他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展

他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展

(作者：___________ 单位： __________ 邮编：___________ )

【关键词】他汀类药物骨质疏松症研究进展

他汀类药物(statins)是最近20年公认为降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物，因为该药疗效显著，不良反应小，耐受性好，受到临床应用的重视和好评。目前国际上常用的他汀类药物至少有8种，包括洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin) 、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin) 、

阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、贝伐他汀(bervastatin) 及尼伐他汀(niavastatin)。近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发生率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度等优点，但其确切的机制尚不清楚。医学界已高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究，现认为他汀类药物属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病；与此同时，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，这一特性为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的思路，并成为目前研究成骨

作用的一个热点。现就其研究进展作综述。

1实验研究进展

1.1体外实验研究进展

1999 年Mundy等: 1］将大鼠BMP-2启动子(一2736/+114 bp) 携带的荧光素酶标记的基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，通过观察荧光活性来评价启动子的作用。在30000多种化合物中发现他汀类药物(洛伐他汀)是唯一能增加这些细胞荧光活性的物质。Sugigama等:2］验证了他汀类药物可增强BMP-2及其基因的表达。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有该作用，但水溶性更好的普伐他汀却无此作用。在国内，宋纯理等］3］通过体外培养成年小鼠的成骨细胞进行研究，结果发现洛伐他汀作用72h后，成骨细胞胞浆内BMP-2表达水平增高，认为BMP-2是有效刺激成骨的细胞因子，不仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖，还促进成骨细胞的分化，甚至还促进肌细胞的前体细胞系分化为成骨细胞而抑制肌细胞的分化。蔡俊等］4］在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现，实验组与对照组比较，实验组Cbfa 1蛋白表达水平增高，ALP比活性增高且骨钙素含量增加，结论为1X 10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等］5］通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达，从而促进hBMS成骨分化，同时具有抑制细胞增殖作用。在他汀类药物的体外试验中，多数学者认为他汀药物有促

进成骨、增加松质骨骨量，以及抗压强度和可能抑制骨吸收的作用，然而也有部分试验结果与之相矛盾，这可能与选择不同的他汀药物，不同的剂量及作用时间有关。因此，有必要进一步探讨他汀药物在体外影响骨代谢的作用机制，以期明确骨特异性的他汀药物及合理的用药方式。

1.2体内实验研究进展

去卵巢大鼠是体内实验应用最多的模型，关于他汀类药物成骨作用的研究，在国内外均有报道，其中国外在辛伐他汀药物的剂量使用上作了较深的研究。Sibel等］6］发现辛伐他汀在治疗骨折中有显著的积极影响，在辛伐他汀治疗组骨母细胞的形成和分化增加，新的毛细血管和钙化形成的增加说明骨折愈合速度的加快。Saraf SK等

:7］在21只兔子中，使左股骨骨折并用基尔希纳氏钢丝固定，一组用辛伐他汀(120mg?kg-1 ?d-1)灌胃，另一组不附加药物作为对照组，这两组在4、8 12周经放射学、组织学、形态学、生物力学上评价，研究不同参数分析表明，追踪观察辛伐他汀治疗组在4、8周改善骨折愈合，而在12周统计学上差异无显著性，结论为辛伐他汀在早期增加骨折愈合过程。Adah F等］8］利用磷酸三钙赖氨酸给药系统在股骨损伤鼠的模型中，研究他汀类药物和万古霉素双重给药治疗骨折愈合过程中的影响时发现，持续给予他汀类药物可以显著增加成骨活性。Skoglund等］9］在一项研究中，辛伐他汀给药方式一种是皮下注射，另一种是直接应用于骨折局部，每日皮下注射组在各种参数方面检查对骨折没有影响，而辛伐他汀直接应用于局部在骨折愈合的生化参数方面

有显著作用。在国内，近些年来对辛伐他汀药物的剂量使

用方面的研究也有了长足的进步。叶伟胜等］10］对去卵巢大鼠术后间断给予辛伐他汀，3个月后辛伐他汀组骨矿含量和骨密度均明显高于单纯手术组，骨组织形态计量学检测提示，辛伐他汀具有刺激骨形成的作用，但同时也有促进骨组织吸收作用。郑杰、姚树生等］11, 12］通过体内给予不同剂量（10、20mg- kg-1 ? d-1，给药4周）的辛伐他汀干预去卵巢SD大鼠后，体外培养骨髓基质干细胞，检测其增殖及向成骨细胞分化的能力，发现辛伐他汀不能显著促进去卵巢大鼠BMS （增殖，但能促进去卵巢大鼠BMSC向成骨细胞分化和矿化，而两种剂量辛伐他汀作用效果差异无统计学意义。张柳等］13］发现辛伐他汀体内对OVX大鼠具有明显的促进骨形成、加快骨折愈合的作用，加速编织骨向板层骨的演变，而且与BMP-2的表达有显著相关性。梁春雨等［14］亦发现辛伐他汀可显著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促进骨折愈合的作用。虽然大多数体内实验都已肯定他汀类药物具有成骨和抑制骨吸收作用，但也有一部分实验得出不同结论。如国外Yao等［15］在对大鼠行去卵巢术60d后给予不同剂量辛伐他汀（0.3、1、3、10mg- kg-1 ? d-1）干扰，60d后发现辛伐他汀不能阻止去卵巢大鼠松质骨骨量的丢失，亦不能促进松质骨和密质骨的骨形成。Hughes 等］16］研究在一个骨质疏松的大鼠模型中皮下注射西立伐他汀

（0.05mg ? kg-1 -d-1）和罗苏伐他汀（2或20mg- kg-1 ?d-1）3 周，仅轻度预防皮质骨和松质骨的丢失，没有增加骨形成率，研究表明此影响不是增加骨形成而是由于抑制破骨细胞介导的骨再吸收。

Stechow等［17］的实验同样对辛伐他汀体内给药能否刺激骨形成提

出了质疑，在对小鼠行去卵巢术5周后口服辛伐他汀(10mg - kg-1 ? d-1)，8周后发现，辛伐他汀既不能促进股骨皮质骨和骨小梁的形成，亦不能增强血清中骨钙素的水平。所以，体内给药研究他汀类药物对正常或骨质疏松模型动物骨代谢影响的实验结论同样存在分歧，但是部分他汀药尤其是辛伐他汀和洛伐他汀等对骨代谢确有一定的影响，实验结论的不同或许与动物的选择及给药剂量、时间、方式的差异有关。他汀类药物有无成骨和抑制骨吸收作用仍需进一步研究。

2他汀类药物的临床研究

美国研究者在筛选新药产品时发现，洛伐他汀是较强的骨骼生长刺激物。随后的动物实验证明，他汀类药物可显著增加大鼠的骨密度。目前的研究发现服用他汀类药物》50岁的男女患者可使骨折发生率减少45%，短期使用后可具有这种保护作用，且在不同骨骼位点都可发现疗效，正在使用者其骨折发生率最低。

Bauer等［18］在4项大型前瞻性研究中，分析了他汀类药物使用与骨折发生率的关系，发现在校正年龄、体重指数、雌激素使用等多个因素后，这4项研究中的他汀类药物使用者髋部骨折发生率均显著性降低。Edwards等［19］研究了41例患高胆固醇血症的绝经后妇女口服他汀类药物对骨密度(bone mineral density ，BMD的影响，结果实验组妇女髋骨和椎骨的BMD较对照组明显升高，差异有统计学意

义(P0.01)。Schoofs等［20］对3469例55岁以上个体的调查显示，长期服用普伐他汀药物患者椎骨骨折危险度降低，其中50%患者随用药时间的延长（超过1年）骨折危险度进一步降低。

Rejnmark等［21］对8年间6660例髋骨骨折病例及33274例对照组

病例进行回顾性临床调查，发现服用他汀类药物可降低髋骨骨折发生率，且两者之间存在量效关系。

谢莲娜等］22］的研究表明，应用阿托伐他汀治疗1年，在降低血LDL-C水平的同时能明显增加老年冠心病患者的手指BMD 提示阿托伐他汀可能在预防冠心病患者心脏事件的同时具有改善老年冠心病患者骨质疏松、预防骨折事件的作用。李英等］23 ］的研究表明，氟伐他汀治疗代谢综合征患者后，腰椎骨密度、股骨颈骨密度、股骨近端骨密度及血脂谱有明显的提高。

3问题与展望

综上所述，他汀类药物可促进骨形成、可能影响骨吸收、提高骨密

度，以及影响骨代谢指标、降低髋部骨折及其他骨折的风险，这一重大发现极大地发展了对骨质疏松症的机制及治疗的认识。但是，他汀类药物在实验研究和临床应用上也存在许多问题。首先，他汀类药物对骨代谢影响的分子水平具体作用机制尚未明确，而调节成骨细胞和破骨细胞代谢的转录因子和胞内信号传导途径均可能参与他汀类药物对骨代谢的调节。其次，体外细胞研究应继续探索他汀类药物对骨骼作用的机制及其影响骨代谢的特异性生理途径，动物试验应选择更

有实际可比性的动物模型，临床研究则应更倾向于建立随机双盲安慰剂对照试验，以获得最佳的用药模式。再次，还应提高他汀类药物的

生物利用率，目前临床应用的他汀类药物主要作用部位是肝脏，口服剂量的他汀类药物只有不到5堆U达血液循环中，在骨骼中的分布浓度很低。若要将他汀类药物应用于骨质疏松症的治疗，则需开发研制对骨骼具有高度亲和力的他汀类药物或改变剂型、给药方式，使之在骨骼中分布更加广泛，更有利于发挥治疗骨质疏松的作用。

虽然他汀类药物的临床应用还存在一些问题，但是随着实验技术的不断完善和临床应用经验的不断丰富，他汀类药物定会在临床骨质疏松治疗上开辟新的天地。

【参考文献】

1 MundyG, Garrett R, Harris S, et al. Stimulation of boBe formatio n in vitro and in rode nts by stat in s.Scie nee

J,1999，286: 1946?1949.

2 Sugiyama M，Kodaraa T，Koni shi K ，et al. Compact in and simvastatin ， but not pravastatin ， induee bone morphogenetic protei n-2 in huma n osteosarcoma cells. J Biochem Biophys Res Commu，2000，271: 688?692.

3宋纯理，党耕町.辛伐他汀促进骨髓基质细胞的成骨分化

他汀类药物的研究进展

他汀类药物的研究进展 ［摘要］现今世界上使用的治疗高脂血症的他汀类药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。这类药物降脂作用强、抗动脉粥样硬化作用肯定，耐受性好，虽然与某些药物合用可导致横纹肌溶解的严重不良反应，但低剂量使用可减少甚至避免。现对这种药物的新剂型、结构特征、作用靶点、药代动力学、药理作用、不良反应、药物经济学及市场发展前景7个方面进行综述。 ［关键词］他汀类药物；药物新剂型；作用靶点；临床评价；药代动力学；药理作用；发展前景；药物经济学 他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应4个方面进行综合性比较，现综述如下。 1.已上市或正在开发的他汀类药物新剂型 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。匹伐他汀由日本Nissan Chem株式会社开发，是一种很有前途的药物，目前Ⅲ期临床试验已结束，正处于注册前状态。匹伐他汀低剂量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)疗效即相当于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别达7％～20％和10％～39％，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的对比研究表明，虽然彼此都能剂量依赖性地降低TC，但是匹代他汀药效最佳，是潜在的超级他汀[1]。 2.作用靶点 洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进行改进而得的半合成品，氟伐他汀则是第一个全合成的HMG—CoA还原酶抑制剂。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG—CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400倍～1 200倍，因此，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良反应、耐受陛等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上3种他汀类药物明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性[2]。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第2个他汀类药物，二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。罗伐他汀为单一对映体，以活性羟酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，罗伐他汀比其它他汀类药物有更强的亲水性[3]。 3. 药代动力学 口服他汀类药物，阿托伐他汀和氟伐他汀几乎全被吸收，辛伐他汀吸收比较完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀仅少量吸收（34%和31%）。食物除对洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影响外，对其他他汀类药物均无影响。普伐他汀的亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，为45%，其余4种血浆蛋白结合率都在95%以上。源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏，其肝脏

如何正确服用他汀类药物

如何正确服用他汀类药物 他汀类药物，适于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症，是最全面的降脂药物，也是指南推荐的降脂首选药物，能够延缓动脉粥样硬化，全面防治冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病。 根据半衰期的长短，可将他汀类降脂药可分为：短效类他汀，如辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、血脂康等；长效类他汀，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。 他汀类药物主要通过抑制合成胆固醇的酶发挥降脂作用。由于人体合成胆固醇的酶在夜间的活性最强，所以对于老一代他汀类药物如普伐他汀来说，最好在睡前服用，能够更好的抑制该酶，发挥最大的降脂效果。

但是，并非所有的他汀类药物都需要在睡前服用。 可以在早上服用的他汀：辛伐他汀正旨平。对于高胆固醇血症患者，一般 起始剂量为每天10mg，晚间顿服；对于冠心病患者可以20mg/日为起始剂量，晚间顿服。 但有多项临床研究结果提示： 1. 晨起服药组降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的作用略低于晚间服药组，但仍可使两者分别下降21%和31 %。 2. 晨起服药组降低甘油三酯的幅度明显优于晚间服药组（38%比19%）。与晚间服药相比，晨起服药可更能有效降低甘油三酯水平，调节轻中度混合性高脂血症患者的血脂异常。 需睡前服用的他汀：普伐他汀。成人开始剂量为10mg-20mg，一日1次，临睡前服用。应随着年龄及症状适宜增减，一日最高剂量40mg。 研究显示，睡前服用普伐他汀比上午服用的生物利用度低60%，但降脂疗效反而高。这表明肝脏在晚间摄取药物多，降脂效果更好。 需晚餐时服用的他汀：洛伐他汀。成人常用量为10-20mg，每日一次，晚餐时服用剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每天80mg。 食物有利于增加洛伐他汀的吸收，空腹时服用洛伐他汀吸收减少30%，因此需晚餐时服用。 【特别提醒】血脂康中的主要降脂成分为洛伐他汀。推荐的剂量为一次2粒，一日2次，早晚饭后服用；轻、中度患者一日2粒，晚饭后服用。 可晚餐时或睡前服用的他汀：氟伐他汀。推荐剂量为20或40毫克，每日一次。晚餐时或睡前吞服。 在稳态状态下，与晚饭后4小时给药相比，晚饭后即时给药会导致血浆峰浓度降低2倍，达峰时间增加2倍。因此可以晚餐时或睡前吞服。

(完整版)骨质疏松症的药物治疗

二炮总医院内分泌科李全民 写在课前的话 骨质疏松是一种常见疾病。随着老龄化的进展，其发生率越来越高，而且易发生骨折，危害较大。其发病率、致残率和死亡率均较高，一旦患病有必要进行规范化治疗。本课介绍的重点内容是骨质疏松的药物治疗，通过学习有助于指导临床实践 一、骨质疏松的定义、危害及诊断 （一）骨质疏松的定义 WHO定义骨质疏松是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加，容易发生骨折为特征的全身性疾病。NIH认为骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。骨强度主要由骨密度和骨质量来体现。由于这种疾病随着老龄化的进展，发病率越来越高，而且易发生骨折，所以其危害比较大。 （二）骨质疏松的危害及规范治疗必要性 骨质疏松的第一个特点是发病率高，有资料统计60岁以上骨质发生率是女性56%，男性29%；大于65岁的骨质疏松患者，70%的骨折可以归因于骨质疏松。第二个特点是致残率高， 1/4的人需要家庭护理，长期卧床带来褥疮、肺炎、肌肉萎缩、下肢静脉血栓等。第三个特点是死亡率比较高，髋部骨折两年内的死亡率是25%。所以骨质疏松是一种发病率、致残率、死亡率比较高的疾病，危害较大，有必要进行规范化治疗。 （三）骨质疏松症的诊疗思路

骨质疏松临床诊疗的思路是早期要看有无危险因素，有无临床表现，据此进一步对骨质疏松进行诊断，诊断以后制定治疗方案或治疗原则。同时要进行早期的识别和筛查，然后进行诊断和鉴别诊断，最后进行治疗。 骨质疏松治疗的最终目标是预防骨折初次和再次发生。很多骨质疏松没有症状，有一部分人有疼痛感觉，所以最常见的两个治疗目标第一个是针对疼痛，消除疼痛，第二个是最终目标治疗骨折。对于低骨密度，没有骨折的病人干预的目的是要预防和减少发生第一次骨折。如果病人已经发生了一次骨折，治疗目的要预防发生第二次骨折，所以骨质疏松治疗的最终目的是预防骨折的初次发生和再次发生。 二、抗骨质疏松的规范治疗 （一）抗骨质疏松需治疗的人群

各种他汀类药物如何选择

精心整理 各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物 1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀 2 人工合成化合物氟 伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇 / 水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞氟伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织 ; 而亲水性他汀类

他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展

他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展 (作者：___________ 单位： __________ 邮编：___________ ) 【关键词】他汀类药物骨质疏松症研究进展 他汀类药物(statins)是最近20年公认为降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物，因为该药疗效显著，不良反应小，耐受性好，受到临床应用的重视和好评。目前国际上常用的他汀类药物至少有8种，包括洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin) 、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin) 、 阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、贝伐他汀(bervastatin) 及尼伐他汀(niavastatin)。近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发生率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度等优点，但其确切的机制尚不清楚。医学界已高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究，现认为他汀类药物属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病；与此同时，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，这一特性为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的思路，并成为目前研究成骨

作用的一个热点。现就其研究进展作综述。 1实验研究进展 1.1体外实验研究进展 1999 年Mundy等: 1］将大鼠BMP-2启动子(一2736/+114 bp) 携带的荧光素酶标记的基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，通过观察荧光活性来评价启动子的作用。在30000多种化合物中发现他汀类药物(洛伐他汀)是唯一能增加这些细胞荧光活性的物质。Sugigama等:2］验证了他汀类药物可增强BMP-2及其基因的表达。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有该作用，但水溶性更好的普伐他汀却无此作用。在国内，宋纯理等］3］通过体外培养成年小鼠的成骨细胞进行研究，结果发现洛伐他汀作用72h后，成骨细胞胞浆内BMP-2表达水平增高，认为BMP-2是有效刺激成骨的细胞因子，不仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖，还促进成骨细胞的分化，甚至还促进肌细胞的前体细胞系分化为成骨细胞而抑制肌细胞的分化。蔡俊等］4］在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现，实验组与对照组比较，实验组Cbfa 1蛋白表达水平增高，ALP比活性增高且骨钙素含量增加，结论为1X 10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等］5］通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达，从而促进hBMS成骨分化，同时具有抑制细胞增殖作用。在他汀类药物的体外试验中，多数学者认为他汀药物有促

-不同他汀类药物的分类比较

不同他汀类药物的分类比较 动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活治疗的主要疾病，随着年龄的增长，ASCVD的发病率和死亡率逐渐增加。血脂异常作为ASCVD事件的独立危险因素，控制血脂水平已成为当前预防与治疗ASCVD 的主要方式。临床常规检验提供的血脂参数主要包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)与甘油三酯（TG）。其中LDL-C水平与ASCVD的发病风险相关性最大，LDL可通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL，后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。因此，应将LDL-C作为控制血脂异常的主要干预靶点。他汀类药物能明显的降低LDL，显著改善患者预后，具有最充分的临床研究证据，是被国内外各大指南推荐首选的调脂药物。 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇和脂蛋白水平，同时还可增加肝脏细胞表面LDL受体以增强LDL的摄取和分解代谢，减少体内LDL水平，从而通过上述药理机制发挥调脂作用。本院常用的他汀类药物有氟伐他汀（来适可）、普伐他汀（富利他之）、辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）等。本文通过不同他汀类药物的作用强度、药动学特征、不良反应等方面来介绍各药物的特点，以保障他汀类药物的合理应用。 1.作用强度：胆固醇治疗的目标值根据患者具体病情需使LDL-C降低至<1.8、 2.6或 3.4mmol/L（详见相关指南）。不同他汀类药物降LDL-C强度差异明显，以LDL-C降幅38%为例，每日需氟伐他汀80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀<5mg。结合本院各他汀药物剂量和常规用法用量（富利他之20mg，qn；来适可40mg，qn；舒降之20mg，qn；阿乐、立普妥20mg，qd，尤佳10mg，qd；可定10mg，qd），可推算普伐他汀（富利他之）、氟伐他汀（来适可）具有低强度的降脂作用（使LDL-C降低<30%），而辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）具有中等强度的降脂作用（使LDL-C降低30-50%）。可见同等剂量他汀类药物

老年骨质疏松症的药物治疗

老年骨质疏松症的药物治疗（上） 发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症、特发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症为自然衰老过程中人体组织器官系统退行性改变在骨骼系统出现的症状，包括妇女绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症，前者主要与绝经后雌激素不足有关，后者主要与年龄增加衰老有关。继发性骨质疏松症是由于疾病或长期应用某些药物损伤骨代谢所诱发的骨质疏松，如内分泌系统疾病、结缔组织疾病，营养状况等有关。其症状为胸、背、腰、膝等部位疼痛、四肢无力。 骨质疏松症药物治疗方法多样。鉴于其发病的因素较多，以一种药物或一种治疗方法难以取得好的效果，一般多采用联合用药的方案，常用药物包括促进骨矿化剂如钙制剂、维生素D；骨吸收抑制剂双膦酸盐等；雌激素或选择性雌激素受体调节剂；降钙素；骨形成刺激剂、甲状旁腺、氟制剂以及对症治疗，如骨质疏松症伴疼痛者给予适量的非甾体类抗炎药（NSAIDS）。 治疗老年性骨质疏松症，可选择钙制剂、维生素D和一种骨抑制剂（双膦酸盐尤其是阿伦膦酸钠）的“三联药物”治疗，这也是目前被认为较好的方案，取得了较好的疗效，能够降低甚至逆转老人骨丢失，增加骨密度，降低骨折的风险。妇女绝经后，一般主张在钙制剂加维生素D的基础上，联合雌激素或选择雌激素受体调节剂治疗，又称替代疗法。因为绝经期雌激素分泌减少，是随后骨密度丢失的重要原因。 使用雌激素能预防骨质疏松，用于停经早期预防由于雌激素缺乏而引起的骨质快速丢失，使用中，要严格掌握适应证。适用替代疗法的妇女仅是少数，剂量应个体化，初始剂量宜小，并视症状和不良反应适当调节到有效应的最低量，初始期1～3个月应找出适宜维持量。定期监测血浆雌激素水平，使血浆中雌二醇达到滤泡早期水平，雌二醇与雌醇之比大于1。从预防骨质疏松的角度考虑，雌激素替代疗法至少要应用5～10年，甚至终生，若症状缓解后立即停药则容易复发。尽量联合用药，雌激素与钙、维生素D、孕激素、雄激素联合用药的预防或治疗效果优于单一用药，也可减少雌激素的用量。如与维生素D和钙并用，可减少尼尔雌醇的用量，而疗效相同；雌激素与雄激素联合用药，对有乳房肿胀疼痛、性欲减退和抑郁症状者效果良好，可考虑每日加服甲睾素5mg。应用雌激素还应考虑禁忌证，如怀疑或确诊乳腺癌、急性血栓性静脉炎或血栓塞者、胆汁淤积黄疸史者要禁用。心功能不全、哮喘、癫痫、精神抑郁、肾功能不全、雌激素可使水潴留，糖尿病、高血压、甲状腺疾病、脑血管疾病、冠状动脉病、子宫肌瘤等疾病患者要慎用。长期服用雌激素，要定期检查血压、肝功能、阴道脱落细胞，每6～12个月应体检、宫颈癌每年刮片检查1次。长期或大量使用雌激素者，一旦停药时应逐步减量。 使用雌激素受体调节药注意的事项：雷洛昔芬主要预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，降低椎体骨折率。应用该药时，注意静脉血栓栓塞性疾病、肝功能减退、肾功能减退、原因不明的子宫出血、子宫内膜癌者要禁用。 老年骨质疏松症的药物治疗（下） 降钙素应用注意事项：降钙素主要适用于骨质疏松症，尤其适用于腰椎骨折。这类药物对外周及中枢性疼痛有镇痛作用，适用于各种有疼痛症状的相关骨病，是治疗各种高钙血症的药物之一。对蛋白质过敏者可能对降钙素过敏，应用前宜

他汀类药物抗炎作用研究进展

Co ll Cardi o l ,1995,25:1105-1110.[24]H am a N , Itoh H ,Sh irakam i G ,et al .R ap id ventricular inducti on of brain natriuretic pep tide gene exp ressi on in experi m ental acute m yocardial infarcti on [J ].C irculati on ,1995,92:1558. [25]K ikuta K ,Yasue H ,Yo sh i m ura M ,et al . Increased p las m a levels of B 2type natriuretic pep tide in patieats w ith unstable angina [J ].Am H eart J ,1996,132:101-107.[26]M arumo to K ,H am ada M ,H i w ada K . Increased secreti on of atrial and brain natriuretic pep tides during acute m yocardial ischaem ia induced by dynam ic exercise in patients w ith angina pecto ris [J ].C lin Sci (Co lch ),1995,88:551-556. [27]T al w ar S,Squire I B,Dow nie PF,et al .P las m a N ter m inal p ro 2brain natriuretic pep tide and cardi o troph in I are raised in unstable angina [J ].H eart ,2000,84:421-424. [28]Om land T ,delemo s JA ,M o rrow DA ,et al .P rogno stic value of N -ter m inal p ro 2atrial and p ro 2brain natriuretic pep tide in patienis w ith acute co ronary syndrom es [J ].Am J Cardi o l , 2002,89:463. [29]GalvaniM ,O ttani F ,M urena E ,et al .N -ter m inal p ro 2brain natriuretic pep tide on adm issi on has p rogno stic value acro ss the w ho le spectrum of acute co ronary syndrom es [J ].J Am Co ll Cardi o l ,2003,41:402. [30]Tom as J ,Stefan J ,Bertil L ,et al .N T 2p ro BN P in unstable co ronny artery disease 2experiences from the FA ST ,GU STO I V and FR ISC trials [J ].Eur J H eart Fail ,2004,6:319-325.[31]Cheng V ,Kazanagra R ,Garcia A ,et al .A rap id bedside test fo r B 2type pep tide p redicts treatm ent outcom es in patients adm itted fo r decompensated heart failure :a p ilo t study [J ].J Am Co ll Carodi o l ,2001,37:386-391.[32]FR IS C -2investigato rs . Invasive compared w ith non 2invasive treatm ent in unstable co ronary artery disease :FR ISC p ro spective random ized m ulticentre study [J ].L ancet ,1999, 354:708. (收稿日期:2005-09-14) 他汀类药物抗炎作用研究进展 作者单位:11武警总医院心内科,北京市　100039;21武警宁夏总队医院,银川市　750004 作者简介:杨胜利(1965-),博士后,副主任医师,副教授。主要从事心血管病临床和介入治疗。E 2m ail :yangshengli @m edm ail .com .cn 杨胜利1,薛爱英2,刘惠亮1 关键词:洛伐他汀,辛伐他汀,西斯伐他汀类;降血脂药;抗炎剂文章编号:100820074(2006)0420409204 中图分类号:R 97216文献标识码:A 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A (3-hydroxy -3-m ethyl glutaryl coenzym e A ,HM G -CoA )还原酶抑制剂,常称为他汀类(statins ),是临床最常用的调血脂药物。胆固醇 合成主要在过氧化物酶体(peroxisom es )和内质网 (endop las m ic reticulum ,ER )进行,规律性的在每天晨3∶00 ～5∶00达高峰[1] 。他汀类通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶HM G -CoA 还原酶,从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合 成。具体作用机制是使低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C )受体表达增加。近年研究他汀类具有抗栓作用[2],除此之外,也能影响其它许多具有代谢作用的化合物合成。人们逐渐认识到动脉粥样硬化是一种炎症疾病,而临床他汀类应用获得了极大益处,提示其具有抗炎(anti -inflamm ato ry )作用[3] 。下面阐明他汀类抗炎作用的最新进展。 1　炎症在动脉粥样硬化发病机制中独立作用的证据 高胆固醇促进动脉粥样硬化形成,也可通过组织因子表达增加引起血栓形成[4,5]。氟伐他汀可减少组织因子从而减少血栓形成,除了降血脂作用之外,还有其它作用如减少R ho 蛋 白Cdc 42的异戊(间)二烯基化(p renylati on )[6]。血液循环中急性相蛋白C -反应蛋白(C -reactive p ro tein ,CR P )和纤维 蛋白原(fibrinogen )等可预测血管事件的发生[7,8]。 2　他汀类抗炎作用的实验和临床证据 他汀类可改善高胆固醇血症病人的内皮功能,使用辛伐他汀一月后可明显提高内皮依赖性血管舒张功能,说明来自于内皮的一氧化氮生物利用度是增加的。同样,用洛伐他汀5月后可改善行经皮冠脉介入治疗(percutaneous co ronary interventi on ,PC I )病人的冠脉内皮功能。他汀类可产生使斑块稳定的组织学改变。从经动脉内膜切除术获得的颈动脉粥样斑块分析,普伐他汀具有增加胶原和降低血脂、炎症细胞侵润、金属蛋白酶(m etallop ro teinase enzym es )和细胞死亡的作用。CR P 是一种炎性标记物并且有一种潜在的致动脉粥样硬化作用[9,10],普伐他汀可使CR P 水平降低[11]。 211　心脏移植 在97例心脏移植中用普伐他汀,使血管病变减少,1年存

骨质疏松治疗药物综述

骨质疏松治疗药物综述 摘要：骨质疏松症(osteoporosis)是一种以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的系统性、全身性的骨骼疾病，多发于老年人和绝经后妇女。目前，可用于治疗骨质疏松症的药物大致有以下三类：促进骨矿化类药物；刺激骨形成的药物；抑制骨吸收的药物。 关键字：骨质疏松，药物治疗 骨质疏松是一个世界范围的健康问题，目前全球发病率已超过25%，其发病率已跃居常见病、多发病的第7位。我国是世界上老年人口最多的国家，现有骨质疏松患者9 000 万，占总人口的7.1%，预计到2050 年将增加到 2.21 亿，那时世界上一半以上的骨质疏松性骨折将发生在亚洲，绝大部分在我国，所以研究骨质疏松症的预防和治疗对人类的身体健康和生活质量具有重大意义。 目前临床上常用的有“基础治疗”及“强力治疗”两种治疗方案。基础治疗是“钙＋维生素D”营养或“钙＋维生素D”治疗。一般来说，“基础治疗”比较安全，很少有副作用的发生，但是提高骨密度、降低骨折发生率的效果尚不肯定。强力治疗包括双磷酸盐类药、降钙素类药、绝经后的雌激素替代治疗、雌激素受体调节剂治疗等。一般认为这些药物能有效提高骨密度，较快地改善骨质疏松症的症状，并能有效降低骨折率，但需在专科医师的指导下使用，才能避免副作用的发生。临床还流行着“三联疗法”：一是钙＋维生素D＋周期性的双磷酸盐／降钙素的应用，适合于老年性的骨质疏松合并疼痛较明显的患者。二是钙＋维生素D＋选择性雌激素受体调节剂，则较适用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗，可使雌激素对于骨的有益作用最大化，又能有效避免其对乳腺和子宫的副作用，有取代传统女性激素替代治疗的趋势。现将目前临床上预防、治疗骨质疏松药物的应用和研究进展作一综述。 1 促进骨矿化的药物—钙剂和维生素D 钙制剂是治疗骨质疏松症有效性和安全性均较为肯定的药物之一，目前市售钙剂有无机钙类、有机钙类、有机酸钙类、中药钙制剂类等，在选用钙剂时尽量选用钙元素含量高、水溶性好、生物利用度好、口感佳且价廉及服用方便的钙剂。维生素D 的缺乏将导致肠道对Ca2+ 的吸收减少，血钙浓度下降，进而刺激甲状旁腺素（PTH）水平升高和骨损失。维生素 D 对老年性、绝经后骨质疏松和糖皮质激素引起的骨质疏松均能起到维持骨量、减少骨丢失、降低骨折的效果；研究表明，钙剂的补充只是骨质疏松治疗的最基本要素之一，其单用效果不够理想，如果同时服用钙剂和维生素 D 可预防骨折的发生，但单用维生素 D 不能预防骨折的发生，每日补充维生素 D 可增加钙的吸收与利用。 2 刺激骨形成的药物 2.1 氟化物: 近年来氟化物治疗骨质疏松的应用并不广泛，主要是因为发现应用氟化物治疗的患者椎体骨折的发生率并未减少。氟化物与抗骨吸收药物如双膦酸盐类或雌激素受体调节药雷洛昔芬联合应用，对升高骨密度、减少骨折发生率方面明显优于单独用药。 2.2 甲状旁腺激素 研究表明，PTH既具有刺激骨质吸收的功能，又具有促进成骨细胞增殖与分化的功能。特立帕肽使椎骨骨矿物质密度（BMD）的增加量超过所有抗骨吸收的药物，对骨骼的作用具有特异性，其治疗对象是患有骨质疏松性骨折的高危人群。特立帕肽和雷洛昔芬合用，可明显增加腰椎和股骨BMD，效果优于单独使用用特立帕肽。Koval等[1]报道，特立帕肽可引起大鼠骨肉瘤发生率增加，且与剂量和给药持续时间有关。因此，特立帕肽在临床上是否有致骨瘤

他汀类药物研究进展综述

他汀类药物研究进展综述 心血管疾病是当今世界上威胁人类健康的重要疾病之一，1994年的统计数据显示,当时40%的死亡原因为心血管疾病，目前这一情况正在进一步恶化。对心血管危险因素的调查表明，中国人群中80.5%的个体心血管危险因素超过1个，其中血脂紊乱是发生率最高的危险因素。可见，在动脉粥样硬化的防治中，他汀类药物扮演着重要角色。他汀类药物可有效抑制胆固醇的合成，其调脂治疗的益处毋庸置疑。 过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的开发上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高胆固醇、高脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们把血脂调节药物的开发作为防治心血管疾病的重点来抓。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效是其它各类调节血脂药物所不能相比的。 1、他汀类降脂药概述 他汀类药物（statins），即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A （3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量基础研究和临床试验显示，他汀类药物不仅具有强大的降脂作用，还具有独立于其降脂作用之外的“多重效应”，如：改善血管内皮功能、抑制炎症和抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞重塑和心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑和调节心脏植物神经功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大规模临床试验结果显示，一些他汀类药物在迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC）水平的同时，可显著降低冠心病发病率、死亡率、降低总死亡率，在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用，因此，他汀类药物的出现是心血管疾病治疗史上一个重要的里程碑，并成为目前临床上用于治疗各类高脂血症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物[1]。 世界上第一个上市的他汀类药物是美国默克公司研制开发的洛伐他汀（Lovastatin），于1987年在美国上市。80年代末上市的他汀类药物还有1988年

老年人骨质疏松症的药物治疗

老年人骨质疏松症的药物治疗 1.骨质疏松的基础治疗 1.1锻炼 运动能延缓骨质疏松的发生。有强有力的证据表明，“冲击练习”的孩子们，如跳跃可以导致更高峰值骨量出现在成年；对中老年人的影响为练习有利于增加或预防与年龄有关的骨质流失。 跌倒的频率和严重性可以通过保持肌肉强度，肌肉质量，柔韧性，流动性，平衡性和便于移动的练习来降低。对于患有骨质疏松症的人，可通过负重有氧运动和渐进性训练来提高骨密度。 1.2补钙 适量的钙对预防骨折是至关重要的。推荐的膳食中钙的摄入量是根据年龄和性别差异每天1000到1300毫克不等。大多数人都没有达到推荐的钙摄入量，所以有时需要额外每天补充500到600毫克的钙。补充钙，特别是当结合维生素D时，可以减少在饮食中钙缺乏的人，如年老体弱者的骨丢失和骨折率。补钙也被认为是最优化的骨质疏松症的治疗，但也一些有关于补钙安全性的争论尚未解决。一项欧洲研究显示，服用钙补充剂的人心肌梗死率增加。目前关于该问题也在进一步研究之中。 1.3维生素D 在体内发挥作用的主要是25-羟基维生素D，其水平的高低直接决定骨折的发生率。建议70岁以下的人，每天至少600 IU；超过70岁的人，每天至少800 IU；那些阳光照射不足或严重缺乏的人群，每天可能需要补充1000-2000 IU。在服用维生素D补充剂时，应鼓励每天摄入1000-1300毫克的钙（理想的膳食钙量）。 2.治疗骨质疏松症的药物 2.1口服双膦酸盐类药物 双膦酸盐通过阻断破骨细胞的活化，从而抑制骨吸收，能减缓骨

质流失，提高骨密度，降低骨折发生率。大多数双磷酸盐类药物都具有相似程度的疗效。口服药物中阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠是首选，因为其具有成本低且每周一次给药，用药方便等优点。还有一些其他的在骨质疏松症的治疗中不常使用的口服磷酸盐类药物。口服双磷酸盐受其在肾功能损害等不良影响的限制，所以肾小球滤过率（eGFR）低于35毫升/分钟/ 1.73M2则不能服用。此外，它也能引起显著的上消化道不良反应，因此吞咽困难，贲门失弛缓症患者也禁止服用。 2.2狄诺塞麦 狄诺塞麦是一种单克隆抗体，能可逆地抑制骨吸收减少破骨细胞的形成和分化，加速破骨细胞凋亡。它增加了腰椎和髋部的骨密度，并减少了椎体、非脊椎和髋部骨折。与二膦酸盐对比，狄诺塞麦可以在患有慢性肾脏疾病的人群中使用，但服用此药容易患低钙血症，因此钙和维生素D的水平基线评估应在开始服用此药前进行。 2.3雷洛昔芬 雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂，能减少绝经后妇女骨丢失。尽管它降低了椎体骨折的风险，但它并没有减少非脊椎骨折的发生。雷洛昔芬是双磷酸盐或狄诺塞麦的一种替代药物，特别适合治疗年轻的绝经后妇女脊柱骨质疏松症。此外，雷洛昔芬能降低乳腺癌的患病风险，所以它适用于具有乳腺癌高危因素的女性患者。但也有研究表明，它可以增加深静脉血栓形成的风险，所以患者服药期间应给予重视。 2.4锶盐 雷尼酸锶能减少骨吸收，但其作用机制尚不清楚。2008 Cochrane 系统评价的三项随机对照试验报告显示锶盐用于骨质疏松治疗后，椎体骨折发生率降低了37%，非椎体骨折在三年内减少了14%，但是，在治疗中监测骨密度比较困难。 最近有研究对此药的安全问题提出质疑，指出此药有增加心肌梗死的风险。这也使得有缺血性心脏病，静脉血栓、外周血管或脑血管疾病病史的患者禁用锶盐。锶在一些国家的使用量已减少，但它仍是

他汀类药物临床应用的研究进展

他汀类药物临床应用的研究进展 刘景文111田义梅21（1.天津市第二医院天津300000；2.天津市北辰医院天津300000） 摘要：他汀类药物的降脂疗效确切，近年来，关于其在心脑血管病、肾脏疾病、糖尿病、免疫调节及抗炎等方面的研究增多，笔者现对其近年来的应用及研究进展做一综述。 关键词：他汀类 中图分类号：R45222222222222222222文献标识码：B22222222222222222文章编号：1672-8351（2011）05-0048-02 他汀类药物属三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是医学界降脂治疗的重大进步。该类药以其有效降脂作用应用于临床，近年来，专家学者关注他汀类药物降脂之外的其他作用。笔者对近年来关于他汀类药物的研究进展及临床应用情况综述如下。 1药理学 1.1药代动力学 他汀类药物药代动力学与其转运体及酶多态性密切相关[1]。第一代他汀类药物进入人体后经代谢产物β-羟酸发挥作用。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀口服后分别于2～4h、1.3～2.4h、1～1.5h达血药浓度高峰，有效成分生物利用率为5%，生物半衰期约1～2h。第二代他汀类药物与第一代结构不同，由荧光团取代吲哚环，起效快。阿伐他汀口服血药浓度高峰在1～2h 出现，生物利用率约12%，生物半衰期约14h，肝代谢产物起到70%的作用，药效长达20～30h。氟伐他汀口服吸收达90%，蛋白结合率达99%，生物半衰期短，仅0.5～0.8h，是目前活性最强、分子量最小、副作用最少的他汀类药物，但起效慢。 1.2作用机制 在体内，他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝内胆固醇合成，减少极低密度和低密度脂蛋白（VLDL、LDL）合成，增加肝内LDL受体，促使血LDL向肝内转移，加速血液LDL清除，耗竭细胞内胆固醇，使极低密度脂蛋白 缺血再灌注模型，观察了广枣对肾缺血再灌注后MDA及SOD 的影响。结果表明：使用广枣组与单纯肾缺血再灌注组比较，MIDA含量明显下降，SOD活性显著增强。说明广枣可抑制体内脂质过氧化反应，减轻肾脏损伤。使用广枣后，Na，K-ATP酶和Ca2-ATP酶活性较单纯缺血再灌注组均有显著提高，说明广枣能抑制肾缺血再灌注时引起的肾功能损伤。 广枣为中蒙医常用药物，毒副作用很小，且疗效好，可在临床上推广使用。[10] 除以上方剂外，安神镇惊丸由沉香、肉豆蔻、广枣、白云香、黑云香、丁香、檀香等中药组成，用于心跳气短、气血瘀滞、胸肋刺痛、失眠多梦、神经衰弱；肉寇五味丸由肉豆蔻、土木香、木香、广枣、荜茇组成，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌供血不足、心慌、胸闷、心烦失眠、心神不安、神经衰弱、失眠多梦等症；八味沉香口服液主要成分为沉香、诃子、肉豆蔻、木香、广枣、木棉花、石膏和白云香。主要用于治疗室性早搏。 4广枣研究的阐释与展望 长期以来广枣主要用作蒙药材，对含广枣的传统方剂进行药理方面的深入研究，可确切其疗效，为研制新药提供依据。 广枣药材资源丰富，疗效可靠，有广阔的开发应用前景。广枣化学成分的研究必将有助于推进广枣药材和复方制剂的标准化和国化进程，为新型蒙药制剂的开发应用提供理论依据。 《内蒙古蒙成药标准》共收载内服药101种，含广枣制剂就有11种，约占10％。广枣作为藏蒙医常用药材配伍应用于临床，用于气滞血淤、心区作痛、心悸气短、心神不安等心肌缺血病症的治疗，经大量的临床研究已验证其疗效可靠。但是，尚缺少可用于药材鉴别和生药质量标准的特征成分及有效成分含量测定的控制指标。因此，有必要在参考临床用药经验的基础上，结合药理学研究，对广枣中的化学成分进行系统的研究，以期确定其中有治疗作用的活性部位或活性成分，并结合现代科学对心肌缺血损伤机制的最新研究成果，对广枣提取物中有抗心肌缺血作用的活性部位进行深入的药理学实验研究，以探讨广枣对急性实验性心肌缺血损伤保护作用的机理。为进一步阐明广枣中抗心肌缺血作用的主要活性部位、活性成分和作用机理，为广枣药材和制剂建立科学可控的质量标准，为更好地应用于临床和开发利用其资源提供科学的依据。参考文献 [1]百科词条.广枣.互动百科https://www.wendangku.net/doc/5914902926.html,/wiki/ [2]樊海燕,赛音,宋一亭.蒙药广枣的研究进展[J].中草药, 2004,35(3):353-355. [3]唐丽,李国玉,杨柄友,匡海学.广枣化学成分的研究[J].中草药,2009,(4).541-3. [4]田景民.广枣化学成分的研究[D].内蒙古医学院,2007. [5]连珠,张承忠,李冲,周亚伟.蒙药广枣化学成分的研究[J].中药材,2003,(1). [6]赵宗孝,张昕原,巴根那.蒙药材清除自由基作用的比较[J].内蒙古民族大学学报（自然科学版）,2004,19（1）69-71. [7]李长伟，崔承彬，蔡兵.南酸枣的研究进展[J].解放军药学学报,24(3)231-33. [8]梁杨静,兰薇,桑柏,申旭霁.三味檀香散的药理研究进展[J].云南民族大学学报(自然科学版),2010,(2)87-9. [9]邓套图格,奥·乌力吉,赵明.蒙药八味沉香散治疗冠心病心绞痛的临床疗效观察[J].中国实用医药,2009;4(25)165-166. [10]张振涛,吴仁奇,张威.广枣对肾缺血再灌注损伤的保护作用研究[J].现代中西医结合杂志,2003,(18)1942-3.

各种他汀类药物如何选择

精心整理 各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来之）成。:以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织;而亲水性他汀类

药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等。匹伐他汀属于亲脂性的 1半衰期阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大于10小时，属于长效他汀，可以在一天任何时间服用。其他半衰期较短，需要晚上睡前服用。2药物代谢除了普伐他汀不需要经过肝脏代谢外，其他或多或少都要 特性: 剂等; 的他汀类药物半衰期较短，所以一般要求在临睡前服用，而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀因具有较长的半衰期及较好的降脂疗效，可于一天内任意固定时间服用。食物可促进洛伐他汀及辛伐他汀的吸收，最好晚餐时服用；对其他药物并无明显影响。美国血脂新指南将他汀类药物治疗按强度分为三类：1降低LDL-C水平2降低LDL-C水平30%~50%称为中强度3

降低LDL-C水平>50%称为高强度若要降低LDL-C水平>50%，指南只推荐阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此，这两种药物也称为强效他汀。虽然常用的7个他汀类药物都具有降脂作用，但由于它们化学结构功能团的不同，其适应证也有差别。美国食品药品管理局(FDA)批准7种他汀类药的适应证就各不相同，（见下表“√”表示可于相应疾病的治疗）。2007年3月8日FDA致死 中他汀类药物相关的肌肉不良反应进行了分析。结果表明，瑞舒伐他汀肌肉不良反应明显高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐他汀与洛伐他汀肌肉不良反应为最低。6种他汀类药物肌肉事件发生率从高到低依次为：瑞舒伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀>洛伐他汀他汀在肾安全性方面存在异质性。肾功能良好的患者使用他汀是安全的。估算肾小球

主要他汀类药物的作用区别

他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物。它具有抑制人体合成胆固醇、降低血中甘油三酯浓度的作用。一般的他汀类药物适用于治疗除纯合子家族性(遗传性)高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症(在他汀类药物中唯有辛伐他汀对于纯合子家族性的高胆固醇血症有一定的疗效)。短期内服用他汀类药物较为安全，长期服用此药则容易产生副作用。所以长期服用此药的患者应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶及肌酸激酶等项目。本类药不宜与烟酸、贝特类、环胞霉素合用，以免引起严重的肌肉及肝、肾功能损害。 他汀分为天然他汀(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成他汀(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 天然他汀是从生物中提取得到的，如美伐他汀可以从橘青霉的发酵产物中分离得到，因而也叫做生物他汀。相应的，完全人工合成的他汀则被称为化学他汀。 目前，主要认为，化学他汀本身没有生物活性，服用以后，需要肝脏分泌羧基脂酶对其激活以后，才能抑制肝脏合成脂类物质。酶解过程会产生化学性肝损伤；而天然他汀是一种生物活性物质，不需要酶解，进入人体后可以直接发生作用。其降脂作用比化学他汀强，也不存在个提差异。 辛伐他汀，与其余他汀类药不同的是，它对于纯合子家族性高胆固醇血症的病人也有一定的治疗效果。辛伐他汀适用于治疗伴有冠心病的高胆固醇血症的病人。值得注意的是辛伐他汀不能与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。用法：成人的初始用药剂量是每次口服10毫克，每日服1次，晚睡前服用。以后可根据病人的病情调整用药剂量，但最大的用药剂量不可超过每日80毫克。纯合子家族性高胆固醇血症的病人，也可服用辛伐他汀进行治疗，每日40毫克，饭后顿服。如果病人的胆固醇仍无下降的趋势，可每天将80毫克的辛伐他汀分3次服用，即早饭后、午饭后，各服20毫克，晚饭后服40毫克。 阿托伐他汀，此药是一种新合成的他汀类降脂药物，其副作用较小。阿托伐他汀与其他他汀类药物相比，在与别类降脂药物联合应用时，其不良反应的发生率最低。并且，阿托伐他汀的降脂作用较强。用小剂量的阿托伐他汀，即能明显地降低血中胆固醇的浓度。用法：每天晚饭后口服一次。成人从每天10毫克的剂量开始服用。之后，根据病情调整用药剂量。成人每日用药的最大剂量不可超过80毫克。 匹伐他汀，初始剂量在降低低密度脂蛋白方面同阿托伐他汀相同，并且其药物相互之间的作用发生较少等特点有潜力成为治疗脂质异常症的标准药物。通常成人每次1～2mg匹伐他汀，每天1次，饭后口服。根据年龄、病情可以酌情增减药量，低密度脂蛋白值下降不明显时，可以考虑增加药量，每天的最大用药量为4mg。匹伐他汀与其他他汀药物比有其独到之处，由于有良好的降血脂作用而被称为“超级他汀”，因除显著降低低密度脂蛋白外，同时在升高高密度脂蛋白与降低甘油三酯的能力强于其他的他汀类药物，具有良好的安全性和耐受性。由于对血糖水平无影响，对伴糖尿病、代谢综合症的高脂血症患者更为适合。