原料药质量标准制定指导原则

药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。

一、质量研究

在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报测定的特殊注意事项应明确标明。

1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。

1.1外观、色泽、形状、嗅、味。在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。

1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微

溶解、几乎不溶或不溶。

试验法可参照中国药典2000年版二部附录。一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。

1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。如熔点在200℃以上并同时分解的品种，一般不将熔点订入质量标准中。

1.4旋光度或比旋度此项是反映化合物固有特性及其纯度的指标。对这类

化合物，在性状项下的物理常数中应作比旋度规定。测定时应注意温度、浓度和溶剂对比旋度的影响，并详细记录测定时的温度、浓度和采用的溶液剂，操作中如有特殊要求应注明，如测定温度和测定波长与药典规定（20℃589nm）不同，则应注明。旋光度还可用于某些制剂的含量测定。

1.5吸收系数化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物物理常数之一。我国创制的药品或只有文献记载，国内外药典未收载的药品（一、二类新药）的吸收系数（E1％1cm），应至少用五台不同型号的仪器测定，并统计处理结果。测定方法应按药典委员会规定方法进行。用于测定吸收系数的样品应经精制，并提供纯度数据。吸收系数一般列入原料药的性状项下，还可用于制剂的含量均匀度、溶出度和含量测定。在研制单位测定的基础上，复核审查部门应对供测定样品的纯度和测定数值进行复核。测定方法介绍如下：

5.1用五台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正检定方法进行全面校正检定，申报资料中应有校正检定结果，所用的天平、砝码、容量仪器、移液管等均应经过校正。

1.5.2测定前，应先检查所用的溶剂，确定在测定波长附近符合要求且不得有干扰吸收峰。应以配制样品溶液的同批溶剂为空白。并仔细确定最大吸收波长

作为测定波长。

同一台仪器的测定偏差应不超过1％，对五台仪器测得的平均值进行统计，相对标准差不得超过1.5％，以平均值确定为该品种的吸收系数。

凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。药品的纯度变更，凝点亦随之改变。必要时应规定其凝点。

主要用于检查药品的纯杂程度，对相应品种应规定范围。

一般用于液体药品，对于液体原料药，其数值的有效数应不小于三位，并应按药典附录的条件测定。

对于液体药品，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类。测定时应按药典规定温度（或各该药品项下规定的温度）。

粘度是指流体对流动的阻抗能力。用平氏粘度计测定，应记录测定温度，毛细管内径，一般控制流出时间约100秒，记录并计算测得值，单位（pa.s或mpa.s）。所用粘度计均应经计量部门检定，并取得该支（台）粘度计的常数K（或K′），在研究资料中写明。

在药品性状（包括以上各项物理常数）研究中应查阅国内外现行版药典及其他参考文献的数值作比较。

2．鉴别原料药的鉴别试验，要求专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的有以下三类：

2.1化学反应选择功能团专属化学反应。包括显色反应、沉淀反应、盐类

的离子反应等。

2.2色谱法包括GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的RF值及颜色等。

2.3光谱法常用的有红外吸收光谱法，可与药典委员会编的《药品红外光谱集》标准图谱对照，也可用对照品同时测定，并附该药品的标准红外图谱复印件及测定图谱。测定时应记录仪器型号和测定方法。紫外吸收光谱在鉴别试验中也常用，应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸收度比值或特定波长处的吸收度，以提高鉴别的专属性。

鉴别试验应说明反应原理，特别在研究结构相似的系列药品时，应注意与可能存在的结构相似化合物的区别，并要实验验证。对光学异构体药品的鉴别，应具有专属性。

对一些特殊品种用以上三类方法尚不能鉴别确证时，可用其他方法，如用X射线粉末衍射鉴别矿物药等。

3．检查检查项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面。药品按既定工艺生产和正常贮藏过程可能产生需要控制的杂质，因此要经质量研究，结合实际制订能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品安全有效。

原料药品中所含杂质包括工艺杂质、降解物、异构体和残留溶剂等。

3.1一般杂质检查如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，均按现行版中国药典方法，但要说明用的是第几法，并说明采用方法的原因和实验中产生的现象及解决办法。操作中注意事项可参照《中国药品检验标准操作规范》。对一般杂质除订出限度外，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质范围。

3.2有关物质主要是在生产过程中带入的原料、、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。对药品的纯度要求，应基于安全性和GMP两方面的考虑，因此，允许含限定量无害或毒性极低的共存物，但对有毒杂质测定严格控制。毒性杂质的确认主要根据安全性试验的资料或文献资料。当某杂质与已知毒性杂质结构相似，但又无法分离时，亦被认为是毒性杂质，对毒性杂质应搞清结构，并严格控制含量限度。

有关物质检查通常采用色谱法，可根据有关物质的性质选用专属性好，灵敏度高的薄层色谱、、气相色谱法等，有时也可采用呈色反应等方法。

色谱法是作为有关物质检查的首选方法。薄层色谱法设备简单，操作简便，但分离效果较差，影响重现性、精密度的因素较多，因此可用作一般有关物质检查。气相色谱法可用于检查挥发性杂质，残留溶剂等，一些不挥发性物质也可用于衍生化试剂制备成挥发发性衍生物后进行测定。还有纸色谱法、柱色谱法和电泳法等，由于操作时间长，分离效果差，所以采用不多。毛细管电泳法分离

性能高，也可采用。各色谱法均应按现行版中国药典附录《色谱法》的规定和《中国药品检验标准操作规范》的规定进行研究。

在用色谱法检查有关物质时，首先应按药典附录要求考察系统适用性试验。常用以下几种方法进行方法考察：

3.2.1如能获得已知杂质作对照，可在原料中加入适量，证明能达到分离。

以上三种考察方法并可与其他方法作比较，以决定方法的选择。

用色谱法检查有关物质时，应优选分离条件，并附代表性的图谱，图谱中应标明各成分的位置，TLC法应有实物照片，注明各斑点的RF值，应有检出限（TLC法为最小点样显示量，HPLC法一般为相当峰高三倍于基线噪音时注入的供试品量）、线性范围、精密度、准确度、测定溶液稳定性等的研究资料。

高效液相色谱法作杂质检查，也可与含量测定同时进行，所用色谱柱首先考察通用柱（十八烷基硅烷键合硅胶，硅胶，及辛基硅烷键合硅胶）。如分离不好，可选用其他柱，但应附实验数据，说明理由。如经对比，必须用指定牌号的

色谱柱或填充剂，则应注明。应采用价廉易得的流动相；如需用少量酸碱调节流动相的pH值，应明确规定pH值及范围。检测器则首选UV-可见光检测器。HPLC 法用于测定杂质含量时，参照现行版药典附录的要求并根据条件和可能选择（1）杂质对照法；（2）加校正因子的自身对照法；（3）不加校正因子的自身对照法。由于不同物质响应因子可能不同，因此，尽可能采用（1）、（2）法。

气相色谱法的常用固定相为SE系列、OV系列、PEG系列等。担体首选白色并经酸洗后硅烷化担体。如试用不合适时，可选用其他固定相和担体。检测器首选氢火焰离子化检测器。

如单凭色谱法检查杂质尚欠充分时，对一、二类新药在研究阶段可用联机技术，如HPLC／UV二极管陈列，HPLC／MS或者说GC／MS对待测定杂质进行定性和定量分析。

有关物质的限量，如分离出有几个杂质峰（或点）可考虑定总杂质限度并定单个杂质限度；或定已知杂质限度、未知杂质限度和总杂质限度。计算方法可采用杂质对照品法、加校正因子的自身对照法、不加校正因子的自身对照法或根据不同杂质采用不同方法。

‐二氯乙烷、1，1‐二氯乙烯、1，1，1‐三氯乙烷和应限制使用的乙腈、氯仿、甲苯、吡啶等溶剂，则在成品中要作检查。采用气相色谱法，对沸点低的溶剂可用顶空进样，沸点高溶剂可用溶液进样。

许多药品具有多晶型，不同晶型的物质，物理性质不同，不同晶型可对生物利用度和稳定性有影响，如已确知研制的药品具有多晶型时，则应作晶型检查。可用测熔点、红外吸收光谱、X‐射线粉末衍射，热分析等方法进行检查。应规定有效晶型，并对无效晶型进行控制，如甲苯咪唑中A晶型的检查。

用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定限度。

这是原料药固有的性质，应作此项检查，特别是制备注射液的原料药更应做检查。

测定方法与操作注意事项参照中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》。含结晶水的药品，其水份应定有高、低限；遇热易变色破坏或分解的药品宜采用卡尔-费休氏水份测定法或用减压干燥法测定。

此项检查有时称异构体比例或顺（反）式异构体。由于不同异构体具有不同的药效或生物有效性，因此，须作不同异构体检查。如中国药典氨甲环酸中检查顺式异构体。

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4．含量测定凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的，称为“效价测定”。

化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一，因此要考虑测定结果的重复性与精密度。原料药要求纯度高，限度严格。如果杂质可严格控制，则可着重于测定方法的准确性。一般首选容量分析法。在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响，可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子，也可考虑用仪器方法确定终点。测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤，统一采用中国药典用术语，并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等。如必须另法配制或操作要特别注意时，应在方法中说明。一、二类新药，应列出滴定曲线，指示剂终点变色依据。

原料药的含量测定，一般少用紫外光光度法，必要时，可用对照品同时测定进行比较计算，以减少不同仪器的测定误差，采用吸收系数法时，应给出E 值，如此值小于100一般不宜采用。

高效液相色谱法或气相色谱法气相色谱法用于具有一定挥发性原料药，高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果。主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定。所用对照品必须具有纯度高，易于制备和性质稳定等条件。内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质。所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶，如经试用不合适后，再选取用其他填充剂，流动相首选甲醇-水系统，用少量酸碱调节的流动相，或对流动相中pH敏感的品种，其流动相的pH值必须明确规定。应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求，所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求。

研究含量测定方法时，应附有①代表性的图谱，显示其专属性，标明各成分的峰及分离度，②测定线性，即用信号或响应对浓度的曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性的斜率和方差，附回归曲线；至少用五份浓度测定。

质量研究中方法验证，可参照中国药典有关附录。

5．其他在质量标准中规定类别、剂量等内容，在质量标准的起草说明中加以说明。

二、原料药质量标准的制订

根据质量研究的各项目，并根据试制品连续三批以上的实测具体结果，逐项列入质量标准中。项目及限度的选择应在起草说明中予以说明。

1．药品名称（中文名，汉语拼音，英文名），其中英文名采用INN名。

2．有机药品的结构式。

以上两项可参照国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》第三版（1998年10月）中有关规定制订。

3．分子式与分子量凡组成明确的单一化合物，以及主成分已明确的多组分抗生素，均应列出分子式。有机化合物分子式中的元素符合按国际惯例，除C 排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金属元素）均应按元素符合的英文字母顺序排列，原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的，将结晶水写在后面，并用圆点隔开。生物碱或有机碱的盐，则将碱基部分放在前，而后面是酸，两者之间用圆点隔开，如有结晶水，则放在最后，也在两者之间用圆点隔开。

分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写小数点后第二位；前加空格与分子式隔开。

混合物或组分不定者，一般不列分子式与分子量。

4．来源有机药品的化学命名，以及含量（或效价）的限度规定。

化学合成药，或检测方法完善可以保证其质量的单一提取物，可以不写明来源，而用化学命名取代，应根据中国化学会编《化学命名原则》最新版本命名。命名母体的选定应尽可能与CA系统一致。功能团、取代基或母体的命名在《化学命名原则》中未收载时，可查阅《英汉化学化工词汇》最新版本。如系动、植物提取物，需要控制原料来源者，或对质量的特殊要求，必须指定来源者，或组分复杂，不完全清楚，且无含量测定方法者，或组分不恒定的混合物等，均要写出符合实际的来源。凡订有含量（或效价）测定，均应将其限度规定列在来源或化学命名之后。

5．性状

6．鉴别

7．检查

8．含量测定

以上四项根据质量控制研究的结果，测定试制样品连续三批以上的数据，并根据控制质量需要，逐项列入质量标准并订出适当的限度。项目排列先后，均参照药典，以利规范化。

9．类别按药品的主要作用或主要用途划分、列出。

10．剂量剂量项下应包括常用的给药方法和成人常用剂量；毒剧药品应规定极量。原料药如有口服制剂，则在原料药项下列出口服剂量；如无口服剂量，原料药项下不列剂量。其他制剂的剂量均在制剂中列出。单方制剂的用量，应以主药的重量单位表示。用片或粒为单位。小儿剂量一般以公斤体重表示，不应写“小儿酌减”字样。用量在0.1g以上的用“g”，用量在0.1g以下的用“mg”，但在同一品种项下不应出现两种不同的表示法。抗生素类药品的含量一般以活性部分表示，不以盐表示。

11．注意根据临床研究而定的该药品在临床使用中的注意事项。

12．贮藏叙述对药品包装与贮存的基本要求。应根据药品“性状”下的描述，结合稳定性试验结果，确定合适的包装贮藏条件。应按中国药典中应用的术语表示。

13．制剂指研究该原料药所制成的制剂。

14．检验用对照品用于鉴别、检查、含量测定用的对照品，应用相应的质量要求。用于含量测定的对照品，应严格控制其杂质含量；可用定量方法测定其纯度，必要时用色谱法测定其纯度。

三、质量标准起草说明

对起草的质量标准，要求对每个项目、每个方法、每个限度或判断标准，

均应作出说明。说明时应列出有关的研究与实测数据，参考的药典标准与有关文

献，和供药效、毒理和临床研究用药的检验数据。稳定性试验中加速和长期稳定

性的测试数据，并应考虑分析和生产中的变动因素，以考核标准中所订各项检测

方法与限度的可行性。

原料药质量研究及质量标准制定指导原则（讨论稿）３

2007-09-0507:36

4．含量测定凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的，称为“效价测定”。

化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一，因此要考虑测定结果的重复性与精密度。原料药要求纯度高，限度严格。如果杂质可严格控制，则可着重于测定方法的准确性。一般首选容量分析法。在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响，可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子，也可考虑用仪器方法确定终点。测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤，统一采用中国药典用术语，并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等。如必须另法配制或操作要特别注意时，应在方法中说明。一、二类新药，应列出滴定曲线，指示剂终点变色依据。

原料药的含量测定，一般少用紫外光光度法，必要时，可用对照品同时测定进行比较计算，以减少不同仪器的测定误差，采用吸收系数法时，应给出E值，如此值小于100一般不宜采用。

高效液相色谱法或气相色谱法气相色谱法用于具有一定挥发性原料药，高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果。主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定。所用对照品必须具有纯度高，易于制备和性质稳定等条件。内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质。所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶，如经试用不合适后，再选取用其他填充剂，流动相首选甲醇-水系统，用少量酸碱调节的流动相，或对流动相中pH敏感的品种，其流动相的pH值必须明确规定。应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求，所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求。

研究含量测定方法时，应附有①代表性的图谱，显示其专属性，标明各成分

的峰及分离度，②测定线性，即用信号或响应对浓度的曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性的斜率和方差，附回归曲线；至少用五份浓度测定。

质量研究中方法验证，可参照中国药典有关附录。

5．其他在质量标准中规定类别、剂量等内容，在质量标准的起草说明中加以说明。

二、原料药质量标准的制订

根据质量研究的各项目，并根据试制品连续三批以上的实测具体结果，逐项列入质量标准中。项目及限度的选择应在起草说明中予以说明。

1．药品名称（中文名，汉语拼音，英文名），其中英文名采用INN名。

2．有机药品的结构式。

以上两项可参照国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》第三版（1998年10月）中有关规定制订。

3．分子式与分子量凡组成明确的单一化合物，以及主成分已明确的多组分抗生素，均应列出分子式。有机化合物分子式中的元素符合按国际惯例，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金属元素）均应按元素符合的英文字母顺序排列，原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的，将结晶水写在后面，并用圆点隔开。生物碱或有机碱的盐，则将碱基部分放在前，而后面是酸，两者之间用圆点隔开，如有结晶水，则放在最后，也在两者之间用圆点隔开。

分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写小数点后第二位；前加空格与分子式隔开。

混合物或组分不定者，一般不列分子式与分子量。

4．来源有机药品的化学命名，以及含量（或效价）的限度规定。

化学合成药，或检测方法完善可以保证其质量的单一提取物，可以不写明来源，而用化学命名取代，应根据中国化学会编《化学命名原则》最新版本命名。命名母体的选定应尽可能与CA系统一致。功能团、取代基或母体的命名在《化学命名原则》中未收载时，可查阅《英汉化学化工词汇》最新版本。如系动、植物提取物，需要控制原料来源者，或对质量的特殊要求，必须指定来源者，或组分复杂，不完全清楚，且无含量测定方法者，或组分不恒定的混合物等，均要写出符合实际的来源。凡订有含量（或效价）测定，均应将其限度规定列在来源或化学命名之后。

5．性状

6．鉴别

7．检查

8．含量测定

以上四项根据质量控制研究的结果，测定试制样品连续三批以上的数据，并根据控制质量需要，逐项列入质量标准并订出适当的限度。项目排列先后，均参照药典，以利规范化。

9．类别按药品的主要作用或主要用途划分、列出。

10．剂量剂量项下应包括常用的给药方法和成人常用剂量；毒剧药品应规定极量。原料药如有口服制剂，则在原料药项下列出口服剂量；如无口服剂量，原料药项下不列剂量。其他制剂的剂量均在制剂中列出。单方制剂的用量，应以主药的重量单位表示。用片或粒为单位。小儿剂量一般以公斤体重表示，不应写“小儿酌减”字样。用量在0.1g以上的用“g”，用量在0.1g以下的用“mg”，但在同一品种项下不应出现两种不同的表示法。抗生素类药品的含量一般以活性部分表示，不以盐表示。

11．注意根据临床研究而定的该药品在临床使用中的注意事项。

12．贮藏叙述对药品包装与贮存的基本要求。应根据药品“性状”下的描述，结合稳定性试验结果，确定合适的包装贮藏条件。应按中国药典中应用的术语表示。

13．制剂指研究该原料药所制成的制剂。

14．检验用对照品用于鉴别、检查、含量测定用的对照品，应用相应的质量要求。用于含量测定的对照品，应严格控制其杂质含量；可用定量方法测定其纯度，必要时用色谱法测定其纯度。

三、质量标准起草说明

对起草的质量标准，要求对每个项目、每个方法、每个限度或判断标准，均应作出说明。说明时应列出有关的研究与实测数据，参考的药典标准与有关文献，和供药效、毒理和临床研究用药的检验数据。稳定性试验中加速和长期稳定性的测试数据，并应考虑分析和生产中的变动因素，以考核标准中所订各项检测方法与限度的可行性。

中药材质量标准-苏合香

中药材质量标准 中文名苏合香 汉语拼音Suhexiang 英文名STYRAX 来源本品为金缕梅科植物苏合香树Liquidambar orientalis Mill的树干渗出的香树脂，经加工精制而成。 性状本品为半流动性的浓稠液体。棕黄色或暗棕色、半透明。质黏稠。气芳香。本品在90%乙醇，二硫化碳，氯仿或冰醋酸中溶解，在乙醚中微溶。 鉴别（1）取本品1g与硅藻土3g混合后，置试管中，加高锰酸钾试液5ml，微热，即产生显著的苯甲醛香气。 （2）取本品1g，加乙醚10ml溶解，上清液作为供试品溶液。另取肉桂酸对照品， 加乙醚制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2000 年版一部附录ⅥB）实验，吸取上述供试品溶液2ul对照品溶液1ul，分别点于 同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶GF254薄层板上，以石油醚（30～60℃） —环己烷—甲酸乙酯—甲酸（10∶30∶15∶1）为展开剂，在10～15℃展开，取 出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应 的位置上，显相同颜色的斑点。 检查酸值应为52～76（中国药典2000年版一部附录ⅨN）。 皂化值应为160～190（中国药典2000年版一部附录ⅨN）。 浸出物 含量测定照高效液相色谱法（中国药典2000一部附录VI D）测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸（50∶50∶0.5）为流动相；检测波长为285nm。理论板数以肉桂酸峰计应 不低于7000。 对照品溶液的制备精密称取肉桂酸对照品，加甲醇制成每1ml含肉桂酸8μg的溶液，即得。 供试品溶液的制备取本品0.5g，精密称定，加新配制的乙醇制氢氧化钾滴定液（0.5mol/L）10ml，加热回流1小时，于低温迅速蒸去乙醇，残渣加热水20ml 使均匀分散，放冷，加水30ml与硫酸镁溶液（1.5→50）20ml，混匀，静置10分 钟，滤过，滤渣用水20ml分次洗涤，合并滤液与洗液，加盐酸使成酸性后，用乙 醚振摇提取4次，每次40ml，合并乙醚液，低温蒸去乙醚，残渣用甲醇溶解，定 量转移至100ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml至50ml量瓶中，加 甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。 本品含肉桂酸（C9H8O2）不得少于6.0%。

关于原料药合成路线长短的考虑

关于原料药合成路线长短的考虑审评四部黄晓龙 近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三，原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。 正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。 因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

中药材质量标准-大腹皮

中药材质量标准 中文名大腹皮 汉语拼音Dafupi 英文名PERICARPIUM ARECAE 来源本品为棕榈种植物槟榔Areca catechu L.经加工除去外果皮的干燥成熟果皮。 性状本品略呈椭圆形，均纵剖成瓣，似瓢状。中果皮黄白色或淡棕色，疏松柔韧，纤维性棕毛状。内果皮硬壳状，黄棕色至深棕色，内表面光滑，有时纵向破裂。无臭，无味。 鉴别（1）本品粉末黄白色或黄棕色，中果皮纤维成束，细长，直径8?15 口，微木化，纹孔明显，周围细胞中含有圆簇状硅质块，直径约8g。内果皮细胞呈不规则多角形、类 圆形或椭圆形，直径48?88 g，纹孔明显。 （2）取本品粉末2g，加盐酸-水（1: 100）50ml，加热煮沸，并保持微沸 5分钟，冷却，滤过，滤液弃去，药渣加乙醇50ml，水浴加热回流30分钟，滤过，滤液 蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大腹皮对照药材2g，同法制 成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典2000 年版一部附录W B）试验，吸取上述 两种溶液各2』，分别点于同一硅胶 G薄层板上，以环已烷醋酸乙酯浓氨试液（10 : 5: 0.1）为展开剂，展开，取出，晾 干，喷以5%磷钼酸乙醇溶液，105C烘约10分钟。供试晶色谱中，在与对照药材色谱 相应的位置上，显相同颜色的斑点。 检查取本品不少于5Kg，检查杂质、霉变。 杂质，霉变取本品（不少于5Kg）检查，杂质（指残存的槟榔及其他有机、无机杂质，包括逐个抖下的碎末和泥砂等）不得过4%;霉变（指 发霉变黑，其黑色由外表面深入到内部且占整个体积的1/3以上者）不得 过5%。 干燥失重不得过12.0%。取本品约5g，精密称定，小心铺在直径约9cm的平皿或培养皿内，于105C干燥5小时，移置干燥器中，冷却30 分钟，迅速精密称定重量， 计算，即得。 浸出物取本品粉末4g，称定重量，置150ml锥形瓶中，精密加入乙醇50ml，塞紧，称定重量，静置1小时后，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸1小时。放冷，取下 锥形瓶，密塞，称定重量，用乙醇补足减失的重量，摇匀，用干燥滤器滤过。精密量取滤 液25ml，置已干燥至恒重的蒸发 皿中，在水浴上蒸干后，于105C干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟，迅速精 密称定重量，计算，即得。 本品以干燥品计算，不得少于2.0%. 含量测定 炮制除去杂质，洗净，干燥。

原料药质量标准制定指导原则

药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。 一、原料药质量研究 原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。 1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。 1.1外观、色泽、形状、嗅、味。在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。 1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。 试验法可参照中国药典2000年版二部附录。一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。 1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。如熔点在200℃以上并同时分解的品种，一般不将熔点订入质量标准中。 1.4旋光度或比旋度此项是反映化合物固有特性及其纯度的指标。对这类化合物，在性状项下的物理常数中应作比旋度规定。测定时应注意温度、浓度和溶剂对比旋度的影响，并详细记录测定时的温度、浓度和采用的溶液剂，操作中如有特殊要求应注明，如测定温度和测定波长与药典规定（20℃589nm）不同，则应注明。旋光度还可用于某些制剂的含量测定。 1.5吸收系数化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物物理常数之一。我国创制的药品或只有文献记载，国内外药典未收载的药品（一、二类新药）的吸收系数（E1％1cm），应至少用五台不同型号的仪器测定，并统计处理结果。测定方法应按药典委员会规定方法进行。用于测定吸收系数的样品应经精制，并提供纯度数据。吸收系数一般列入原料药的性状项下，还可用于制剂的含量均匀度、溶出度和含量测定。在

原料药杂质管理规程精讲

1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子

－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响

第九章 中药制剂质量标准的制定

第九章中药制剂质量标准的制定 一、单项选择题（每题的5个备选答案中，只有一个最佳答案） 1.批准为试生产的新药，其质量标准的试行期为 A.1年 B.2年 C.3年 D.4年 E.5年 2．处方中全处方量应以制成多少个制剂单位的成品量为准 A.100个 B.400个 C.500个 D.800个 E.1000个 3.中药制剂的处方量中重量应以（）为单位 A.μg B.mg C.g D.kg E.均可 4. 中药制剂的处方量中容量应以（）为单位 A.μL B.mL C.L D.kL E.均可 5.中药制剂色泽如以两种色调组合，应以谁为主 A.前者 B.后者 C.同样 D.中间色 E.其它 6．外用药和剧毒药不描述 A.颜色 B.形态 C.形状 D.气 E.味 7．单味制剂命名时一般采用 A.原料名 B.药材名 C.剂型名 D.原料（药材）名与剂型名结合 E.均可 8．浸出物的建立是以测试多少个批次样品的多少个数据为准 A.5、10 B.5、20 C.10、20 D.10、10 E.20、20 9．在线性关系考察过程中，薄层扫描法的r值应在（）以上 A.0.9 B.0.99 C.0.995 D.0.999 E.0.9999 10．质量标准的方法学考察，重现性试验相对标准差一般要求低于 A.1% B.2% C.3% D.4% E.5% 11．中药新药稳定性试验考察中气雾剂考察时间为 A.半年 B.一年 C.一年半 D.二年 E.二年半 12．中药新药稳定性试验考察中丸剂室温考察时间为 A.半年 B.一年 C.一年半 D二年 E.二年半 13．中药制剂稳定性考察采用低温法时，温度宜在 A.10℃～15℃ B.15℃～20℃ C.20℃～25℃ D.25℃～30℃ E.37℃～40℃ 14．中药制剂稳定性考察采用低温法时，相对湿度要求为 A.60% B.65% C.70% D.75% E.80% 15．中药新药稳定性考察试验中，注射剂的考察时间为 A.半年 B.一年 C.一年半 D.二年 E.二年半 16．中药制剂的稳定性考察中初步稳定性试验共考察几次 A.２ B.３ C.４ D.５ E.６ 17．药品必须符合 A.《中华人民共和国药典》 B.部颁药品标准 C.省颁药品标准 D. 国家药品标准 E.均可 18．质量标准的制定必须坚持 A.安全有效 B.技术先进 C.经济合理 D.质量第一 E.全部 19．中药制剂质量标准的起草说明，性状描述要求至少观察几批样品 A.1～3 B.2～4 C.3～5 D.4～6 E.10批以上

原料药质量标准研究要求

原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等 外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。 1.2 溶解度 通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点或熔距 熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。 1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数 化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。 1.6 其他 相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着…… 2、鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常

用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。 2.1 化学反应法 2.2 色谱法 2.3 光谱法 3、检查 检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 3.1 一般杂质 3.2 有关物质 3.3 有机溶剂残留 3.4 晶型 3.5 粒度 3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 3.7 干燥失重和水分 3.8 异构体 3.9 其他 4、含量（效价）测定 凡用理化方法测定药品含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的称为“效价测定”。 化学原料药的含量（效价）测定是评价药品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对原料药的含量（效价）进行研究。

药品质量标准的制定

第十五章药品质量标准制订 [基本要求] 一、掌握药品质量标准的定义、分类与制订原则。 二、掌握药品质量标准的内容。 三、熟悉确定杂质检查项目及其限度的基本原则、选择含量测定法的基本原则。 四、熟悉溶解度测定法、熔点测定法、吸收系数的测定法。 五、了解药品稳定性试验。 [本章分配学时数] 4学时 第一节、概述 一、药品质量标准的定义：药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定；是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 二、药品质量标准的分类 1，法定的药品质量标准标准：中国药典、药品标准 2，临床研究用药品质量标准：新药研制过程中、临床试验前必须报批的药品标准。以保证临床用药安全、结论可靠。此标准仅适用于研制单位、临床试验单位和药检单位。 3，暂行或试行药品标准：1-3类新药经临床试验及国家药品监督管理局批准试生产阶段的药品标准称“试行标准”，试行期2-3年。期满后报请国家药品监督管理局，由药典委员会审批转正。

4，企业标准：由企业制定并报有关部门批准备案。也是GMP认证的必备条件。通常企业标准高于法定标准的要求。 中国药典 全称：《中华人民共和国药典》，简称中国药典，英文表示Chines Pharmacopoeia。通常写法：中国药典（××××年版）。 沿革：1949年建国以后，已出版了87版药典（1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005年版药典）。 自1963年版药典分为两部，一部和二部。 1988年正式出版了中国药典（1985年版）英文版，同年还出版了二部注释选编。 1990年版编著了《中华人民共和国药典临床用药须知》，另行出版了《药品红外光谱集》。编制出版了中国药典（1990年版）第一、第二增补本，二部注释和一部注释选编、《中药彩色图集》和《中药薄层彩色图集》。 1995年版二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品法定通用名称，不再列副名。 2000年版二部附录新增加了毛细管电泳法、热分析法和X射线粉末衍射法这三种仪器分析方法。 2005年版分三部 三、制订药品质量标准的原则 ⑴，安全性：毒副反应物质 ⑵，有效性：生物利用度、晶型等

中药材质量标准 小茴香

中药材质量标准 中文名小茴香 汉语拼音Xiaohuixiang 英文名FRUCTUS FOENICULI 来源本品为伞形科植物茴香Foeniculum vulgare Mill的干燥成熟果实。秋季果实初熟时采割植株，晒干，打下果实，除去杂质。 性状本品为双悬果，呈圆柱形，有的稍弯曲，长4-8mm，直径1.5-2.5mm。表面黄绿色或淡黄色，两端略尖，顶端残留有黄棕色突起的柱基，基部有时有细小的果梗。 分果呈长椭圆形，背面有纵棱5条，接合面平坦而较宽。横切面略呈五边形，背 面的四边约等长。有特异香气，味微甜、辛。 鉴别（1）本品分果横切面：外果皮为1列扁平细胞，外被角质层。中果皮纵棱处有维管束，其周围有多数木化网纹细胞；背面纵棱间各有大的椭圆形棕色油管1个， 接合面有油管2个，共6个。内果皮为1列扁平簿壁细胞，细胞长短不一。种皮 细胞扁长，含棕色物。胚乳细胞多角形，含多数糊粉粒，每个糊粉粒中含有细小 草酸钙簇晶。 （2）取本品粉末2g，加乙醚20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液挥干，残渣加 二氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液。另取茴香醛对照品，加乙醇制成每1ml 含1μl的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录 ⅥB）试验，吸取供试品溶液5μl，对照品溶液1μl，分别点于同一以羧甲基 纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚（60-90℃）-醋酸乙酯（17:2.5） 为展开剂，展至8cm，取出，晾干，喷以二硝基苯肼试液。供试品色谱中，在与 对照品色谱相应的位置上，显相同的橙红色斑点。 检查杂质不得过4%（中国药典2000年版一部附录ⅨA）。 总灰分不得过10.0%（中国药典2000年版一部附录ⅨK）。 浸出物 含量测定挥发油：照挥发油测定法（中国药典2000年版一部附录ⅩD甲法）测定。 本品含挥发油不得少于2.0%（ml/g）。 反式茴香脑：照气相色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥE）测定。 色谱条件与系统适用性试验以（50%-苯基）甲基聚硅氧烷为固定相，涂布厚度0.25um的石英毛细管柱，柱温：初始温度为50℃，保持1分钟，以每分钟 升高5℃，升至60℃后，每分钟升高20℃升至200℃，保持2分钟,理论板数按 反式茴香脑峰计应不低于5000。 校正因子测定精密量取甲苯适量，加二氯甲烷制成每1ml含1μl的溶液，作为内标溶液。另取反式茴香脑对照品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加内 标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，吸取1μl，注入气相色谱仪，计算校正因子。 测定法吸取挥发油测定项下的挥发油10mg，精密称定，置10ml量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml置10ml量瓶中，加内标溶液稀释

2015版药典化学药物(原料药和制剂)稳定性试验研究指导原则

2015版药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路

（一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放臵条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放臵条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他

中药材质量标准的管理和规格等级的划分

中药材质量标准的管理和规格等级的划分 一、制定中药材规格标准的实际意义 中药的质量是指中药材自身的品质状况。中药材的外观性状，如形状大小、色泽、质地、气味等及有效成分、药理作用与效果等，都可以反映质量的优劣。中药材的规格等级是其品质的外观标志。因此药材的品质与规格，是衡量药材商品质量好坏的标准。品质是对药材品种与质量的基本要求，规格是划分药材商品质量、分等分级的具体标准。药材是防病、治病的特殊物品，质量必须优良，才能确保用药安全有效。同时药材又是一种商品，必须符合商品按质论价的要求。因此药材具有双重特性，它既有药用性，又有商品性。为适应商品性的需要，又必须按质量优劣划分规格与等级，以便在市场进行商品交流。 二、中药材质量标准的管理 《中华人民共和国药品管理法》规定，药品必须符合国家药品标准或省、自治区、直辖市的药品标准。 1．国家中药材标准：国家药材标准包括《中华人民共和国药典》和部颁药材标准。目前，国内执行的是部颁标准《76种药材商品规格标准》（由原国家医药管理局与卫生部联合下达，于1984年3月试行）。本标准是在中国药典的基础上，选择产销量大，流通面广，价格较高，具有统一管理条件的76种药材，作为全国统一的质量标准。 2．自治区、直辖市药材标准：国家有关部门规定，必备经营的药材有600种，其中已经制定地方标准的有100种，而大部分尚未制

定地方药材标准。但地方制定的药材商品标准是指在历史上已形成的地区习惯用药的药材，称为“地区性、民间习惯使用药材”，只能在本地区内销售使用，调往外省（自治区、直辖市）须经调入省（自治区、直辖市）卫生厅（局）批准。 3.药材商品规格、等级的划分：药材商品质量优劣的客观标准，应是有效成分含量的多少和疗效的好坏。但目前绝大多数药材商品所含有效成分，及微量元素不很清楚或缺乏定量检测方法。因此现在制定的药材商品规格、等级标准，仍以外观质量及性状特征为主，只能依据三级药材标准来划分药材的商品规格和等级。但中药材商品规格与等级，不是每种药材可以划分的。有的既有规格，又有等级，有的没有规格，但有等级，有的既无规格，又无等级。既无规格，又无等级的则为统货。有些全草、果实和种实类药材，品质基本一致，或好、次差异不大，常不划分规格等级，如枇杷、木瓜等。药材商品规格与等级的不同之处：人为改变原生药形态的，则为规格；区分大小、好次的则为等级。等级标准较规格标准更加具体。中药材规格与等级的划分：一般规格是按洁净度、采收时间，生长期，即老嫩程度、产地及药用部位形态不同来划分；而等级则指同一规格或同一品名的药材，按干鲜、加工部位、皮色、形态、断面色泽、气味、大小、轻重、货身长短等性质要求规定若干标准，每一个标准即为一个等级。等级名称以最佳者为一等，最次者为末等（符合药用的），一律按一、二、三、四、……顺序编列。 由于中药材是自然形态，如货身长短粗细，大小轻重，同一等级

中药材质量标准-胶质没药

中药材质量标准 中文名没药（胶质没药） 汉语拼音Moyao 英文名MYRRHA 来源本品为橄榄科植物地丁树Commiphora myrrha Eng1．，哈地丁树Commiphora molmol Eng1.的干燥树脂。分为天然没药和胶质没药。 性状本品呈不规则块状，多粘结成大小不等的团块，大者直径长达6㎝以上，深棕色或黄棕色，不透明，质坚实或疏松，破碎面不整齐，无光泽。有特异香气， 味苦而有粘性。 鉴别（1）同天然没药。 （2）取本品粉末少量，加香草醛试液数滴，立即染成紫红色，继而变成蓝紫色。 （3）取[含量测定]项下的挥发油适量，加环己烷制成每1ml含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取胶质没药对照药材5g，照挥发油测定法（中 国药典2000年版一部附录X D乙法），加环已烷2ml，缓缓加热至沸， 并保持微沸约2.5小时，放置后，取环己烷作为对照药材溶液。照薄层 色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液 各4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙醚（8：2）为展开 剂，展开，取出，晾干，立即喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至 斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相 同颜色的斑点。 检查杂质不得过15%。 浸出物 含量测定取本品20g，（除去杂质）照挥发油测定法（中国药典2000年版一部附录XD甲法）测定。 本品含挥发油不得少于2.0％（ml/g）。 炮制 性味与归经苦，平。归肝经。 功能与主治行气活血，消肿定痛。用于痈疽肿痛，损伤瘀血，经闭癥瘕，胸腹诸痛；外用可敛疮生肌。 规格 用法与用量3～5g，炮制去油，多入丸散用。 禁忌 注意

原料药生产GMP流程

GMP车间流程 一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等； 目标：（1）预防污染，混淆和差错； （2）确保储存条件，保证产品质量； （3）防止不合格物料投入使用或成品出厂； （4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期； 内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验； （2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护 ①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存； 挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并 立明显标志； ②储存条件：温度：冷藏：2~10℃阴凉：20℃以下常温：0~30℃ 相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存； 储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等； ③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超 过三年，期满后复检； ④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料， 中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测； （3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能 使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定 物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及 时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应， 防止污染，做到先进先出，近期先出； ③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操 作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录； ④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配 料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录， 清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要 求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放， 按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数， 残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应 有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重 物品应专人专柜，双人双锁保存； （4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代 码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代

药品质量标准制定

药品质量标准制定 (总分：43.50，做题时间：90分钟) 一、A型题(总题数：26，分数：26.00) 1.药品的纯度要求主要是指 ?A．对各类杂质的检查 ?B．对主药的含量测定 ?C．对药品的鉴别 ?D．A+B ?E．A+B+C （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 2.电泳法是 ?A．在电场下测量电流的一种分析方法 ?B．在电场下测量电导的一种分析方法 ?C．在电场下测量电量的一种分析方法 ?D．在电场下分离供试品中不带电荷组分的一种分析方法 ?E．在电场下分离供试品中带电荷组分的一种分析方法 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 3.抗生素的含量测定应首选 ?A．HPLC ?B．UV ?C．微生物法 ?D．A+C ?E．B+C

（分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 4.对HPLC法进行精密度考查时，试验数据的相对标准差一般不应大于 ?A．1％ ?B．2％ ?C．3％ ?D．4％ ?E．5％ （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 5.制订药品质量标准的基本原则是 ?A．安全有效性 ?B．先进性 ?C．针对性 ?D．A+B ?E．A+B+C （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 6.适用于氨基酸蛋白质及带电离子的分离定量方法是 ?A．HPLC

?B．旋光测定法 ?C．容量分析法 ?D．重量法 ?E．电泳法 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 7.生物活性强的药品含量测定应首选 ?A．色谱法 ?B．UV ?C．容量分析法 ?D．酶分析法 ?E．生物检定法 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 8.对UV法进行线性考查时，用精制品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸收度A一般应为 ?A．0.1～0.9 ?B．0.2～0.7 ?C．0.5～0.6 ?D．0.4～0.8 ?E．0.3～0.6 （分数：1.00） A. B. √ C. D.

原料药(4)

原料药 第一章范围 第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。 第二章厂房与设施 第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。 第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章设备 第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。 第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九条难以清洁的设备或部件应当专用。 第十条设备的清洁应当符合以下要求： （一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 （二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。 第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。 第四章物料 第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。 第十三条采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。

工艺规程

工艺规程编号：1108·005-00 ××××工艺规程 起草人：日期：年月日 审核人：日期：年月日 批准人：日期：年月日 生效日期： 药业有限公司

××××工艺规程 1.主题内容 (3) 2.适用范围 (3) 3.职责 (3) 4.产品概述 (3) 5.工艺流程图 (4) 6.依据 (4) 7.操作过程及工艺条件 (4) 8.工艺卫生................................................................................................... 错误！未定义书签。 10.原辅料、中间体、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。 (15) 11.物料平衡 (17) 12.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (17) 13.技术安全及劳动保护 (18) 14.劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期 (19) 15.设备 (20) 16.综合利用和环境保护 (20) 17.附录 (21)

N N N N NH2 CH 3 CH 3 CH 3 o o o 3 3 O CH 1. 主题内容 本标准规定了原料药××××生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容，符合GMP 规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。 2. 适用范围 本标准适用于原料药××××生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。 3. 职责 起草：原料车间主任 审核：生产工程部经理、质量部经理 批准：质量副总 执行批准：QA 主任 执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：生产质量管理人员 4. 产品概述 4.1. 产品名称 4.1.1. 通用名：×××× 4.1.2. 汉语拼音名： 4.1.3. 英文名： 4.2. 产品概述 4.2.1. 主要成份：本品为×××，分子式：×××，分子量： ×××；分子结构式： 按干燥品计算，含×××不得少于98.5%。 4.2.2. 性状：本品为白色或类白色固体。 4.2.3. 类别：抗病毒药。 4.2.4. 包装规格：聚乙烯薄膜袋装， 5kg/袋。 4.2. 5. 贮藏：密封，在冷处保存。

中药材质量标准 血 竭

中药材质量标准 中文名血竭 汉语拼音Xuejie 英文名SANGUIS DRAXONIS 来源本品为棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.果实渗出的树脂经加工制成。 性状本品略呈类圆四方形或方砖形，表面暗红粉，有光泽，附有因摩擦而成的红粉。质硬而脆，破碎面红色，研粉为砖红色。气微，味淡。在水中不溶，在热水中软化。 鉴别（1）取本品粉末，置白纸上，用火隔纸烘烤即融化，但无扩散的油迹，对光照视呈鲜艳的红色。以火燃烧则产生呛鼻的烟气。 （2）取本品粉末约0.1g，加乙醚10ml，密塞，振摇10分钟，滤过，滤液作为供 试品溶液。另取血竭对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国 药典2000年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液、对照药材溶液及[含量测 定]项下血竭素高氯酸盐对照品溶液各10～20μl，分别点于同一硅G薄层板上， 以氯仿-甲醇（19：1）为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药 材色谱相应的位置上显相同的橙色斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的 橙色斑点。 （3）取本品粉末约0.5g，加乙醇10ml，密塞，振摇10分钟，滤过，滤液加盐酸 5ml，混匀，析出棕黄色沉淀，放置后逐渐凝成棕黑色树脂状物。取树脂状物，用 稀盐酸10ml分次充分洗涤，弃去洗液，加20%氢氧化钾溶液10ml，研磨，加二氯 甲烷5ml，移置分液漏斗中，振摇，二氯甲烷层显红色，取二氯甲烷层作为供试品 溶液。另取血竭对照药材，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典2000 年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液与对照药材溶液各10～20μl，分别 点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇（19：1）为展开剂，展开，取出，晾干。 供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橙色斑点。 检查总灰分不得过6.0%（中国药典2000年版一部附录ⅨK）。 松香取本品粉末0.1g，置具塞试管中，加石油醚（60～90℃）10ml，振摇数分钟，滤过，取滤液5ml，置另一试管中，加新配制的0.5%醋酸铜 溶液5ml，振摇后，静置分层，石油醚层不得显绿色。 醇不溶物取本品粉末约2g，精密称定，于已知重量的滤纸筒中，置索氏提取器内，加乙醇200～400ml，回流提取至提取液无色，取出滤纸筒，挥去 乙醇，于105℃干燥4小时，精密称定，计算，不得过25.0%。 浸出物 含量测定照高效液相色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥD）测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（50：50）为流动相；检测波长为440nm；柱温40℃。 理论板数按血竭素峰计算应不低于4000。 对照品溶液的制备精密称取血竭素高氯酸盐对照品9mg，置50ml棕色瓶中，加3%磷酸甲醇溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置5ml棕色瓶中，