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慢性粒细胞白血病白皮书

慢

性

粒

细

胞

白

血

病

白

皮

书

2015.06

前言

白血病在很多人看来，俨然是一种“绝症”，频频见诸报端的白血病患者的故事，更让人谈虎色变。什么是白血病？白血病是造血系统的恶性肿瘤；我国的发病率为5.76/10万，在0-16岁的儿童群体中，发病率最高的癌症就是白血病。

白血病主要可分为四种类型：急性粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)。除了这主要的四种类型之外，还有一些较为罕见的白血病如慢性粒单核细胞白血病(CMML)等。在儿童与青少年患者中，急性淋巴细胞白血病较为多见。

慢性髓细胞白血病（CML），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占成人白血病的15%；可在任何年龄发生，发病率随年龄的增长而提高。在全球范围内，慢性粒细胞性白血病的发病率为1.6-2.0/10万[1]；在中国约为0.36~1/10万，以中老年人为主。慢性粒细胞白血病是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤，但其发病的确切病因至今尚未明确。

慢性粒细胞性白血病的治疗经历了20世纪初的放疗，核素治疗，20世纪50年代的白消安治疗，60年代的羟基脲，再到80年代的甲异酸，联合化疗，异基因造血干细胞移植，以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗——干扰素治疗。20世纪末，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。这种革命性的治疗方法使得超过80%的首次发病的慢性期CML患者生存时间提高到8年；慢性粒细胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90%。然而，由于耐药和

患者不能耐受副作用等原因，甲磺酸伊马替尼对近三分之一的患者效果有限。二代酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼和尼洛替尼）的出现弥补了这一空白，可快速产生有效反应，尤其能减少早期疾病进展。

慢性粒细胞白血病介绍

白血病的致病因素有很多，至今尚未完全厘清。对于最主要四类白血病（急淋、急粒、慢淋、慢粒），危险因素包括：高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒化学物质等。

目前白血病主要的治疗方法有：化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、细胞治疗等等。这些方法分别适用于不同的白血病类型。例如对于儿童急性淋巴细胞白血病来说，化疗是中危、标危分型的首选治疗方案，但对于高危类型或者复发状况，就可能需要考虑移植。

因患者个人体质差别、病情进展、治疗反应、医院治疗方法和水平、护理水平、抗感染措施等的差别，即使同一种类型的白血病，其治疗方案和费用也可能会有较大差别。

为了治愈白血病，基础研究科学家和医生们都在持续不断地努力，化疗、砷剂联合化疗、造血干细胞移植、靶向药物、靶向药物联合化疗、……越来越多治疗方案的出现，逐步提高着白血病的生存率。

例如，在20-30年前，急性早幼粒细胞白血病（急粒M3型）是最难治的疾病之一，五年生存率不到20%，但是现在利用砷剂联合化疗，五年生存率已经达到90%以上。另外一个例子是靶向药物络氨酸酶激酶抑制剂(TKI)的出现，使得慢性粒细胞性白血病慢性期的五年生存率从不到60%，提高到了90%以上，有医生说慢粒从一种难治的癌症变成了可以被管理的慢性疾病。美国NCCN推荐的慢性粒细胞白血病的首选治疗方案已经不再是骨髓移植。

所以，虽然一些种类的白血病还很难治疗，但是随着医学的进步和医护人员的努力，患者的预后正在改善。

1. 病因，临床表现以及诊断

病因：

CML的可能致病因素有很多；主要的可能致病因素包括：高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒化学物质等。

接触放射性照射是CML较肯定的病因之一。第二次世界大战期间，日本遭遇原子弹爆炸事件之后的幸存者中，CML发病率明显上升；在美国，接受放疗的强直性脊柱炎患者和宫颈癌患者的CML发病率也明显高于未接受放疗者。然而是否接受放射治疗就会导致CML发生，这点现在还存在争议。

CML是首个被证明与染色体异常有关的人类肿瘤。患者骨髓细胞中的9号染色体和22号染色体发生断裂，易位（断裂之后相互融合）形成异常染色体，即费城染色体（Ph）。该易位形成了一个新的融合基因——BCR-ABL融合基因。该基因可表达异常的酪氨酸激酶，从而改变细胞内多个信号转导通路的表达，加速细胞分裂，并诱导细胞恶变。更有甚之，BCR-ABL蛋白抑制了DNA修复，引发基因组的不稳定性，并使细胞更易产生遗传变异。

CML的发生与遗传因素相关的证据极少。CML患者的后代发病率并不比普通人群高，而且在同卵双生中，CML的发病并无直接联系。这些证据有力的支持了CML是一个获得性疾病（而不是遗传性的）。此外，CML和感染之间没有已知的联系。

临床和实验室诊断特征：

根据临床意义的性状和研究，慢性粒细胞性白血病病程进展分期通常被分为三类：1.慢性期；

2. 加速期；

3. 急变期（也有的医生称为原始细胞危象期）。在没有介入因素的情况，慢性粒细胞性白血病通常起始于“慢性期”（然而也有一些患者可以跳过该期），之后经过数年后进入“加速期”，接下来在进入短暂的“急变期”之后不久将死亡。各个阶段发展时间持

续的情况可以被传统的化疗改变，但是并不影响各个分期临床过程的发展。急变期是慢性粒细胞性白血病的最终阶段，其病理状况近于急性白血病。如果药物治疗及早，其通常会停止这一累进过程。从慢性期至加速期过程以及急变期的一个累进诱因，来自于新的基因异变

获得（此外还有费城染色体）。一些患者在诊断时可能已经到达“加速期”或“急变期”。

图1：CML 的典型的临床过程

最初诊断时，绝大多数CML 患者都处于慢性期（也被认为CML 的惰性期）。慢性期持续的时间不一，平均约为5-6 年。即使通过化疗，CML 仍然可以进展到加速期，通常加速期持续6-9 个月之后，会发展到急变期。偶尔可以不经过加速期直接由慢性期转化为急变期。CML各期的临床标准见表1 。

表1. CML 各期的临床标准(该表加速期的标准采用诺华公司临床研究中所用的标准)

慢性期

慢性期CML 的定义相对直接：患者的白细胞数增高，粒细胞处于各个阶段的成熟期，在外周血和骨髓中原始粒细胞的比率小于15% 。在最初诊断为CML时，约85-90%的患者处于慢性期。近些年来，有更为早期发现该疾病的趋势。若未进行治疗，99%慢性期患者会进入加速器和急变期；若在慢性期接受了靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗，越80-90%的患者无病生存时间可达8年，约50%的患者还可获得临床治愈。慢性期患者接受造血干细胞移植的治愈率也在60-70%左右，但与移植相关的死亡率也较高。

在这个阶段中，这些患者中的大部分（某种情况下可能超过50%）在首次检查时没有临床症状或仅有轻微临床症状。其诊断主要是依据体格检查或者因其他疾病就诊时，偶然的实验室检查结果发现白细胞计数异常增高（白细胞增多症）。慢性期CML的临床症状可出现疲

乏、盗汗、体重减轻、食欲不佳、腹部饱满等症状。部分患者因脾脏肿大压迫而产生上腹部不适，进食后有腹胀感。

就诊时约有90%的患者有十分明显的脾脏肿大（见图2），可在左肋缘下触摸到，质地坚

硬，无压痛感，少数患者可因发生脾梗死而出现明显的腹痛及局部压痛；常伴有肝脏肿大，但程度较轻；淋巴结肿大较少见，但部分患者进入急变期时首要临床症状可为淋巴结肿大。当白细胞数量明显增高时，患者可见静脉曲张，充盈迂曲。病程中可能出现视网膜水肿（视野盲点），眼底出血伴有渗出物等症状。患者可能出现低热，消瘦，出汗等症状。慢性期较少出现感染，急变期可能出现明显的贫血及出血症状。

其他症状方面，女性可能发生闭经。当患者白细胞数量超过100x109/L时，可发生白细

胞淤滞（血流缓慢），引起高粘稠综合症，表现为耳鸣，头昏，甚至中枢神经系统出血或者呼吸窘迫综合症；血液中嗜碱粒细胞明显增多时，也可发生高组织胺血症，表现为气喘，荨麻疹，皮肤瘙痒，神经性水肿，腹泻，胃酸分泌增高等。

图2：脾脏肿大

慢性期CML 实验室检查最显著的特征为白细胞计数增多，总计数一般在30x109/L以上。主要为各个阶段成熟期状态的细胞。未接受治疗的患者白细胞总数上升很快。分类中多

以中性杆状核晚幼粒细胞为主，原始和早幼粒细胞很少（原始粒细胞≤5-10%）。慢性期CML 患者外周血涂片与骨髓穿刺涂片的结果相似（见图3）。

图3：一例慢性期CML 患者外周血涂片

（左侧）低倍镜下显示细胞计数，可以看到白细胞计数显著增加。（右侧）高倍镜下显示处于各个阶段的成熟期状态的细胞。同图4 比较。

图 4. 正常健康人外周血涂片

（左侧）这张来自正常健康人外周血涂片显示没有出现白细胞。偶尔可以见到血小板。白细胞也是偶尔可见的（右侧），并且是成熟的中性粒细胞（如涂片中所示）或者淋巴细胞（涂

片中未显示）。不成熟的白细胞不超过其组总量的5 ％-10 ％。

在白细胞增多的同时，还可以有外周血中血小板计数增加（血小板增多症）、嗜碱细胞的数量增加（嗜碱细胞增多症）和嗜酸性细胞数量的增加（嗜酸性细胞增生症）。约30-50%的患者可以观察到血小板增多，偶尔其总的计数可以超过1,000x109/L。嗜碱细胞增多被认为是CML 一个预后不良的特征，但原因尚不清楚。确诊时大约有20%的患者出现贫血。约50-70%的CML 患者白细胞水平超过100x109/L。约有10-20%处于慢性期的患者白细胞呈现周期性变化，这或许归因于储备的有节律的控制是低水平的。

血液生化学检查异常，例如乳酸脱氢酶（LDH）升高或者尿酸水平的升高。这些异常反映血细胞的更新很快。

CML 患者骨髓穿刺可发现核细胞极度增生，主要以粒系增生为主，各期粒细胞均有，分类与外周血中相似，以中晚幼粒细胞为主，其中明显存在早期形态的细胞（见图5）。原始粒细胞不超过5%。在活检时，骨髓呈显著的细胞过多，伴有髓性细胞（例如白细胞）和红系细胞的祖细胞的比率增高（M:E比率增高）(见图6和7)

图 5 ( 左侧) 一例慢性期CML 患者骨髓穿刺涂片

骨髓穿刺涂片与外周血涂片极其相似。骨髓穿刺涂片显示出各个阶段成熟期状态下的大量粒细胞（髓性细胞），同时也有早期细胞，如中幼粒细胞（M）和早幼粒细胞（P）。髓系和红系细胞的比率（M:E）明显增加。

图 6 一例慢性期CML 患者骨髓活检涂片图7一例健康人骨髓活检低倍镜下的骨髓象

低倍镜下，显示骨髓细胞多形性增加，脂肪细胞缺乏。高倍镜下，可以看到大多数细胞为髓性细胞。在慢性期基本没有纤维化的证据，但是随着疾病的进展，骨髓组织被疤痕组织取代

或纤维化非常明显。图7同图6相比较，可以看到正常比例的脂肪细胞（透明区域）和其他组织成分呈均衡分布。高倍镜下可以看到各种类型的细胞均存在。图6和7中涂片颜色的不同是因为染色技术的不同，并非是骨髓的异常。

同时，基因检测可检测到费城染色体及BCR-ABL融合基因。当患者持续表现为不能解释的白细胞增多和/或脾脏肿大时，就要怀疑CML。此时，要检查全血细胞计数以及细胞分

型和血小板计数。骨髓穿刺、活检是确定原始血细胞和嗜碱性细胞比例、评价骨髓纤维化程度以及为获得正确细胞遗传分子学分析及诊断所必须的检查。目前，CML的诊断依据是：基因分析发现费城染色体（Ph染色体）。

图8. Ph 染色体的分析描述Ph 染色体（箭头所指）是一个小的G 组染色体，也被称之为22 号染色体缺失。

此外，约有10% 的患者具有CML 血液学和临床特征，但是没有Ph 染色体或者细胞遗传学的特点。应用敏感性更高的分子生物学检测技术，如FISH 或PCR ，这些患者中的1/3-1/2可以检测到异常基因阳性或者与染色体相关的异常蛋白阳性。这些患者的预后和治疗反应与Ph（+）的CML 患者相似。在其余的患者中，目前的研究结果或者阴性或者不能使用，所以其诊断也是不确定的。

一般病例可根据脾肿大和典型的血象，骨髓象，结合染色体和BCR-ABL融合基因检验结果做出CML的诊断。然而，在诊断本病的同时，常须与原发性骨髓纤维化贫血、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病及类白血病反应等相鉴别。

慢性期长度各有不同，并取决于疾病何时被诊断以及治疗介入时间。在没有治疗的情况下，疾病过程会进入加速期。

加速期CML 在某种程度上是很难定义的一个转换时期。确定进入加速期的标准并不固定。几种被广泛采用的标准是来自于M.D.Anderson癌症中心（M.D.Anderson CancerCenter）和世界卫生组织。世界卫生组织标准被最广泛地采用，其定义的加速期CML 的标准反映了其对治疗耐药性的增加，以及在治疗时疾病仍然进展。通常认为若具备

以下两项者可考虑诊断为加速期：

不明原因发热，贫血、出血加重和（或）骨骼疼痛；

逐渐加重的脾肿大；

非药物引起的逐渐加重的血小板减少或增高；

外周血或骨髓中原始细胞＞10%（10-19%）；

外周血中嗜碱性粒细胞＞20%，中性粒细胞显著增多，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞

居多；

骨髓中有明显的胶原纤维增生；

出现费城染色体以外的其他染色体异常，如+8、双Ph染色体、i17q等；

对传统的抗CML药物无效；

粒细胞-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）集簇增多，出现增值的分化异常。

M.D.Anderson治疗小组通过多变量分析以及相关生存期1.5 年的来严格定义加速期。加速期难以定义的特征可能会导致对临床结果的争论，即在一些治疗小组报道其治疗处在" 加速期" 患者的疗效优于其他治疗组时，而其他治疗组将这些患者认为是慢性期CML 患者。

在此阶段中，人体骨髓和血液中的细胞中有6%至30%是原始血细胞。其症状预测能力很弱。一旦慢性粒细胞性白血病患者进入到加速期，症状与表现与急性骨髓性白血病患者相似。

急变期是指外周血或者骨髓中的原始粒细胞明显增多，外周血中原始粒细胞和早有粒细胞的比例≥30%，骨髓中该比例≥50%，骨髓外伴有白血病细胞的组织浸润，这些组织主要是淋巴结、皮肤、皮下组织、骨或者中枢神经系统（如绿色瘤）。

单独通过显微镜下的表现很难判断急变期的各细胞系。免疫学研究已经表明，大多数处于急变期的患者细胞与AML （急性髓性白血病）的原始粒细胞相似（见图9 ）。这是一个重要的特征，因为少数患者的细胞与ALL （急性淋巴细胞白血病）细胞相似，因此对ALL 治疗有效，并且这些患者的预后较其他组好。

图9 急变期CML 细胞的免疫学特征

基于免疫学研究，大约1/2 急变期的CML 患者的异常细胞显示同白细胞系相一致的标志物（例如AML 急性髓性白血病）。大约1/4 的患者的细胞类型与ALL 细胞的免疫标志物相一致。余下的患者体内的细胞或者没有特异的细胞抗原，或者为罕见的细胞形态（巨核细胞、红细胞、嗜碱性细胞）。这一特征是非常重要的，因为25% 与ALL 原始细胞相似的患者，应用ALL 治疗方案有效，而且其预后比其他组好

CML相关诊断方法

1. 什么是实时定量PCR检测

聚合酶链反应（PCR）：聚合酶链反应（PCR）是用于扩增微量DNA的自动化技术，通过扩增反应研究人员能确定或进一步研究特殊类型DNA。我们可以把PCR方法看成是一种生物复印机，这种方法能够拷贝DNA分子。在PCR反应中加入包括DNA聚合酶在内

的适当试剂后，PCR方法能在短时间内将单个目标DNA分子复制为成千上万个DNA分

子拷贝。这种技术常用于检测极低浓度残留白血病细胞，而用显微镜观察极低浓度残留白血病细胞时由于细胞数量极少而根本观察不到。

逆转录实时定量PCR（qRT-PCR）：逆转录实时定量PCR是一种新技术，这种技术能够

利用荧光探针实时直接检测PCR聚集产物。qRT-PCR可用于定量极低水平mRNA的转

录并检测mRNA量。该方法能用于监测微小残留病和疾病治疗进展。

qRT-PCR能用于外周血和/或骨髓检查，同一时间分别采自骨髓与外周血标本的试验结果符合率高达91%。而且，该方法检测灵敏度极高，能从10万到100万个正常细胞中检测到1个白血病细胞，被认为是监测微小残留病最灵敏的方法。qRT-PCR总是可以比细胞遗传学方法更早的发现疾病的任何变化。

2. 进行实时定量PCR检测的意义

CML患者进行实时定量PCR检测的意义：分子生物学水平检测技术提高，为临床提供了除完全血液学缓解（CHR）、完全细胞遗传学缓解（CCyR）以外，进一步达到更深分子学反应，并在分子学水平上监测疾病残留的可能。实时定量PCR检测为慢性粒细胞白血病-慢性期（CML-CP）患者检出疾病残留负荷提供了一个精确的、简便的方法。而获得深层分子学反应与患者提高无进展生存率（PFS）、无事件生存率（EFS）和总生存率（OS），以及降低疾病进展风险密切相关，并使患者在未来有可能获得无治疗缓解。

“标准化”实时定量PCR检测的优势：标准化qRT-PCR结果简单、清晰、易懂，并且意义明确；只有采用标准化qRT-PCR，才能准确测定CML的关键分子学反应并评价疗效，并使国内外不同实验室结果可进行直接比较；标准化qRT-PCR测定的是残留疾病的绝对

值，而不是相对值，更准确反映疾病负荷；获得标准化的PCR检测数据，有助于直接参考国际和中国指南，便于下一步治疗方案的决策。

3. CML患者不同检测方法比较见表2[2]：

图10：PCR标准化实验室医院[3]

2. 疾病治疗方法及效果

20世纪初的放疗，核素治疗，20世纪50年代的白消安治疗，60年代的羟基脲，再到80年代的甲异酸，联合化疗，异基因造血干细胞移植，以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗——干扰素治疗。20世纪末，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。这种革命性的治疗方法使得超过80%的首次发病的慢性期CML患者生存时间提高到8年；慢性粒细胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90%。然而，由于耐药和患者不能耐受副作用等原因，甲磺

酸伊马替尼对近三分之一的患者效果有限。二代酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼和尼洛替尼）的出现弥补了这一空白，可快速产生有效反应，尤其能减少早期疾病进展。

如果患者白细胞数大于20x109/L，存在CML相应的临床表现，骨髓穿刺的结果也支持

CML的诊断，但基因分析的结果还没有最终确诊，这是应该首先应用羟基脲治疗，以维持血液中的白细胞计数。一旦骨髓细胞染色体及BCR-ABL基因的分析确定了CML的诊断，应尽早加用酪氨酸激酶抑制剂治疗，以争取获得疾病的缓解。首选的酪氨酸激酶抑制剂药物为伊马替尼。研究证实，伊马替尼治疗3个月，BCR-ABL分子学水平>10%的患者预后差，建议做基因突变检测，根据不同的基因突变位点及时更换合适的二代靶向药物治疗。

目前市场上二代药物包括达沙替尼和尼洛替尼，科学研究证实，达沙替尼的药理作用和伊马替尼不同，可以帮助绝大部分对伊马替尼耐药的患者达到良好的治疗效果。在一项对伊马替尼耐药或不耐受慢性期患者使用达沙替尼的试验中，两年数据总结发现，逾八成的患者没有出现疾病恶化的现象，总存活率更超过九成。

CML 患者对治疗的反应各有不同，但是有一些目标是共通的，这样患者和医生就能判断治疗是不是起作用；如CML的疾病症状是否得到缓解；血细胞计数是否恢复正常；白血病细

胞是否减少或消失；酪氨酸激酶基因拷贝数数目是否减少到检测不到的程度。这些根据费城染色体（细胞学反应）或者酪氨酸激酶基因拷贝数（分子学反应）决定。

酪氨酸激酶抑制剂

随着肿瘤分子生物学的新发展，肿瘤药物治疗研究逐渐转向新的，特定的针对肿瘤细胞分子方面的研发。其中，CML是首先被证实为获得性基因异常的疾病，也是至今在白血病中研究的最好的分子模型。

一代酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼

伊马替尼是第一代ABL酪氨酸激酶抑制剂，它的出现为CML的治疗带来了革命性的进展，成为人类历史上首个直接针对致病基因进行靶向抗肿瘤治疗的成功典范。

在伊马替尼上市后，有多个临床试验探索了其用于初治慢性髓性白血病慢性期一线治疗的疗效。到目前为止，作为第一个靶向抑制BCR-ABL转录本的酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼在多项临床试验中被证实可取得几乎100%的血液学反应率、接近90%的细胞遗传学反应细胞遗传学缓解率并可获得较非酪氨酸激酶抑制剂治疗更高的存活率、更长的存活时间，而无论是增加剂量或合用其他药物均未获得更好疗效，因此伊马替尼400mg/d治疗目前已成为国内外指南推荐的初治慢性髓性白血病慢性期的一线治疗选择。

对急变期和加速期患者本品的推荐剂量为600毫克/日，对慢性期患者为400毫克/日。只要有效，就应持续服用。治疗期间应定期检测，根据疗效调整剂量。

表3：慢性期CML患者采用伊马替尼400mg/d治疗最优反应，次优反应和治疗失败的定义

3个月期6个月期12个月期18个月期长期

最优反应完全血液学缓解（CHR）;Ph+<66% 主要细胞遗传学缓解（CyR);Ph+<36% 细胞遗传学缓解（CCyR）主要分子学缓解（MMoR）--

次优反应血液病缓解（HR）；Ph+>95% 微小细胞遗传学缓解（CyR）；Ph+>35% 主要细胞遗传学缓解（CyR)；1%

失败无血液学缓解（HR）无主要细胞遗传学缓解（CyR）;Ph+>95% 未?到部分细胞遗传学缓解（PCyR）;Ph+>35% 未?到细胞遗传学缓解（CCyR）丧失完全血液病缓解，丧失完全细胞遗传缓解

(数值和定义来自欧洲白血病网)

如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日，或从600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。

伊马替尼治疗的主要副作用有骨骼抑制，恶心，肌肉痉挛，骨骼疼痛，关节痛，皮疹，腹泻，水肿和肝功能受损等，患者基本都可以耐受，在减量或停药后即可恢复。

二代酪氨酸激酶抑制剂——达沙替尼，尼洛替尼

伊马替尼可有效治疗CML，但部分患者出现耐药或不能耐受，导致治疗失败。达沙替尼和尼洛替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂，他们克服了绝大部分因BCR-ABL突变导致的伊马

替尼耐药，并初步显示出优于标准剂量伊马替尼治疗的疗效，为医生和患者提供了更多一线治疗方案的选择。目前，国内可供选择的第二代酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼和尼洛替尼。

达沙替尼适用于对伊马替尼耐药或不能耐受的CML加速期，急变期和慢性期患者。治疗后能达到疾病缓解的效果，并且疗效持久。推荐剂量为：慢性期100mg/d；加速器和急变期140mg/d。

尼洛替尼适用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。推荐剂量为每日2次，每次400 mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。

尼洛替尼和达沙替尼对不同分期的CML患者治疗效果相似，但是两者的药代动力学，药物相互作用及毒性反应均有显著的不同，所以在选用两种药物时，应充分考虑各自的毒性反应，患者BCR-ABL突变类型及伴发的疾病。例如，有胰腺炎病史的患者应该避免使用尼洛替尼；而达沙替尼容易引起浆膜积液（尤其是对于有心脏病史，高血压病史的患者），骨髓抑制，出血及感染事件。两种药物均主要经过肝脏和肝药酶CYP3A4来代谢，使用过程中应避免同时应用影响CYP3A4的药物，例如利福平，大环内酯类抗生素（红霉素等），挫类

抗真菌药（酮康挫等）；长期抑制胃酸分泌可降低达沙替尼的有效吸收，因此在应用达沙替尼是应避免长期合并使用抑制胃酸的药物。

除了上述因素影响两种药物的选择外，还需要参考患者的BCR-ABL突变类型。对于不同类型的突变患者，两种药物的有效性有所差异。具体的药物选择请遵循医嘱。

表4：酪氨酸激酶抑制剂相关治疗建议

慢性期CML治疗方案适用对象建议治疗方案

一线方案所有患者伊马替尼400mg/d

二线方案经过伊马替尼治疗产生耐药和不耐受的患者转为使用达沙替尼100mg/d或尼洛替尼300mg*2/d

经过伊马替尼治疗后只达到次优反映的患者继续使用相同剂量的伊马替尼；或者使用更高剂量的伊马替尼，达沙替尼或尼洛替尼。

经过伊马替尼治疗失败的患者转为使用达沙替尼和尼洛替尼。加速期或急变期的患者，以及带有T315I变异多的患者建议骨髓移植。

三线方案使用达沙替尼或尼洛替尼只达到次优反应的患者继续使用达沙替尼或尼洛替尼。对于出现警告信号（比如变异，血计数对伊马替尼反应不好）的患者以及移植风险指数

低的患者建议考虑骨髓移植手术。

对于首次使用酪氨酸激酶抑制剂的加速期和急变期CML患者，建议使用伊马替尼600mg/d或800mg/d；或尼洛替尼400mg*2/d，或者达沙替尼140mg/d，并考虑骨髓移植手术。对于曾经使用过酪氨酸激酶抑制剂的加速期和急变期CML患者，建议转为使用另一种酪氨酸激酶抑制剂，并考虑化疗和骨髓移植手术。

有研究表明，依从性较差（患者不能按照医生规定进行治疗，不能遵守医嘱）是产生耐药和疾病进展的主要原因。在治疗中，关于药物减量或停药的相关问题，应及时与医生沟通，在医生的指导下减量或停药。

干扰素

应用干扰素治疗CML至今已有近20年的历史。与传统化疗相比，干扰素治疗有更高，更长期的细胞遗传学缓解率（4-20倍），可减缓疾病向急性期转变，改善患者生存（10年生存率从常规化疗的5-10%提高到40%），其中取得细胞遗传学完全缓解的患者10年生存率为80%。干扰素治疗引起的骨髓抑制等不良反应较轻微，患者耐受性较好。但治疗效果随着时间的延长而逐渐降低，加速器和急变期患者应用干扰素的疗效不佳。

酪氨酸激酶抑制剂治疗的问世及应用大大减弱了干扰素在CML治疗中的地位，目前在临床上，以下患者可考虑已干扰素为基础的治疗方案：1.酪氨酸激酶抑制剂耐药，不耐受且不适合异基因造血干细胞移植的CML慢性期患者；2. 由于经济原因无法承受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。

干扰素最常见的副作用是发热和流感样综合征，其次可发生体重减轻，脱发，情绪激动，骨髓抑制导致血细胞，血小板数量减少，轻度贫血，偶尔可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能。

流感样综合征可表现为发热，寒战，全身不适，肌痛，头痛等。有时还会出现鼻塞，流涕，头晕，尿急等。其中以发热最为常见，一般在第一次注射后2-6小时内发生，体温可升至38-40℃，6-12小时达到高峰，但24小时内均能自然消退。若热度不高，可不必特殊处理；达到38℃时多喝开水，卧床休息；但若热度较高甚至出现高烧，则应给予物理降温。白细胞数量的减少通常发生与用药后数小时至数日。用药第一周，白细胞减少至原来的40-60%，然后趋于稳定。停药或间歇5天以上用药，白细胞数可迅速恢复。

如果患者出现抑郁，应给予抗抑郁药物对症治疗。如果患者出现明显的疲乏，应检测甲状腺功能，每6个月评估一次。如果出现呼吸障碍，应及时进行肺功能的评估。

当患者出现记忆力降低，注意力集中障碍及较严重的疲乏反应等中枢神经系统不良反应时，应减低干扰素计量至3-5MU/（m2·d），每周2-3次。

若治疗过程中出现以下情况应停药：自杀倾向；帕金森综合症；自身免疫性疾病如血细胞减少，甲状腺疾病，肾病等；心肺毒性；通过减低计量仍无法控制的3级以上不良反应。若治疗前存在以上状况，也应禁忌选用干扰素治疗。

羟基脲

羟基脲起效较快，可有效降低肿瘤负荷，但疗效的持续时间较短。用药后2-3天白细胞数就会有所下降，停药后又很快回升。常用的治疗剂量是2-4g/d，分2-3次口服。所以在患者等待确诊结果是，如果白细胞数量升高就需要应用羟基脲。

在羟基脲治疗期间，患者应该经常到医院复诊，检查血象，并按照医嘱调节药物剂量，等白细胞数降至20x109/L左右时，剂量减半；降至10x109/L时，改为小剂量（0.5-1g/d）维持治疗。

在应用羟基脲治疗的同时，需要保持每日尿量在2500ml以上和尿液的碱化。为了碱化尿液，可加服碳酸氢钠1.0g，每天3-4次；另外可加服别嘌醇100mg，每日3-4次，以防止高尿酸血症肾病的发生。等白细胞数恢复正常后，方可停药。

异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植是目前唯一可治愈CML的方案，仍广泛应用于CML的治疗，特别是在中国。与其他亚洲国家一样，中国CML的发病年龄较西方国家明显偏低，年轻患者对疾病的治愈有更高的需求。

在酪氨酸激酶抑制剂治疗时代，应准确评估患者的疾病状态，充分考虑酪氨酸激酶抑制剂治疗与异基因造血干细胞移植治疗对患者的风险与获益，结合患者的治疗意愿进行治疗方案的选择。

在欧美国家，异基因造血干细胞移植已逐渐退出一线治疗。有资料显示，欧美国家CML的异基因造血干细胞移植比率约为4%，我国则达20%以上。这种差异主要是由于经济原因导致的。在我国大部分地区，酪氨酸激酶抑制剂治疗一年的治疗费用约10万元，加之基于酪氨酸激酶抑制剂治疗的CML患者生存时间长，昂贵的费用带来了极大的负担，特别是随

着治疗时间的延长，部分患者无法承担药费，导致被迫停药，使得疾病进展。因此，目前部分患者在首先使用酪氨酸激酶抑制剂治疗获得缓解后，在有合适供者的情况下选择了异基因造血干细胞移植，这也是现在国内一些医师的推荐方案。

二、我国慢粒现状

1. 发病率

慢性髓细胞白血病（CML），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型。流行病学统计资料显示，各国CML 的发病率约为1-2/10 万，亚洲国家的CML发病率大约是0.8/10万，不同统计中心对中国CML发病率的估计从0.36-1/10万不等。《2012中国肿瘤登记年报》（以下简称《年报》）发布了2009年我国肿瘤发病数据，全国肿瘤登记地区白血病的发病率为0.852/10万。中国人口标化率为0.651/10万，略低于世界人口标化率。

慢粒可能发生在任何年龄，而且发病率随年龄的增长而提高。CML中位发病年龄为45-55 岁，有一半的患者年龄超过60 岁。数据表明，亚洲患者比北美患者发病年龄早，确诊的中值年龄为45岁，比北美早20年。

慢粒在儿童中的发病率极低，所占比例不超过儿童白血病的5%；在成人中的发病率也比较

慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病定义：慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干细胞水平上的恶性变而引起的一种细胞株病。病因：慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化学、遗传等多因素性疾患。 1.细胞遗传学慢粒患者有特异的细胞遗传学异常，即伴标记染色体ph1已得到公认。 2.G6PD同工酶慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。 3.细胞动力学慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。 4.脾脏因素脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。病理生理学慢粒的病理主要为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞。肿大的脾脏、正常结构为髓外造血细胞所取代，有粒细胞、幼红细胞和巨核细胞，甚至可发生梗死。轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄，造血细胞显著减少。诊断标准： 1.慢性期 (1)临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状，有肝脾肿大或不肿大。 (2)血象：白细胞数增高，主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞，原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸、嗜碱粒细胞增多，可有少量有核细胞。 (3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤10%。 (4)染色体：有ph1染色体。 (5)CFU一GM 培养：集落和集簇较正常明显增加。 2.加速期(具有下列两项者，可考虑为本期) (1)不明原因的发热、贫血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。 (2)脾脏进行性肿大。 (3)不是因为药物引起的血小板进行性降低或增高。 (4)原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。 (5)外周血嗜碱粒细胞＞20%。 (6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。 (7)出现ph1以外的其他染色体异常。

慢性粒单细胞白血病

慢性粒单细胞白血病一、概述慢性粒单核细胞白血病(CMML)是临床上少见的血液肿瘤,其发病率在60岁以上人群约为3/100000,慢性粒单核细胞白血(CMML) 是一种骨髓造血干细胞的克隆性疾病,其特征是骨髓粒、单核系细胞显著增殖, 外周血中单核细胞增多(>1×10^9/L) 。2001 年WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类中，将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖综合征(MDS/MPD) 。其特征是同时具有病态造血和骨髓增殖特点。中医认为慢粒单归属于“虚劳”、“郁证”“症瘕”、“积聚”范畴，是内伤与外感相互作用所致。本病的发生乃先天禀赋不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫、内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑功能失调，致使毒邪乘虚而入，为气血痰淤邪毒相互搏结而引起本病。二、病因（一）、中医病因 “气血不通，血壅不流”，气行则血行，气滞则血瘀。正气不足，毒

邪入侵，客阻经络，结块成形。毒邪太盛，伤其正气，邪毒内聚，滞留不散，亦可交合成块。长期肝气郁结，土壅木郁，剑下故见肝脾肿大；气冲咽喉，结于颈项，可见颈部肿大；肝气不舒，通道受阻，经络瘀滞于阴部，可见腹股沟淋巴结肿大。所谓“正气存内，邪不可干”、“邪气所凑，其气必虚”。正气不足为病之根本，邪实瘀毒为病之标，病位在肝、脾、肾，乃虚实夹杂之证。（二）、西医病因具体病因不明。没有特异性的染色体异位。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。CMML 患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前尚无特效的治疗方法。三、临床表现病人因骨髓增生异常而发生血细胞减少可表现为乏力、心悸、苍白、低热、感染或出血等。表现在骨髓增殖性上的特点如：异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征，如皮肤、腺体、齿龈、骨等髓外浸润，淋巴结、肝脾肿大，甚至巨脾。有作者报道[5]24例患者中，50%病人出现肝大，45.8%出现脾肿大，20.8%出现淋巴结受累。

成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)

成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(年版) 一、概述慢性髓性白血病（，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有染色体，所有的都有和基因重排。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂()作为一线治疗药物使患者的年生存率达～,尼洛替尼、达沙替尼等二代一线治疗能够获得更快更深的分子学反应，亦成为患者的一线治疗药物选择。治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（，,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（）曾经是的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。二、诊断技术和应用（一）高危人群的监测筛查

约占成人白血病的，全球年发病率约为（）万人。我国年发病率为（～）万人。随着年龄增加，发病率有逐步升高的趋势。美国低于岁人群年发病率大约万，岁人群年发生率增加至万，中位发病年龄岁；欧洲患者中位年龄为岁。中国患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示中位发病年龄～岁。致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的发病率。没有证据表明其他因素与的相关性。（二）临床表现 .症状起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。的患者初诊时为慢性期。慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急

慢性粒细胞白血病慢性期临床路径及表单

慢性粒细胞白血病（慢性期）临床路径一、慢性粒细胞白血病（慢性期）临床路径标准住院流程（一）适用对象。第一诊断为慢性粒细胞白血病（CML，慢性期）。（二）诊断依据。根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》（2008）。 1.临床表现及体征：常见的临床症状包括乏力、头晕、腹部不适，也可出现全身不适、耐力减低、恶心等症状。 2.实验室检查：（1）外周血：白细胞数增多是本病的显著特征，分类中可见到各阶段原始及幼稚粒细胞，大多数患者嗜酸和嗜碱粒细胞增多，贫血多为正细胞正色素性，血小板多数增高或正常，增高程度与白细胞水平无相关性；

（2）骨髓：骨髓细胞显著或极度增生且以粒系增生为主；（3）遗传学／分子生物学：是确诊CML的必备条件，细胞遗传学检查发现Ph染色体或分子生物学检查证实BCR/ABL 融合基因存在均可确诊为CML。 3.分期：（1）慢性期（CP）： ①外周血或骨髓中原始细胞<10% ②没有达到诊断加速期或急变期的标准（2）加速期（AP）： ①白细胞计数进行性增高和（或）进行性脾肿大 ②与治疗不相关的持续血小板减少<100*109/L）或增高>1000*109/L ③克隆演变 ④PB中嗜碱细胞≥20% ⑤PB或BM中原始细胞10%-19% （3）急变期（BP）： ①PB或BM中原始细胞≥20% ②骨髓活检原始细胞集聚

成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)

成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版) 成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(xx年版) 一.概述慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中.晚幼粒及成熟粒细胞.嗜酸性粒细胞.嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有Ph染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%～90%,尼洛替尼.达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，亦成为CML 患者的一线治疗药物选择。TKI治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR，treatment free remission,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但供者来源.患者年龄.移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在CML的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。二.诊断技术和应用（一）高危人群的监测筛查 CML约占成人白血病的15%，全球年发病率约为（

1.6~2）/10万人。我国年发病率为（0.36～0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万，80~90岁人群年发生率增加至 10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45～50岁。CML致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他因素与CML的相关性。（二）临床表现 1.症状 CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期.加速期及急变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。90-95%的患者初诊时为慢性期。慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力.消瘦.萎靡不适.纳差.早饱感.左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血.齿龈出血.皮肤瘀斑.消化道出血.视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。部分患者存在尿酸增高导致的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引起消化道溃疡。

慢性粒细胞白血病治疗的研究进展

慢性粒细胞白血病治疗的研究进展发表时间：2011-11-03T09:37:37.873Z 来源：《中外健康文摘》2011年第23期供稿作者：曲洪澜冯四洲 [导读] 慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。曲洪澜1 冯四洲1，2 （1内蒙古林业总医院血液科 022150;2中国医学科学院血液病研究所 300020）【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）23-0034-02 【摘要】慢性粒细胞白血病是起源于多能干细胞的克隆增殖性疾病，CML发病是由于导致异常增高的酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白所致。近年来，CML有许多治疗方法可以选择，α-干扰素治疗使CML-CP患者能够取得较好的完全细胞遗传学缓解率(CGR)和分子生物学缓解；甚至可能治愈。格列卫对CML的治疗在血液学和细胞遗传学方面取得良好的疗效，但很少会导致分子生物学的完全缓解，少数患者都存在着复发的危险和相关的克隆异常，因而格列卫是不能治愈CML的。同异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前治疗CML最好的方法,可以提高患者的生存期而且可以治愈。【关键词】慢性粒细胞白血病干扰素格列卫造血干细胞移植慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。85％的患者处于慢性期，一般经3-5年后发展为加速期，6-18个月进入急变期。近年来的研究表明，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），α-干扰素、BCR-ABL酪氨酸酶抑制剂如格列卫等的治疗明显地提高了慢性粒细胞白血病的预后[1]。本文拟就这三种方法治疗CML进展作一综述。 1 α-干扰素 1.1临床资料 1.1.1干扰素最适剂量[2] 一般认为其始剂量为5MU/m2?d，或达到获显著血液学疗效的最大耐受量及患者出现毒性症状需减量，根据WHO毒性反应调整剂量。临床治疗剂量5×106U/m2时，毒副作用即可出现。 1.1.2疗效临床观察表明CML患者α-干扰素治疗比马利兰和羟基脲有更长的生存期，大部分患者应用干扰素单药治疗取得很好的血液学缓解和长期生存。长期随访发现干扰素治疗使慢性期CML患者能够取得15-25%的完全细胞遗传学缓解率(CGR),其中部分患者可取得分子生物学缓解；少部分患者获得CCR也获得了长期无病生存，也可能已治愈。近来的研究表明CML的特异细胞毒性T细胞与α-干扰素治疗发生疗效有关。其他的一些资料也证实α-干扰素诱导患者产生的T细胞介导的反应是干扰素作用之一，最近在体外研究资料表明干扰素基本活性是针对CML干细胞而不是分化。 2 格列卫 2.1 临床资料 STI571(格列卫)的问世是CML治疗的主要进展之一，于1998年开始应用于临床，成为CML治疗的金标准，它很快代替了干扰素成为治疗CML的一线药物。但大多数临床数据表明格列卫治疗CML虽然疗效显著但还不成熟，大部分试验治疗初诊CML患者临床观察不足2年，其中位生存期为4～6年，然而有关格列卫实验和临床数据包括这些患者早期获得的细胞遗传学缓解证据开始受到了众多研究者极大的关注。 2.1.1格列卫最适剂量和用药时间 CML-CP400mg/d，CML-AP/BC 600mg/d，无效增至800mg～1000mg/d，其半衰期为14～16小时,每天1次用药即可。常见的毒副作用包括恶心、皮疹、肌肉痉挛以及骨痛；偶有骨髓抑制，导致贫血、嗜中性粒细胞减少以及血小板减少；肝脏毒性少见；给药剂量较大时可有下肢水肿以及水钠潴留等。该药的最大耐受剂量或剂量限制性毒性剂量尚未明确。 2.1.2作用机制许多肿瘤存在蛋白激酶活性上调，格列卫作为蛋白激酶抑制剂之一被研制成功，它是一种相对选择的血小板衍生生长因子和胸苷激酶抑制剂。在体外实验中，格列卫在1～10UM浓度时，能选择性对抗CML细胞系和原代细胞，它能抑制90%以上的CML祖细胞,但对正常的造血祖细胞无明显作用。因此,不仅对α-干扰素耐药的CML患者使用格列卫治疗能达到完全缓解，而且格列卫治疗加速期或急变期的患者也取得了较好的疗效。 2.2 耐药机制尽管临床研究表明格列卫治疗CML疗效确切，但部分患者会出现格列卫耐药现象。不少研究表明BCR-ABL基因扩增和突变能够阻止格列卫与BCR-ABL蛋白的有效结合，而且整个病程中均能出现能够导致BCR-ABL非依赖白血病细胞生长的继发性基因突变，但这些机制只能解释一部分CML患者格列卫耐药的原因。CML起源于造血干细胞的过度克隆性增生，像正常造血干细胞一样CML干细胞也能分化，但对疾病状态的维持作用很小。有研究表明CML细胞分化状态不同对格列卫的反应也不同。格列卫对处于分化状态的CML祖细胞有一定的毒性，但干细胞相对或完全对格列卫耐药。一项研究评价格列卫对CML恶性祖细胞的作用，发现格列卫能够对CD34+／CD38-原始祖细胞和CD34+／38+定向祖细胞抑制作用，但不能明显增加这些细胞的凋亡，表明格列卫是通过逆转扩增而不是增加凋亡来抑制CML 祖细胞。这些研究表明格列卫治疗CML能够恢复正常造血是通过去除CML祖细胞的扩增优势而不是清除所有的祖细胞。此外,其他一些研究者发现CML CD34+祖细胞对格列卫也具有不被格列卫杀灭的敏感性，格列卫几乎可以杀死所有正在分裂的细胞，但处于静止期的CD34+细胞可以存活，这些细胞的存在可能与长期治疗后的疾病复发有关。研究者普遍关注的问题是CML患者采用格列卫治疗达到CGR后是否已获治愈？Bhatia等发现CCR后的15例患者均检测到残存BCR-ABL+祖细胞，这一结果表明格列卫不能完全清除原始恶性造血祖细胞,因此,格列卫不能治愈CML。CML干细胞对格列卫耐药的机制还不清楚，但造血干细胞的生物学特征使它们难以成为格列卫的有效靶细胞。 2.3残留病研究表明即使格列卫治疗取得疗效的CML患者,也存在着残留病。RT-PCR技术证实残留的存在；此外,格列卫治疗后还会出现新的细胞遗传学异常。一些研究结果表明CML采用格列卫治疗达到CCR后即使检测不到BCR-ABL融合基因的转录也有可能复发。 2.4新的细胞遗传学异常对46例格列卫治疗后达到完全细胞遗传学反应(CGR)或主要细胞遗传学疗效(MCR)的CML患者的外周血和骨髓进行克隆分析发现大多数患者恢复多克隆改变，但7例（15%）患者在Ph染色体阴性的细胞中发生了克隆性细胞遗传学改变。这些细胞遗传学异常通常和MDS 相关。有学者报道格列卫治疗7例慢性期或加速期的CML患者，其Ph染色体转阴，但检测到克隆性异常，所有患者均有形态上的发育异常，3例患者可见到最常见的细胞遗传学异常是三倍体8。这些克隆性改变由格列卫引起似乎是不可能的，因为FLalkow等在20多年前就报道了在CML中存在Ph染色体阴性的克隆细胞。但格列卫仍可能与这些异常克隆的出现有关，CML存在Ph染色体阴性克隆的一个解释是CML实际上是正常造血干细胞和CML克隆及其多种无法检测到的异常干细胞克隆共存的一种表现。传统的抗白血病治疗有广泛抑制异常克隆的活性，而CML特异性的靶向治疗如格列卫对缺乏BCR-

慢性粒细胞白血病

一、什么是慢性粒细胞白血病？慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous (or myeloid) leukemia (CML)），又称为慢性粒细胞白血病（chronic granulocytic leukemia (CGL)），是一种造血干细胞克隆增生性疾病。临床上根据其症状可分为慢性期、加速期和急变期。其特点为由于骨髓干细胞失常而导致的，髓细胞的加速且失控地增长，以及髓细胞在血液中的过度积累。其主要临床表现为粒细胞（嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）及其前体过量。慢性粒细胞白血病在所有年龄阶段都有发生，但在20～50岁人群中发病率较高。其年发病率为0.1~0.2%，男性发病率略高于女性，占成年白血病患者的15~20%。我国每年新增病例高达30000例。使用传统治疗，病人患病后1~1.5年内由慢性期进入加速期，3~6个月后，进入急变期并死亡，另外有20~25%的病人不经过加速期而直接进入急变期。病人平均存活时间为三年，少于20%的病人能存活五年以上。二、Bcr-Abl癌基因是慢性粒细胞白血病的元凶慢性粒细胞白血病的发病机制是9号染色体长臂与22号染色体长臂的异位。临床上以费城染色体，即由于染色体异位而异常短小的9号染色体，为特征。由于此种异位，Bcr基因与Abl基因并置在一条染色体上形成Bcr-Abl（Breakpoint cluster region-Abelson leukemia）癌基因，其编码产生了致癌的Bcr-Abl融合蛋白。这种Bcr-Abl融合蛋白是一种构成性激活的酪氨酸激酶，能导致细胞癌变。而Bcr-Abl激酶也成为了治疗慢性粒细胞白血病小分子药物的主要靶点，通过抑制其活性，可达到控制及改善慢性粒细胞白血病的目的。三、人类发明治疗慢性粒细胞白血病药物的过程由于只作用于Bcr-Abl相关蛋白，Bcr-Abl激酶抑制剂以其疗效显著，副作用小的优点，成为慢性粒细胞性白血病的主要治疗手段。目前已有伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼等五种Bcr-Abl激酶抑制剂上市。然而，随着临床应用的增加，部分患者对伊马替尼产生了耐药性。伊马替尼耐药的产生主要与BCR-Abl激酶的突变有关，目前已证实的BCR-Abl突变有15种，包括Y253H、E255V、F359V、T315I等在内，其中T315I在突变中占的比重最大，达20%的耐药程度，且耐药程度最高。随后开发的一系列药物如博舒替尼、巴菲替尼、塞卡替尼等也都对该突变束手无策。更糟糕的是，如果患者反复使用达沙替尼和尼罗替尼等二代激酶抑制剂（TKI），T315I突变的比例会进一步增加。因此，开发针对T315I突变有效的TKI已迫在眉睫，为克服耐药性以及毒副作用问题，多种新型Bcr-Abl 选择性抑制剂正在开发中。本报告所依托的课题就是通过分析已上市的以及开发中的Bcr-Abl抑制剂的化学结构及其与蛋白的结合模式，通过生物电子等排，计算机辅助药物设计等合理设计方法，设计并合成一系列新型抗T315I突变的Bcr-Abl抑制剂，并与生物学家和药理学家合作，进行结构优化，构效关系研究，以及药理、药代性质等成药性评价。

慢性粒细胞白血病白皮书

慢性粒细胞白血病白皮书 2015.06

前言白血病在很多人看来，俨然是一种’绝症”频频见诸报端的白血病患者的故事，更让人谈虎色变。什么是白血病？白血病是造血系统的恶性肿瘤；我国的发病率为5.76/10 万，在 0-16 岁的儿童群体中，发病率最高的癌症就是白血病。白血病主要可分为四种类型：急性粒细胞性白血病（AML）、慢性粒细胞性白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。除了这主要的四种类型之外，还有一些较为罕见的白血病如慢性粒单核细胞白血病（CMML）等。在儿童与青少年患者中，急性淋巴细胞白血病较为多见。慢性髓细胞白血病（CML ），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占成人白血病的15% ;可在任何年龄发生，发病率随年龄的增长而提高。在全球范围内，慢性粒细胞性白血病的发病率为 1.6- 2.0/10 万[1];在中国约为0.36~1/10 万，以中老年人为主。慢性粒细胞白血病是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤，但其发病的确切病因至今尚未明确。慢性粒细胞性白血病的治疗经历了20世纪初的放疗，核素治疗，20世纪50年代的白消安治疗，60年代的羟基脲，再到80年代的甲异酸，联合化疗，异基因造血干细胞移植，以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗一一干扰素治疗。20世纪末，酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。这种革命性的治疗方法使得超过80%的首次发病的慢性期CML患者生存时间提高到8年；慢性粒细胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90% 。然而，由于耐药和

慢性粒细胞白血病的诊断依据

慢性粒细胞白血病的诊断依据日期：2008-8-10 点击：98 【有问必答】诊断依据 1、临床表现：大部分患者诊断于慢性期（CP）。约20%--40%的病人在诊断时无症状，尽在常规检查时大显白细胞过高。常见的症状有疲劳、体重减轻、贫血、盗汗和脾肿大。少数病人以急变为首发表现，一般状况较差，有重度贫血，血小板减少和巨脾。 2、血象：白细胞数明显增高，以中性粒细胞为主，可见个阶段的粒细胞以晚幼粒细胞和杆状核为主。原始细胞<2%，嗜酸、嗜碱粒细胞绝对值增多。单核细胞一般<3%，血小板正常或增高。多数病人有轻度贫血。 3、骨髓象明显增生，尤以粒系显著，分化发育正常，无病态造血，嗜酸、嗜碱细胞增多，原始细胞<5%，若>10%则已进展至加速期，约40%--50%的病人的巨核细胞明显增生，有的则正常或轻度减少；巨核细胞可小于正常，并有核分叶少。红系比例常减少，约30%骨髓标本中可见假性戈谢细胞和海蓝组织细胞，若粒系有明显的病态造血或有明显的小的病态巨核细胞或明显的纤维化均提示已进入加速期（AP）。若原始细胞>-20%，则已进展至急变期（BP）。 4、组化/免疫分型 CML/CP时中性粒细胞的碱性磷酸酯酶染色明显减弱，CML-BP时髓过氧化酶金可增强、减弱或消失。CML-CP时的免疫表型为髓系的弱表达，如CD15+，HLA-DR+。CML-BP时则有各种髓系和（或）淋系的抗原表达。 5、细胞遗传学 90%-95%CML具有典型的t（9；22）（q34;q11）异常核型，即Ph染色体，除第9号和第22号染色体外，也可有涉及第三或第四条染色体所形成的复杂异位。80%的病人在疾病进展时发生克隆演变，出现Ph以外的染色体异常，常见的附加染色体异常有+8、双Ph，i(17q),—Y等。 6、基因诊断可用FISH，RT—PCR或Sourthernblot技术证明骨髓存在BCR/ABL融合基因。这是诊断CML的金标志，也依此与其他慢性骨髓增生性疾病鉴别。由于BCR断裂点的不同，可形成不同的BCR/ABL 编码蛋白。最常见的在BCR外显子12—15的μ区，外显子17—20或cl—c4，（称为μ-BCR）形成P230融合基因，此类并恩表现明显的中性粒细胞成熟，若断裂在BCR外显子1-2，被称为m-BCR，形成较短的融合蛋白（P190），常见于Ph+ALL，但90%Ph+CML病人中可检测到少量的P190，这类病人往往单核细胞增多，与慢性单核细胞白血病相似。 WHO分期标准 1、慢性期（CML-CP）如上述，但临床、血象、骨髓象不符合加速期和急变期标准。 2、加速期（CML-AP）具有下列之一或以上者： ⑴外周血白细胞及（或）骨髓中有和细胞中原始细胞占10%-19%。 ⑵外周血嗜碱细胞≧20%， ⑶与治疗无关的持续性血小板减少（<100×109/L）或治疗无效的持续性血小板数增高（>1000×

慢性粒细胞白血病(CML)考试重点

慢性粒细胞白血病（CML） ※持续性、进行性白细胞增高，不同分化阶段的粒细胞 ※脾大 ※特征：Ph染色体或bcr/abl融合基因一、临床表现最典型和突出的症状：进行性脾肿大或巨脾。二、临床分期——分3期 1.慢性期：原始细胞＜10%。 2.加速期：发热，脾大，药物失效，嗜碱性粒细胞＞20%，原始细胞＞10%。 3.急变期：外周血中原始细胞＞30%，骨髓中原始细胞＞20%，跟急性接近。实验室检查 1.血象：白细胞显著升高典型：白细胞升高的同时嗜酸、嗜碱性粒细胞↑ 2.骨髓象：骨髓增生活跃原始粒细胞＋早幼粒细胞慢性期：<10% 急变期：>20% 3.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）减低或阴性（阳性再障） 4.Ph染色体阳性t（9；22）（q34；q11），或者bcr/abl融合基因阳性。——诊断慢粒。鉴别诊断（一）分子靶向治疗首选甲磺酸伊马替尼。（二）化学治疗 1.羟基脲周期特异性抑制DNA合成，起效快，但维持时间短。

2.α-干扰素（INF-α）（三）异基因造血干细胞移植最有效的方法。 45岁以下病人有HLA相合同胞供髓者慢性期缓解后尽早进行。加速期、急变期或第二次缓解期疗效差。考点汇集 1.化疗首选：甲磺酸伊马替尼 2.α-干扰素：次之 3.羟基脲：TKI和IFN-α均不耐受 4.骨髓移植——根治男，25岁。乏力、消瘦、腹胀2个月。查体：心肺未见异常，肝肋下1cm，脾肋下 8cm。化验：Hb 138g/L，WBC 96×109/L，Plt 385×109/L。分子生物学检查可见bcr/abl 融合基因。 1.该患者的诊断是 A.急性粒细胞白血病 B.慢性淋巴细胞白血病 C.慢性粒细胞白血病 D.肝硬化，门静脉高压症 E.急性淋巴细胞白血病『正确答案』C 2.该患者应出现的染色体异常是 A.t（9；22） B.t（8；21） C.t（9；11） D.inv（16） E.t（5；17）『正确答案』A 3.该患者最有效的治疗是 A.口服伊马替尼 B.DA方案化疗 C.口服苯丁酸氮芥 D.脾切除 E.VLDP方案化疗『正确答案』A

慢性粒细胞性白血病

慢性粒细胞白血病【概述】： 1.造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血 2.Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础 3.p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。 4.慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高 5.发展史（1）19世纪中叶第一个被命名为白血病。（2）20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。（后确定为t(9;22)(q34;q21)）（3）20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。（4）20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。 6. 【临床】 1.可发生于任何年龄 2.进入加速期或急变期可出现骨痛【骨髓】 1.形态学、注意blast、basophils的比例【遗传学检测技术】 1.染色体 (1)敏感性：5％（分析20个细胞） 2.FISH (1)假阳性：1％～10％ (2)Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可 Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BM Double FISH：可监测到所有变型的Ph (3)敏感性：1-5％ 3.分子生物学 (1)敏感性：1/105 4.突变分析【Ph染色体】 1.9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。 2.常见3个断裂点区：（1) M-bcr：含有5．8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为P210

慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病病因病理病机慢性粒细胞白血病（CML）是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病。细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大以及新陈代谢增高等表现。临床表现患者发病年龄以30－40岁居多，儿童少见，其主要表现如下：一、起病缓慢早期可无任何症状，常因脾大或其他原因检查血象时偶被发现。一般患者很难明确起病时间。二、早期可出现的自觉症状以乏力、低热、多汗盗汗、体重减轻等新陈代谢亢进为主要表现。三、脾肿大为慢性粒细胞白血病的显著特征，有时可达脐下，甚至抵达盆腔，质坚实，无压痛，如有脾梗塞或脾周围炎，可发生剧烈疼痛，呼吸时加重，可出现摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。肝脏可轻度肿大。四、其他少见之表现 ①骨质破坏：发生率29％，X线改变主要为溶骨性损害，也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。②中枢神经系统受累；尸检脑膜白血病发生率20－50％，但在慢性期临床确诊却很少，急变期发生率为 3.5-6.9%。③门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门脉血流阻力增加引起的，可有食道静脉曲张、呕吐、黄疸、腹水等表现。④白细胞淤滞：白细胞>50×109常常发生血管内淤积，＞200×109/L 者几乎均可出现。可有阴茎持续性勃起、中枢神经系统出血、呼吸窘迫综合征之表现。⑤骨髓纤维化：是CML急性变的信号，是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的CML病人，对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。⑥嗜硷粒细胞增多和高组织胺血症；可表现有气喘、荨麻疹、皮肤搔痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高实验室检查一、血象 ①白细胞总数显著增高，常在50×109／L以上。半数患者在100－400×109／L，少数可达1000×109／L, 极少数＜50×109／L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数。原粒及早幼粒常＜10％。嗜硷粒细胞比例增高，中性粒细胞硷性磷酸常常减低或阴性。②血小板常增多，可高达1000×1012／L。③红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。二、骨髓象骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10－50∶1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。三、染色体检查约90％以上CML患者有一种异常染色体，即第22 号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（Philadelphia Chromosome,ph＇）。Ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）Ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。四、生化检查（一）血清维生素B12和B12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有B12结合蛋白（转钴胺蛋白），CML患者的粒细胞破碎和分解，

慢性粒细胞白血病的临床诊疗分析

慢性粒细胞白血病的临床诊疗分析发表时间：2018-08-29T11:27:08.487Z 来源：《中国蒙医药》2018年第7期作者：李慧 [导读] 探究慢性粒细胞白血病的临床诊断及治疗。绥化市中心血站 152000 【摘要】目的探究慢性粒细胞白血病的临床诊断及治疗。方法抽选我院2013年6月～2017年6月收入的16例慢性粒细胞白血病患者资料，进行回顾性分析。结果 16例患者经早期检查，明确诊断，及时采取控制措施，均取得较好疗效。结论及早诊断，及时治疗，可使慢性粒细胞白血病得到一定控制，有效延长患者生命，提高其生活质量，值得临床推广应用。【关键词】慢性粒细胞白血病；诊断；治疗慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML，chronic granulocytic leukemia，CGL）约占白血病的20％，男性稍多于女性（1.4～2.2）：1，发病年龄多在40岁以上[1]。现抽选我院收入的16例慢性粒细胞白血病患者资料作为研究对象，以探究慢性粒细胞白血病的临床诊断及治疗。报道如下。 1一般资料抽选我院2013年6月～2017年6月收入的16例慢性粒细胞白血病患者资料作为研究对象，其中男性患者9例，女性患者7例，年龄42～61岁，平均年龄（53.5±2.3）岁。 2临床特点 2.1 PB白细胞数明显增高，且有幼稚细胞，嗜碱粒和嗜酸粒细胞明显增多，常有贫血和血小板增多，以及肝脾大。 2.2细胞遗传学研究表明，90％以上有Ph染色体t（9；22）（q34；qll），分子水平有BCR-ABL融合基因[2]。 2.3病程可分慢性期（2～6年）、加速期（1～1.5年）和急变期（3～6个月）。20％o～25％无加速期，患者由慢性期直接进至急变期，尤其是急性淋巴细胞急变。 3诊断与鉴别诊断 3.1诊断 3.1.1 CML诊断不难，发现有脾脏增大，PB白细胞明显增高，原始细胞<5％～l0％，并有嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞增多，NAP积分减低或为零，BM象与血象相似，即可初步诊为CML。 3.1.2确诊CML必须作Ph染色体，若阴性应作BCR重排，特别对早期患者，仅有长期A细胞轻度增高，20×109／L左右，分类又无幼稚细胞者。如Ph和BCR重排均阴性可否定CML诊断。CML有二型：Ph+/BCR+-CML和Ph－/BCR+-CML。 3.1.3 90％以上CML-CP，NAP积分减低或缺如[3]。 3.2鉴别诊断 3.2.1反应性白细胞增多，类白血病反应或PB幼红幼粒细胞反应这些血液学变化可因感染、炎症、骨髓转移癌或实体瘤的副肿瘤综合征所致，常有原发病存在。PB中性粒细胞有毒性颗粒、胞质空泡，幼稚细胞较少，NAP积分增高，Ph染色体和BCR-ABL融合基因阴性。骨髓转移癌时BM涂片或活检标本有异常细胞团簇，正常造血细胞减少或骨髓坏死等。 3.2.2 Ph+或BCR-ABL融合基因阳性急性白血病（AL） 3％～5％儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），20％成人ALL（40岁以上可高达40％）及2％急性髓系白血病（AML）可有Ph染色体或BCR重排，主要是成人ALL。少数Ph+-CML其CP不明显以急变就诊，造成与Ph+-AL鉴别困难。一般言，Ph+-AL有下列不同于CML-BP的特点：（1）无CML特征如巨脾、嗜碱粒细胞增多或血小板增多；（2）无CML-BP常见的染色体异常如双Ph、i（17q）、+8、22q等；（3）BCR断裂点在m区，编码P190蛋白；（4）于缓解后Ph染色体常消失；（5）多数Ph+-AL 为杂合，正常核型与异常核型，髓系表型与淋系表型杂合，但不完全这样。 3.2.3 Ph+或BCR重排血小板增多症 Ph+或BCR+血小板增多症有以下特点：（1）几乎均为女性；（2）多无脾大，少数脾轻度肿大；（3）血红蛋A正常，白细胞数正常或轻度增高，一般<20×109／L，分类常正常，可出现幼稚细胞，但明显少于CML所见，嗜碱粒细胞多不增多，血小板无例外增高，多>600×109／L而<2 000×109／L，形态无明显异常；（4）NAP积分多正常，亦可增高、减低或缺乏；（5）BM多纯巨核系增生，亦可巨核系／92系双系增生，增生的巨核细胞形态可正常，多有小巨核或大而畸形巨核细胞，个别有网硬蛋白纤维化；（6）细胞培养显示CFU-GM 和BFU-E与CML相似；（7）细胞遗传学无经典ET常见的20q－，而有Ph染色体或累及X染色体的Ph复合易位t（X；9；22）（qll；q34；qll）；（8）分子水平有与CML一样的M-BCR重排，极少数为m-BCR重排；（9）可向AL转化[4]。 3.2.4特发性骨髓纤维化 30％CML-CP就有轻度网硬蛋白MF，而MF早期三系血细胞可不同程度先后增高。CML与MF有下列不同：（1）CML白细胞数高常>100×109／L，幼粒细胞较多，很少有核红细胞；而MF白细胞很少>50×109／L，有幼红幼粒血象，泪滴状红细胞明显增多；（2）CML者NAP积分多减低或缺乏，MF则多正常或增高；（3）CML>90％为Ph+或BCR重排，MF则为阴性；（4）CML者JAK2V617F阴性，而IMF50％JAK2V617F阳性。 3.2.5慢性粒一单核细胞白血病（CMML） CMML按FAB分类属于骨髓增生异常综合征（MDS）范畴。有病态造血现象，PB单核细胞增多>1×109／L，BM原始细胞5％～20％，PB白细胞≥l3×109／L，CMML为增殖型，<13×109／L为增生异常型。由于CMML有MPD和MDS双重特点，WHO将其列入MDS／MPD类中，PB单核细胞持久>1×109／L至少3个月，原始细胞<5％，BM原始细胞<10％为CMML-1，PB原始细胞5％～l9％，BM中<20％或PB与BM原始细胞均<20％，而Auer小体阳性则为CMML-2。Ph和BCR重排均阴性。一般CML单核细胞不增高（m-BCR重排者，单核细胞可增

慢性粒细胞白血病

慢性髓细胞白血病临床路径一、慢性髓细胞白血病临床路径标准住院流程（一）适用对象。第一诊断为慢性髓细胞白血病（ICD-C92.101）。（二）诊断依据。根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、《World Health Organization Classification of Tumors.Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》（2008）。 1.慢性期。（1）临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻、脾大等症状。（2）血象：白细胞计数增多，主要为中晚幼粒和杆状核粒细胞，原始细胞<5%–10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。（3）骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原始细胞<10%。（4）细胞或分子遗传学：有Ph染色体或BCR-ABL融合基因。

2.加速期：出现下述情况。（1）治疗过程中进行性白细胞升高（>10х109/L）和/或脾脏进行性肿大。（2）非药物引起的血小板进行性降低（<100х109/L）或增高（>1000х109/L）。（3）原始细胞在血和/或骨髓中≥10%，但低于20%。（4）外周血嗜碱性粒细胞>20%。（5）出现Ph 染色体以外的其他染色体异常。 3.急变期：具有下列之一者。（1）原始粒细胞或原淋巴细胞+幼淋巴细胞或原单+幼单核细胞在外周血或骨髓中>20%。（2）外周血中原始细胞+早幼粒细胞>30%。（3）骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞>50%。（4）有髓外原始细胞浸润。（三）治疗方案的选择（限于慢粒慢性期）。根据《邓家栋临床血液学》（邓家栋主编，上海科学技术出版社,2001年，第一版）、《内科学》（叶任高、陆再英主编，人民卫生出版社，2008年，第七版）、慢性髓细胞白血病中国专家共识（2009）。 1.白细胞瘀滞症和血小板异常增多的紧急处理：（1）羟基脲（2）有条件行血细胞分离术。

慢性粒细胞白血病白皮书

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成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)

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