，伊立替康及SN-38通过抑制人体细胞DNA复制所必须的拓扑异构酶Ⅰ，诱导DNA单链损伤，阻断DNA复制而产生细胞毒性。临床前实验研究表明，伊立替康的抗肿瘤作用主要是通过其活性代谢产物SN-38发挥细胞毒作用。 2 临床应用 伊立替康主要用于晚期转移性大肠癌的治疗，也可用于其他肿瘤，如：非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌和卵巢癌等。2项独立的随机Ⅲ期临床实验（V301、V302）显示：在基于5-FU治疗出现疾病进展后，应用CPT-11单药进行二线治疗时，患者的生存期较单一的5-FU/LV静脉推注和最佳支持治疗显著改善。目前大量临床研究显示含CPT-11的联合化疗一线治疗晚期/转移性大肠癌，MST14.8-21.5个月，延长了生存。近年来CPT-11联合靶向治疗西妥昔单抗和贝伐单抗治疗晚期大肠癌取得了可喜的疗效。第29届ESMO会议上报告了CPT-11联合西妥昔单抗和西妥昔单抗单药治疗CPT-11耐药的晚期大肠癌，PR 分别为19.2%和10.5%。韩娜[1]等报道，用伊立替康联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌5例，其中PR4例（26.7%），1年生产率达46.7%，与欧美国家报告的用相同方案治疗的临床疗效相似[2]。沈健等报道应用伊立替康联合卡培他滨二线治疗晚期胰腺癌12例，其中CR、PR0例，SD9例（56.3%），PD7例（43.8%），疾病控制率56.3%。表明部分患者经治疗后生活质量提高。张毅[3]等报道伊立替康联合奈达铂治疗宫颈癌90例，其中对照组直接给予根治性放疗及根治性手术。实验组在放疗及手术之前采用新辅助化疗，应用伊立替康联合奈达铂，结果实验组的近期总疗效显著高于对照组。 3 用药剂量和方法 在大肠癌治疗中，单药推荐剂量为300～350 mg/m2，静脉滴注30～90 min，
伊立替康联合卡培他滨二线治疗42例晚期结直肠癌疗效分析
伊立替康联合卡培他滨二线治疗42例晚期结直肠癌疗效分析 目的探讨分析伊立替康联合卡培他滨二线治疗晚期结直肠癌的临床效果。方法回顾性分析2010年6月～2014年在我院进行治疗的84例结直肠癌患者的临床记录资料。结果治疗后，治疗组的总有效率为64.29%，高于对照组的40.48%，具有显著性差异（P＜0.05）。治疗组的疾病进展时间、平均生存时间均明显多于对照组，均具有显著性差异（P＜0.05）。两组的各项不良反应发生率相比均无显著性差异（P>0.05）。结论伊立替康联合卡培他滨二线治疗晚期结直肠癌的临床效果显著，值得临床推广应用。 标签：伊立替康；卡培他滨；结直肠癌；疗效 结直肠癌是一种十分常见的恶性肿瘤，在所有肿瘤中其比例约为15%，但其致死率在所有致死性肿瘤中居于第二位。该病初期无明显症状，但随着病情进展，可出现腹痛、肠梗阻、腹部包块、便血以及贫血等症状，且肿瘤常会出现转移而累及多种脏器，从而严重危及患者的生命。当该病处于中晚期时，采取综合治疗措施后成功率仍较为低下，特别是对于采取FOL/FOX4方案治疗后未有显著效果的患者，后续治疗十分棘手。本研究将2010年6月～2014年在我院进行治疗的42例结直肠癌患者应用伊立替康联合卡培他滨治疗，具体报告如下。 1资料与方法 1.1一般资料选择2010年6月～2014年在我院进行治疗的84例结直肠癌患者，将其随机分为两组。治疗组42例，其中男27例，女15例；年龄35～72岁，平均（53.26±7.15）岁；结肠癌32例，直肠癌10例。对照组42例，其中男25例，女17例；年龄38～68岁，平均（5 2.33±8.09）岁；结肠癌30例，直肠癌12例。两组患者在性别等一般资料方面均无显著差异（P>0.05），具有一定的可比性。 1.2方法治疗组静脉滴注伊立替康，2 mL×40 mg×1瓶/盒（Aventis Pharma Dagenham，注册证号H20090659），将其加入250 mL注射用生理盐水中静脉滴注，250mg/m2；同时口服卡倍他滨片，0.5 g×12片/盒（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024），1250 mg/m2/d，分2次口服，治疗时间为14 w，3 w为1个疗程。对照组仅口服卡倍他滨，用法用量同治疗组。两组治疗期间均采取升血、止吐等治疗措施。治疗2个疗程后，比较两组疗效和不良反应，同时比较两组的疾病进展时间和平均生存时间等观察指标。 1.3疗效评定当肿瘤完全消失时间多于1个月时为完全缓解（CR）；当肿瘤最大垂直直径和最大直径的乘积缩小幅度>50%，无其他病变加重，持续时间多于1个月时为部分缓解（PR）；当肿瘤体积缩小幅度25%，持续时间超过1个月时为稳定（SD）；当肿瘤体积增大幅度高于25%时为进展（PD）。总有效率=CR+PR。
伊立替康治疗转移性结直肠癌的临床观察
伊立替康治疗转移性结直肠癌的临床观察 摘要目的探讨伊立替康应用于转移性结直肠癌的临床疗效。方法46例转移性结直肠癌的患者，所有患者均未经放疗和化疗，将患者随机分为治疗组和对照组，每组23例。治疗组给予伊立替康+奥沙利铂+亚叶酸方案。对照组给予奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸方案，比较两组患者的临床疗效及两组患者的生存情况。结果治疗组的总有效率（60.9%）明显高于对照组（30.4%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组的总生存情况明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论伊立替康治疗转移性结直肠癌，临床效果显著，可供临床参考与应用。 关键词伊立替康；结直肠癌；转移性；疗效 结直肠癌是全世界范围第三常见的恶性肿瘤[1]。尽管有了先进的化疗、放疗技术来辅助手术切除治疗，患者生存质量及5年生存率仍很低。盐酸伊立替康是喜树碱衍生物，相比喜树碱有较高的水溶性[2]，可在体内代谢为具有生物活性的7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），具有广谱抗肿瘤活性[3]。临床试验表明，伊立替康为主的治疗方案对转移性结直肠癌患者的生存期有明显改善，使其成为治疗转移性的结直肠癌的关键药物。 1 资料与方法 1. 1 一般资料收集本院2012年1月～2014年2月确诊为转移性结直肠癌的患者46例，所有患者均未经放疗和化疗。其中直肠癌19例，结肠癌27例。转移灶部位有肝脏、肺、骨、盆腔、肾上腺、卵巢、脑和淋巴结。初诊即为转移者19例，行姑息造瘘术11例；根治术后复发转移27例，所有患者均有可测量的病灶，患者肝肾功能和骨髓功能均正常。将患者随机分为治疗组和对照组，每组23例。治疗组中男19例，女4例，年龄33～76岁；对照组男15例，女8例，年龄26～80岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均知情同意参与本研究，并签署知情同意书。 1. 2 方法治疗组患者给予第1天盐酸伊立替康180 mg/m2、奥沙利铂10 mg/m2和亚叶酸300 mg/m2持续静脉滴注；第4周重复1次，共使用6个周期。对照组给予奥沙利铂10 mg/m2 和亚叶酸300 mg/m2持续静脉滴注，第l～5天给予5-氟尿嘧啶600 mg/ m2持续静脉滴注。化疗前常规使用格拉司琼止吐，白细胞<3×109/L时使用重组人粒细胞集落刺激因子治疗，腹泻时用易蒙停或奥曲肽治疗。用药后每周观察血常规和肝、肾功能情况以及胃肠道等不良反应，并动态测量病灶大小。 1. 3 疗效评定标准采用RECIST1.0标准行疗效评定：所有目标病灶消失为完全缓解（CR）；基线病灶长径总和缩小≥30%为部分缓解（PR）；基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶进展（PD）；基线病灶长径总和有缩小但未达PR或
结直肠癌基因检测的意义
结直肠癌基因检测的意义 了解您的基因，轻松掌控健康！！请 普通人群大约有5%的结直肠癌患癌风险，大约20%-30％有大肠癌家族史， 称为遗传相关大肠癌，此类结直肠癌经常表现出明显的家族聚集性，因此，此类患者的家属发生结直肠癌的风险也很高，属于高危人群。在导致遗传性结直肠癌 的因素中，临床上最多见的是Lynch综合征（Lynch syndrome，LS）、家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、MUTYH相关性息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、PJS综合征、JPS 综合征等。在我国每年结直肠癌新发病例达13-16万，已经成为五大癌症之一，而在这些患者中有20%有大肠癌家族史，因此，《NCCN指南》提出： 所有的大肠癌患者都应该询问家族史，疑似遗传性大肠癌患者应当进行相应遗传学检测，做到早发现早预防，早诊断早治疗。随着基因检测技术的迅猛发展，使针对家族性结直肠癌进行基因突变筛查成为可能，对具有遗传高风险的家庭进行基因筛查，从而有效预防结直肠癌的发生，大大降低其发生率和死亡率。通过基因检测技术筛查结直肠癌高危人群（突变基因携带人群），从而预测患癌风险，做到及早干预和预防，节省治疗时间和成本；其次，针对结直肠癌患者可通过基因检测技术挖掘致病原因，从而提供针对性治疗方案以及预测其他患癌风险。 涵盖结直肠癌NCCN指南推荐的所有关键基因。依据《NCCN指南》建议：满足如下条件之一的都应该进行LS的筛查检测：①符合Bethesda标准（修订）或Amsterdam标准；②年龄＜50岁的子宫内膜癌；③有LS家族史。附：Bethesda标准1．结直肠癌发病年龄<50岁；2．结直肠癌合并其余林奇综合征相关癌种（子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、尿道和肾癌、胆道癌、脑癌、小肠癌、皮脂腺瘤、角化棘皮瘤），不论年龄；3．结直肠癌发
伊立替康
小型业务学习题目：伊立替康的相关知识主讲人：王莉 参加人员：
伊立替康的相关知识 本品不能静脉推注，静脉滴注时间亦不得少于30分钟或超过90分钟。 适应症：用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者， 本品可作为二线治疗。同时，伊立替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中，就已得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。 禁忌症：慢性炎性肠病和/或肠梗阻; 对盐酸伊立替康三水合物或本品中的赋 形剂有严重过敏反应史; 孕期和哺乳期; 胆红素超过正常值上限的3倍; 严重骨髓功能衰竭; 不良反应：迟发性腹泻、乙酰胆碱综合征、中性粒细胞减少、恶心呕吐、 粘膜炎、脱发、乏力、皮肤毒性 迟发性腹泻的临床表现及特点： 我们必须知道，在使用本品24小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。用药24小时后出现水样便发生率90%，可能危及生命。 中位发生时间为用药后第5天、发生率和严重程度与剂量和给药方案有关 发生腹泻补液是关键。每天至少补充3～4L含有少量盐和糖的液体 禁用各种含有碳酸的饮料及类似饮料当患者不能通过饮食补充液体时，应给予静脉补液和相应治疗。 延迟性腹泻是伊立替康所特有的剂量限制性毒性（1）化疗前对患者及家属进行详细宣教，告知延迟性腹泻的可能及处理方法，在化疗的同时，准备好洛哌丁胺（易蒙停），高剂量的易蒙停是疗延迟性腹泻的主要措施，因易蒙停有导致麻痹性肠梗阻的危险，如果腹泻超过48小时，则停用易蒙停，给予其他治疗。用药前告知患者及其家属延迟性腹泻的可能及处理方法，并备易蒙停于床边。用药后经常巡视，密切观察患者排便情况。当患者出现第一次稀便时或腹痛及异常肠蠕动，立即报告医生，并开始口服易蒙停，首次口服剂量为4mg，以后每2小时口服2mg,持续治疗不少于12小时，但不能超过48小时。向患者及其家属说明服药的重要性，指导患者按时按量服药，严格交接班。对于腹痛患者，可给予阿托品或山莨菪碱注射液肌肉注射，以解除肠痉挛。对于重度腹泻患者，上述处理疗效欠佳时，还可给予盐酸奥曲肽注射液（善宁）0.4～0.5 mg,加入生理盐水250 ml中缓慢静点，速度为10～20滴/min。该药能抑制消化液的分泌，减少消化液的生成（2）监测患者体温变化，每日测体温4次，倾听患者陈诉，当体温高达38℃以上，遵医嘱给予静点抗菌素治疗。 护理： ﹙一﹚化疗宣教：
伊立替康治疗晚期直肠癌研究进展(1)
伊立替康治疗晚期直肠癌临床研究进展 石凯湖南省靖州人民医院 418400 【摘要】目的：总结抗肿瘤新药伊利替康在国内外临床研究进展，为临床医师提供参考。方法：通过文献检索，收集相关材料并进行综合分析整理。结果：综述了伊利替康治疗晚期直肠癌的使用背景，药物动力学和分子生物学研究进展，临床应用及疗效以及该药的毒副反应。结论：伊立替康作为一线抗癌药物，对晚期转移性结肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性。 【关键词】伊利替康直肠癌研究进展 The advanced of clinical research for irinotecan trea tment colorectal cancer Shi Kai Jingzhou Peopleˊs Hospital of Hunan Province 418400 Abstract：Objective To Summarize the clinical research at home and abroad for irinotecan an new drugs of Anti-tumor,and to provide a reference for clinicians. Method Through literature search, collect materials and conduct comprehensive analysis for order. Results To summarize the irinotecan for the use background for treatment of the advanced pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Conclusion Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, To played a good role in treatment for advanced metastatic colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects, and better patient tolerance. Key words: Irinotecan colon cancer research advanced 伊利替康是一种拓扑异构酶Ⅰ（Topo I）抑制剂。上世纪八十年代发现其能选择地作用于Topo I，对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具
伊立替康治疗结直肠癌的临床观察
脉盗流增多［ ７］ ，黏膜淤血、缺血，增加门静脉高压性胃病［８－ ９］的发生，致使因黏膜病变导致上消化道 出血的病例增多。 综上所述，本院使用的贲门周围血管离断术加胃底环行缝扎术具有对患者肝脏功能打击小，术后并发症少，住院时间短，能有效控制再出血的发生率，且具备操作简单易于掌握等优点，符合现代外科治疗门静脉高压症控制出血、预防再出血、减小创伤、维护肝功能的要求，是现阶段治疗肝硬化门静脉高压症上消化道出血的较为理想术式。 ［参考文献］ ［１］冯广阁，阎 文，朱一宁．改良Ｓｕｇ ｉｕｒａ手术治疗门静脉高压症的疗效分析［Ｊ］．医学伦理与实践，２０１２，２５（１３）：１５４７－１５４８．［２］Ｋｌｅｉｎ Ｊ，Ｋｒａｌ Ｖ，Ａｕｊｅｓｋｙ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｔｙｐｉｃａｌ ｐｏｒｔｏｃａｖａｌａｎａｓｔｏｍｏｓｉｓ ｆｏｒ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＲｏｚｈｌＣｈｉｒ，２００４，８３（１）：２０－ ２３．［３］戴向华，陈 钟．经腹吻合器门奇断流术研究现状［Ｊ］．肝 胆胰外科杂志，２００８，２０（２）：１５０－ １５２．［４］Ｍａｔｈｕｒ ＳＫ，Ｓｈａｈ ＳＲ，Ｎａｇ ｒａｌ ＳＳ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓａｂｄｏｍｉｎａｌｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｅｓｏｐｈａｇｏｇａｓｔｒｉｃ ｄｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｏｅｓｏ－ｐｈａｇｅａｌ ｓｔａｐｌｉｎｇ ｆｏｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｓｕｌｔ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｓｕｒｇ，１９９９，２３（１１）：１１６８－ １１７４．［５ ］刘崇清，彭祥玉，雷俊阳，等．贲门周围血管离断并胃底粘膜下血管环扎术治疗门静脉高压症出血４８例［Ｊ］．实用临床医学，２００４，５（１）：５８－ ５９．［６ ］张伟建，谭明华，邝杰文．胃肠吻合器在门奇断流术治疗门脉高压症中的应用［Ｊ］．南方医科大学学报，２００７，２７（７）：１１２３－ １１２４．［７］朱人敏，秦苏堤．门静脉高压性胃病［Ｊ］．医学研究生学报， ２００４，１７（４）：３６１－ ３６３．［８］Ｌｉ ＳＹ，Ｗｕ Ｅ，Ｌｉａｎｇ ＺＪ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｄｅｖａｓｃｕｌａｒｉ－ｚａｔｉｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｔａｒｊｅｔ’ｓ ｎｅｒｖｅｓ ｔｒｕｎｋｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｐａｎｃｒｅａｔ Ｄｉｓ Ｉｎｔ，２００３，２（１）：６６－６８．［９］Ｖｌａｃｈｏｇ ｉａｎｎａｋｏｓ Ｊ，Ｇｏｕｌｉｓ Ｊ，Ｐａｔｃｈ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｅｗａｒｔｉｃｌｅ：ｐｒｉｍａｒｙ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｏｆ ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０００，１４（７）：８５１－ ８６０．伊立替康治疗结直肠癌的临床观察 湖北医药学院附属人民医院肿瘤中心（湖北十堰４４２０００ ） 魏 娟，雷金华，曹凤军２００９年７月—２０１１年６月本科应用盐酸伊立替康（ＣＰＴ－１１，开普拓）治疗３２例晚期大肠癌患者，现报道如下。１ 资料与方法 １．１ 一般资料 本组３２例结直肠癌住院患者，其中男性１９例，女性１３例，年龄３５～６８岁，中位年龄５０岁；经病理学及影像学证实均为晚期结直肠癌患者，ＵＩＣＣ ２００２年分期均为Ⅳ期患者，均有可测量的病灶。其中，中分化腺癌１４例，低分化腺癌１０例，黏液腺癌５例，印戒细胞癌３例。所有患者治疗前血、尿、粪常规及肝肾功能、电解质和心电图检查均正常或基本正常。 １．２ 用药方法 第１天根据医嘱给药ＣＰＴ－１１ １５０ｍｇ·ｍ－２，静脉滴注，ＣＦ ２００ｍｇ·ｍ－２，静脉滴注，５ －ＦＵ４００ｍｇ·ｍ－２，静脉推注，此后持续输注５－Ｆｕ（２ ４００ｍｇ·ｍ－２）超过４６ｈ；每２周重复１次，２周期后评价疗效。化疗前常规止吐，化疗前１ｄ，口服碳酸氢钠和庆大霉素（碳酸氢钠片每次２ｇ，每天３次；庆大霉素每次８万Ｕ，每天３次），连用４ｄ。出现腹泻症状时口服易蒙停，必要时使用奥曲肽加强止泻治疗。发生急性胆碱能综合征的患者给予肌肉注射阿托品对症处理。 １．３ 评价标准 参照ＷＨＯ实体瘤客观疗效评定标准，分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、疾病稳定（ＳＤ）和疾病进展（ＰＤ），化疗不良反应按照ＷＨＯ抗癌药物毒性反应分度标准评价。２ 结 果 ２．１ 临床疗效 本组３２例患者中，ＣＲ ４例，ＰＲ １３例，ＳＤ １２例，ＰＤ ３例。总有效率（ＣＲ＋ＰＲ）为５３．１％。２．２ 不良反应 本组３２例患者均未出现药物所致死亡和严重不良事件。骨髓抑制Ⅰ＋Ⅱ度患者中性粒细胞减少为１９例（５９．４％），Ⅲ＋Ⅳ度为５例（１５．６％）。迟发性腹泻Ⅰ＋Ⅱ度为１２例（３７．５％），Ⅲ＋Ⅳ度为２例（６．３％）；恶心呕吐Ⅰ＋Ⅱ度为１９例（５９．４％），Ⅲ＋Ⅳ度为３例（９．４％）；急性胆碱能综合征Ⅰ度４例（１２．５％）。３ 讨 论 伊立替康是拓扑异构酶抑制剂，通过影响ＤＮＡ的复制，使细胞分裂停止导致细胞死亡。伊立替康单药用于晚期结直肠癌的一线治疗，有效率为１５％～３２％，有研究表明：伊立替康联合５－Ｆｕ一线治疗晚期结直肠癌有效率为３９％～５６％。迟发性腹泻是伊立替康较特殊的不良反应，有报道Ⅲ－Ⅳ级患者腹泻发生率为２０％～４０％，严重者可致死亡。在我国注册临床试验时，就曾出现因严重腹泻而导致受试者死亡的个案。因此，在医疗工作中尽量减轻和控制副反应发生是患者顺利治疗的关键，应密切关注患者情况，做好预防和处理工作。在应用伊立替康治疗时，在注意观察是否出现相关毒副反应的同时，充分做好用药前的准备工作，加强心理护理，让患者与家属主动参与，增强患者对医务人员的信任。 ２ １０１吉林大学学报（医学版） 第３ ８卷 第５期 ２０１２年９月
伊立替康说明书
伊立替康编辑声明本词条可能涉及药品内容，网上任何关于药品使用的建议都不能替代医 嘱。伊立替康【药品名称】通用名称：注射用盐酸伊立替康商品名称：艾力（国产）开普拓（进口）英文名称：Irinotecan Hydrochloride for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Yilitika ng 性状编辑 本品（艾力一江苏恒瑞产）为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，（开普拓—辉瑞制药产）及（亿迈林一齐鲁制药产）均为淡黄色至黄色液体。 4适应症编辑 用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5- Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时，伊立替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中，就已得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。 5规格编辑 40mg 100mg的注射用粉针，2ml:40mg、5ml:100mg的注射液（按C33H38N4O6HCI 计）。 6用法用量编辑 本品推荐剂量为350mg/m2静脉滴注30?90分钟，每三周一次。（注：剂量似乎偏大，实际操作中以有经验的医师指导为准。） 剂量调整： 对于无症状的严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数＜500/mm3，中性粒细胞减少伴发热或感染（体温超过38E，中性粒细胞计数＜1000/mm3或严重腹泻 （需静脉输液治疗）的病人，下周期治疗剂量应从350mg/m2减至300mg/m2若这一剂量仍出现严重中性粒细胞减少症，或如上所述的与中性粒细胞减少相关的发热及感染或严重腹泻时，下一周期治疗剂量可进一步从300mg/m2减量至 250mg/m2
延迟给药： 患者中性粒细胞计数未恢复至1500/mm3以上前请勿使用本品。当患者曾出现过严重中性粒细胞减少症或严重胃肠道的不良反应如腹泻、恶心和呕吐时，本品的使用必须推迟到这些症状，尤其是腹泻完全消失为止。 疗程： 本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。 特殊人群： 肝功能受损的患者：当患者的胆红素超过正常值上限由（ULN的1.0?1.5 时，发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加。对该人群应经常进行全血细胞计数。当患者的胆红素超过正常值上限 1.5倍时，不可用本品治疗。 肾功能受损的患者：本品不宜用于肾功能不良的患者。 老年人：未对老年人进行过特殊药代动力学研究。但是，由于老年人各项生理功能，尤其是肝功能的减退机率很大，选择剂量时须谨慎。 不良反应编辑 1 ?胃肠道： 迟发性腹泻： 腹泻（用药24小时后发生）是本品的剂量限制性毒性反应，在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20滋生严重腹泻。 出现第一次稀便的中位时间为滴注本品后第5天。有个别病例出现假膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。 恶心与呕吐： 使用止吐药后10%t者仍发生严重恶心及呕吐。 其他胃肠反应： 腹泻及/或呕吐伴随脱水症状已有报导。 少于10%勺患者发生与本品治疗有关的便秘。少见发生肠梗阻报道。 其他轻微反应如：厌食、腹痛及黏膜炎。 2. 血液学： 中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，