2014-ICH-Q3D-元素杂质指南

GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES

元素杂质指南

Q3D

1. INTRODUCTION 介绍

药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）来考虑其它限度。

本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。

2. SCOPE 范围

本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。

本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。

本指南不适用于研发的临床研究阶段药品。由于商业过程是在不断发展的，评估新药中可能出现的元素杂质时也可应用本指南中的原则。

在本指南由ICH发布后36个月内，不需要对已有产品应用Q3D。

3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL IMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估

3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质安全评估原则

用于建立各元素杂质的方法在附录1中进行了讨论。在本指南中评估的元素，是通过对科学杂质、政府研发报告和研究、国际法规标准（适用于药品）和指南、以及法规当局研究和评估报告里公众可以获得的数据进行审核得到的。该方法是根据ICH Q3C：残留溶剂中所述的原则制订的。对可以获得的资料进行审核以建立口服、注射和吸入PDE值。为了实用，附录2里表A.2.1中适用于药品的PDE阈值被修约至1位或2位有效数字。

附录3包括了一份各元素PDE设定的关键研究识别安全评估总结。对于铱、锇、铑和铷没有足够的数据设定口服给药途径的PDE阈值。这些元素的PDE值是基于其与钯的相似性上建立的。

在建立PDE所进行的安全评估中考虑的因素按大致的相关性顺序列出如下：

- 药品中的元素可能的氧化状态

- 当其提供可用信息时，人类暴露量和安全数据

- 最相关的动物研究

- 给药途径

- 相关终点

在本指南中讨论的有些元素杂质日服用量的标准

一般使用最长的动物研究时长来建立PDE值。如果有一个较短的动物研究时长被认为是最为相关的，则在单个安全评估中给出了其理由。

相对使用粒子的研究，使用可溶性盐（可获得时）进行的吸入研究优先用于吸入安全性评估和计算吸入PDE值。根据可获得的数据，吸入PDE值是基于局部（喷雾系统）或系统性毒性的。对于为了吸入给药建立的PDE值（适用时，和口服或注射途径），剂量一般统一为24小时7天暴露时长。

如果没有数据，和/或有数据但认为不足以用于注射和/或吸入途径的安全评估，则基于口服生物利用度的修正因子用于从口服PDE来推导PDE：

? 口服生物利用度 <1%: 除以100作为修正因子;

? 口服生物利用度≥ 1% and <50%:除以10作为修正因子;

? 口服生物利用度≥50% and <90%:除以2作为修正因子；以及

? 口服生物利用度≥ 90%:除以1作为修正因子。

如果没有口服生物利用度数据或职业吸入暴露限，则在根据口服PDE值计算出PDE 值后除以修正因子100（参考文献1）。

3.2 Other Routes of Administration 其它摄入途径

PDE是针对口服、注射和吸入给药途径建立的。如果需要其它给药途径的PDE，则可以使用本指南的概念来推导PDE。评估结果可能会升高或降低已建立的PDE值。从一种给药途径推导出另一种给药途径的PDE值的计算过程包括以下：

将附录3中的口服PDE作为建立摄入途径特定PDE的起始点。基于科学评价，注射和吸入PDE可能是一个更适当的起始点。

评估该元素杂质在通过预定给药途径摄入时是否预期产生局部影响

●如果预期有局部影响，需要评估是否要对已建立的PDE进行修正

●考虑预期产生这些影响时的剂量/暴露量，与用于设定已建立的PDE所用的不良反应

相比较

●如果预期没有局部影响，则对于已建立的PDE不需要进行调整

?如果可以，应评估该元素的通过预定给药途径的生物利用度，并将此与该元素通

过已建立PDE的给药途径的生物利用度进行比较

●如果观察到差异，则可能需要对已建立的PDE值使用校正因子。例如，如果预期有

局部影响，如果一种元素的口服生物利用度为50%，一种元素的生物利用度在预定的给药途径为10%，则可以使用5作为校正因子

?如果提议一种新的给药途径的PDE相对于已建立的PDE有增加，则可能需要考

虑对质量属性

3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE 元素杂质水平高于已建立的PDE水平时的论证

元素杂质水平高于已建立的PDE时（参见表A.2.1），在特定情况下可能也可以接受。这些情况可能包括但不仅限于以下情形：

- 间歇给药

- 短期给药（即，30天或更短）

- 特定指示（例如，生命威胁、药品供给不足、罕见病）

以下提供了使用修正因子的子因子方法（参见 2.3）对升高的元素杂质水平进行论证的例子。其它方法也可以用来论证较高的杂质水平。提议任何高于已建立的PDE的杂质水平均需根据各案进行论证。

例1：元素X出现在口服药品中。元素X各论见附录3，其NOAEL水平为1.1mg/kg/天。修正因子F1-F5分别设定为5、10、5、1和1。使用附录1中所述的修正因子标准方法，PDE计算如下：

修正因子F2（默认=10）可以分成2个子因子，一个作为毒性动力学(TK)，另一个作为毒理动力学，2个因子范围均为1-3.16。采用5天使用血浆半衰期，对于每次一周摄入（-1半衰期）TK调整因子可以降低为1.58，对于每次一个月摄入（-5个半衰期）可以降低为1。通过对F2使用子因子方法，元素X每次一周摄入建议水平可以计算如下：

Proposed level 建议水平= 1.1 mg/kg/d x 50 kg / 5 x (1.6 x 3.16) x 5 x 1 x 1 = 440 μg/day

为了实用，该值修约为400μg/day。

例2：TK调整因子方法可能也适用于未采用修正因子方法建立的元素杂质。对于元素Z，最低风险水平（MRL）为0.02mg/kg/天用以计算口服PDE值。从文献来看，血

浆半衰期报道为4天。该元素是口服给药中的一个杂质，药品每三周给药一次（-5个半衰期）。使用一级动力学，已建立的PDE为1000μg/天修正如下：

Proposed level 提议的水平 = 0.02 mg/kg/d x 50 kg / 1/3.16 = 3.16 mg/day

为实用起见，该值修约为3000μg/天。

3.4 Parenteral Products 注射用药

注射用药如果最大日给药体积达到2L，则可以使用最大日给药体积来计算PDE的允许浓度。对于日剂量在标签上注明和/或临床确定的药品，可以超过2L（例如，生理盐水、葡萄糖、总注射用营养、冲注洗剂），2L的体积可以用于计算PDE的允许浓度（参考文献4）。

4. ELEMENT CLASSIFICATION 元素分类

本指南中包括的元素已根据其毒性（PDE）及在药品中出现的可能性分三类。出现可能性是从几个因素中推导出的，包括：在制药工艺中使用的可能性、制药工艺中使用的原料里含有的杂质会产生共析的杂质可能性，以及观察到自然中富含的元素和在环境中广泛分布的元素。根据本指南的目的，一种在自然中存量较低的元素指其自然含量<1个原子/106个硅原子（参考文献5）。分类表目的是将风险评估的焦点集中在那些最毒，且最可能出现在药品中的元素上（参见表5.1）。元素杂质分类为：

第1类：元素砷、镉、汞和铅是对人有毒性的物质，已限制或不再用于药品生产中。其在药品中出现一般是来自于通常使用的物料（例如，矿物质辅料）。由于其独特的属性，这四种元素需要在风险评估中进行评价，要针对元素杂质的所有潜在来源以及所有的摄入途径。风险评估的结果将决定这些组成是否需要增加控制，在有些情况下要包括对一类元素的检测。不需要对所有成分进行一类元素杂质的检测，只有在风险评估认为需要对其进行适当控制以保证符合PDE要求时才要进行检测。

第2类：本类别中的元素一般被认为是与摄入途径相关的人类有毒物质。根据其出现在药品的相对可能性，2类元素又被分为2A和2B两个子类。

2A类：在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径（如所指）进行风险评估。2A类元素为钴、镍和钒。

2B类：由于自然含量较低、与其它物料共存可能性较低，在药品中出现的可能性较低的元素。因此，除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否则可能被排除在风险评估以外。2B类的元素杂质包括：银、金、铱、锇、钯、铂、铑、铷、硒和铊。

第3类：本类的中元素在口服摄入时具有相对较低的毒性（高PDE，通常>500 μg/day），但可能在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。对于口服摄入，除非这些元素被有意加入，否则不需要在风险评估中进行考虑。对于注射和吸入给药药品，除非给药途径的PDE超过500μg/day，否则在风险评估中要评价这些元素杂质出现的可能性。本类中的元素包括钡、铬、铜、锂、钼、锑和锡。

其它元素：有些元素杂质因为其较低的毒性和/或在地方法规中的要求不同，其PDE 还没有建立，在本指南中并未说明。如果这些元素杂质出现或包括在药品中，其它指南和/或地方性法规和规范可能适用于特殊的元素（例如，铝，损害肾功能，锰和锌对于肝功能不全的病人），或对药品成品的质量考虑（例如，钨杂质在治疗性蛋白质中出现）。这些特殊考虑的元素包括：铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌。

5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的风险评估和控制

在建立药品中元素杂质的控制方式时，要考虑ICH Q9中所述的质量风险管理的原则。风险评估应基于科学知识和原则，应将对产品和其生产工艺的了解（ICH Q8和Q11）与对患者的安全考虑相关联。对于元素杂质来说，药品风险分析就应聚焦于结合本指南中所给出的PDE来评估一种药品中的元素杂质水平。风险评估的资料包括，但不仅限于：申请人产生的数据、原料药和/或辅料生产商提供的资料，和/或在公开的文献中可以获得的数据。

申报者应以适当的方式记录风险评估和控制方法。风险评估和努力水平和正式程度应与风险水平相称。没有必要每次都使用正式的风险管理过程（使用已知的工具和/或正式程序，例如，标准操作程序）。也可以使用非正式的风险评估过程（使用经验工具和/或内部程序）。风险评估中辅助工具在ICH Q8和Q9中已有描述，本指南中不再赘述。

5.1 General Principles 通则

出于本指南的目的，风险评估过程可以描述为以下三步：

-识别已知和潜在可能进入药品的元素杂质来源，

-通过测试已知或预期杂质，将其水平与已有PDE值比较，评估药品中特殊的元素杂质出现的可能性

-总结和记录风险评估。识别出工艺中嵌入控制是否充分，或识别出要考虑增加控制来限制药品中的元素杂质

在很多情况下，这些步骤其实是同步的。风险评估的结果，可以是一个迭代的结果，用以建立一种方法来保证潜在元素杂质不超过PDE值。

5.2 Potential Sources of Elemental Impurities 元素杂质的潜在来源

在考虑一种药品的生产时，元素杂质的潜在来源有很多。

-在生产原料药、辅料或其它药品成分时有意加入的元素的残留杂质（例如催化剂）。

原料药的风险评估要说明元素杂质出现在药品中的可能性

-非有意加入，可能会在药品制备过程中出现在原料药、水或辅料中的元素杂质

-可能从生产设备引入原料药和/或制剂的元素杂质

-可能从容器密闭系统中溶出至原料药和制剂的元素杂质

下图表示了一种药品生产中所用的典型物料、设备和成分的一个例子。通过单独或上列潜在来源的联合，每种来源均可能引起药品中的元素杂质污染。在风险评估中，任何一种来源的潜在作用均应进行考虑，以确定对药品造成的总体元素杂质污染。

通过对工艺的了解、设备的选择、设备确认和GMP，可以降低元素杂质引入风险。

如果在生产工艺中使用了纯化水或注射用水，从水中引入元素杂质的风险可能通过符合药典水质量来降低（例如，欧洲药典、日本药典、美国药典）。

5.3 Identification of Potential Elemental Impurities 潜在元素杂质的识别

来自有意加入的催化剂和无机试剂的潜在元素杂质：如果有意地加入了表5.1中的任何元素，则应在风险评估中考虑。对此类情况，潜在杂质是已知的，控制元素杂质的技术易于制订。

可能会出现在原料药和/或辅料中的潜在元素杂质：在非有意加入情况下，有些元素杂质可能会出在有些原料药和/或辅料中。在风险评估中要反映药品中含有这些元素的可能性。

对于口服给药途径，风险评估应评价药品中含有1类和2A类元素杂质的可能性。对于注射和吸入给药途径，风险评估应评价含有1类、2A类和3类元素杂质的可能性，如表5.1所示。

生产设备中生成的潜在元素杂质：从该途径来源的元素杂质可能会比较有限，在风险评估中需要包括的元素杂质种类将取决于药品生产所用的生产设备。工艺知识申报、设备选择、设备确认和GMP控制能保证生产设备来源的元素杂质在一个较低的水平。应根据与药品成分接触的生产设备的部件成分知识，对特别关注的元素杂质进行评估。该类来源的元素杂质风险评估可以用于使用类似设备链和工艺的多个药品。

一般来说，在评估从生产设备清除或析出元素杂质可能性时，用于制备指定原料药的工艺条件要比药品制备工艺条件严苛的多。来自制剂工艺设备中的元素杂质一般预期会低于来自原料药工艺设备的杂质。但是，如果根据工艺知识或理解并不是这样的话，则申报人应在风险评估中考虑来自制剂生产设备的元素杂质结合的可能性（例如，热融挤压）

在风险评估中，很多因素会对药品中潜在杂质的水平造成影响，因此也需要在风险评估中进行考虑。这包括但不仅限于：

-进一步加工中除去元素杂质的有效性

-自然富含的元素（特别重要的是没有添加单身的杂质类别）

-特定来源的元素杂质浓度已有知识

-药品组分

5.6 Summary of Risk Assessment Process 风险评估过程的总结

通过对相关产品或组成相关数据，结合在产品或工艺中获得的信息和知识进行审核，进行风险评估，以识别明显可能在药品中观察到的元素杂质。

总结要考虑相对于元素杂质PDE值，已观察到的或预期的元素杂质水平的显著性。这里，将药品中已建立的PDE值的30%定义为控制阈值，作为对已观察到的元素杂质水平的显著性的衡量方法，

如果药品中所有来源的总元素杂质水平预期会保持一致，且低于PDE值的30%水平，而申报人已对数据进行了适当的评估，证明对元素杂质的控制已经足够充分，则不需要采用更多的控制措施。

如果风险评估未能证明一种元素杂质的水平具有一致性且低于控制阈值，则要建立控制措施来保证元素杂质水平不会超过药品的PDE值（参见第6部分）。

元素杂质水平的可变性应分解到药品阈值控制的应用中去。可变性的来源可能包括：

-分析方法的可变性

-特定来源中的元素杂质的可变性

-药品中元素杂质水平的可变性

在提交申报时，如果没有其它论证，一种元素杂质的水平和可变性可以通过提供成分或药品生产的3批生产规模或6批中试规模具代表性的批次数据来建立。对于有些具有内在可变性的成分（例如，矿物质辅料），在应用控制阈值时可能需要额外的数据。

许多总结和记录风险评估的方法都是可以接受的，包括：表格、所有考虑因素的书面总结、评估的结论。总结应识别出元素杂质、其来源、以及控制方式，需要时要制订可接受标准。

5.7 Special Considerations for Biotechnologically-Derived Products 生物技术衍生药品的特殊考虑

对于生物技术衍生药品，在原料药阶段引起安全关注的元素杂质的风险被认为是很低的。这很大程度是因为1）元素不是在生物技术药品生产中典型用作催化剂或试剂，2）在细胞发酵过程中培养基补料时加入的元素为痕量水平，不会累积，在进一步加工

时会被显著稀释/清除，3）在生物技术生产中使用的典型的纯化过程，如萃取、色谱分离和透析或超滤-渗滤（UF/DF），具备能力将细胞生长/发酵步骤或与生产设备接触过程中引入的元素清除至可忽略的水平。在这种情况下，对生物技术原料药中元素杂质的特别控制通常并不需要。如果生物技术衍生原料药含有合成结构（例如抗体药偶合物），需要评估是否需要对小分子成分中的元素杂质进行适当的控制。

但是，生物技术衍生药品要考虑药品生产中所包括的（例如辅料），及其它环境来源的潜在元素杂质来源。这些制剂中来源的影响应进行评估，因为它们会在制剂生产工艺某步骤中被引入，之后一般没有对元素杂质的清除。在该评估中要考虑的风险因素应包括所用辅料的类型，加工条件及其被环境因素污染的难易程度（例如，无菌生产控制区域，纯化水的使用）以及总体给药频率。

6. CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的控制

控制元素杂质是药品全面控制策略的一部分，它能保证元素杂质不超过PDE值。当元素杂质有可能超过控制阈值时，需采取更多措施来保证其水平不会超过PDE值。申报人可以采用的措施包括但不仅限于：

-改进生产工艺步骤，通过特定或非特定的精制步骤将元素杂质降低至控制阈值以下

-实施中控或上游控制，用以将元素杂质的浓度限定在制剂的控制阈值以下

-建立辅料或原料的质标准限度（例如，合成中间体）

-建立原料药质量标准限度

-建立制剂质量标准限度

-选择适当的容器包装系统

根据ICH Q6A中所述的原则，元素杂质可能需要定期进行测试。需要包括在法规申报中的元素杂质控制资料包括，但不仅限于，风险评估总结，必要时提交适当的数据，以及已建立的用于限制元素杂质的控制方法描述。

7. CONVERTING BETWEEN PDES AND CONCENTRATION LIMITS 将PDE值和浓度限度互相转换

PDE值以微克每天表示（μg/天），在本文中给出的是可能包括在药品最大日服用量里的每个元素允许的最大数量。由于PDE反映的只是来自药品的总暴露量，因此需要将PDE值转换为浓度，作为工具用于评估药品或其成分中的元素杂质。本部分列出的方法描述了一些可接受的方法，用于建立药品或其成分中的元素杂质浓度，从而保证药品不会超过PDE值。只要所导出的允许浓度能保证药品不会超出PDE值，申报人可以选择这些方法中的任何一种。在选择特定的方法时，申报人必须知晓，或假定，药品的日摄入量。允许浓度限度可以用于：

-作为风险评估的工具，与观察到或预期的PDE水平进行比较

-在与供应商的讨论中帮助建立上游控制可以保证产品不会超过PDE值

-在研究元素杂质中控时建立目标浓度

-在法规申报中传递元素杂质控制的信息

正如第5.2部分所讨论的，药品中的元素杂质有多种来源。在使用下述任何一种谅埋，在计算含有杂质的组分中（辅料和原料药）的最大允许浓度时，要考虑来自容器密闭系统和生产设备的元素杂质。如果在风险评估中已确定容器密闭系统和生产设备不会增加药品中的元素杂质，则不需要考虑。如果容器密闭系统和生产设备存在可能引入元素杂质，则在计算辅料和原料药中允许浓度前，可以从PDE中减去这些来源的估计的日摄入量。

方法1：日摄入量不超过10g的药品的药品组分中元素通用允许浓度限度

本方法无意暗示所有元素均以相同浓度出现，只是提供了一种简化的方法来进行计算。

本方法假定药品的日摄入（量）为10g或更低，风险评估中识别的元素杂质（目标元素）出现在药品的所有成分中。使用以下公式1，药品的日摄入量为10g，本方法计算出药品中每种成分的允许目标元素浓度。本方法，对于每一目标元素，允许对于每一成分制订固定的通用最大浓度，单位为mg/g。附录2表A.2.2中给出了允许浓度。

Concentration浓度(μg/g)=PDE(μg/day)

Daily amount of drug product药品日摄入量 (g/day)

如果药品中的所有成分均不超过方法2a中在风险评估中已识别的所有目标元素的浓度，则所有这些成分均可以以任何比例用于药品生产。本方法例子在附录4表A.4.2中。如果附录2表A.2.2中的允许浓度不适用，则应使用方法2a、2b或3的数据。

方法2a：具有特定日摄入量的药品中药品组分的通用允许浓度限度

本方法与方法1类似，除了药品日摄入量不会假定为10克。每种元素的通用允许浓度采用公式1和实际最大日摄入量来计算。

本方法，对于每一目标元素，允许根据所提供的实际日摄入量，确定每种成分的固定通用的最大浓度（单位为mg/g）。本方法例子在附录4表A.4.3中。

如果药品中的所有成分均不超过方法2a中在风险评估中已识别的所有目标元素的浓度，则所有这些成分均可以以任何比例用于药品生产。

方法2b：具有特定的日摄入量的药品的单个成分中元素的允许浓度限度

本方法要求有另外的资料，申报人可以根据特定药品成分中出现的特定元素杂质的可能性对数据进行整合。申报人可以根据组分中元素的分布来设定允许浓度（例如，所讨论的元素出现在组分中浓度较高）。对于每种被识别为药品组分中可能出现的元素，药品成品中元素杂质的最高期望质量可以通过将每种组分物料的质量乘以申请人建立的每种物料中的允许浓度，然后将药品中所有成分中的元素杂质质量相加来计算，如公式2所述。除非根据本指南其它相关部分进行了论证，否则药品里元素杂质的总质量应符合附录2表A.2.1中给定的PDE值。如果风险评估已认定某特定组成中特定的元素不是潜在杂质，则不需要为该元素在该组分中的含量建立定量结果。本方法允许药品中特定组分中某元素的最高允许浓度高于方法1或方法2a中的限度，但这就表示药品中其它组成中的允许浓度要更低。公式2可以用来证明通过控制各组分里特定组分中每种元素的限度，最终保证药品符合PDE要求，

K=药品中N组成的序号

Ck=组分K中元素杂质的允许浓度（μg/g）

Mk=药品最大日摄入量中组分K的质量（g）

本方法的例子参见附录4表A.4.4-A.4.5。

方法3：制剂分析

各元素的浓度可以在制剂成品中检测。公式1可以和总最大日剂量一起用于计算允许的最高元素杂质浓度。本方法例子参见附录4，表A.4.6.

8. SPECIATION AND OTHER CONSIDERATIONS 元素形态和其它考虑

元素形态是指化学形态中元素的分布情况，包括同位素组成、电子或氧化状态和/或复合或分子结构。如果同一元素的不同形态为已知，则PDE使用预期会出现在药品中的化学形态的毒性资料来计算。

如果元素杂质的测定被用于风险评估，药品中总元素杂质水平可以用于评估是否符合PDE要求。申报人不需要提交物种资料，但是，当所识别的物种比附录3所用物种获得的毒性更高或更低时，这些资料可以用于论述较低的或较高的杂质水平。

如果在风险评估中使用了所有组分中总元素杂质水平，则申报者不需要提交单个组分中所发现的元素杂质的放行资料。但是，该资料可以用于论述单个组分中元素杂质水平高于药品中总元素杂质水平的情况。

9. ANALYTICAL PROCEDURES 分析方法

元素杂质的检测应使用适当的分析方法，适用于其既定目的。除另有论证外，在风险评估中识别出需要控制的每种元素杂质均需有特定的检测方法。可以使用药典方法或适当的替代性方法来测定元素杂质的水平。

10. LIFECYCLE MANAGEMENT 生命周期管理

在ICH Q10中描述了质量体系和管理责任，其目的是鼓励在生命周期各阶段使用基于科学和基于风险的方法，从而促进整个产品的生命周期内的持续改进。产品和工艺知识管理应从研发阶段开始，贯穿整个商业历程，直至产品退市。

从研发阶段获得的知识，与商业生产经验和数据相结合，可以用于进一步改进工艺知识和工艺性能。这种改进可以增强对元素杂质的控制。我们认识到从有些组分中获得

的元素杂质数据在本指南公布时仍是很有限的，这可能要求申报者建立特定的控制。如果在后期研究获得更多数据，可能会导致对控制方式的修改。

如果对药品或组成的变更可能对药品中元素杂质的含量产生影响，则应重新进行风险评估，包括对已建立的元素杂质控制方式的评估。这类变更可能包括但不仅限于：合成路线变更、辅料供应商变更、原料变更、工艺变更、设备变更、容器密闭系统或设施变更。所有变更均应通过内部变更管理流程进行管理，必要时应满足地区法规要求。

附录1：建立暴露限度的方法

对于大多数元素，本指南中的元素杂质可接受暴露水平是根据在药品中设定暴露限度的方法（参考文献1），通过PDE值的计算来建立的，以及被国际化学安全组织（IPCS）用于评估人体健康化学风险（参考文献2）的方法。这些方法类似于美国环境保护署（USEPA）一体化风险信息系统，美国FDA（参考文献3）和其它组织使用的方法。这里列出的方法是为了对PDE值的来源有更好的理解。当MRL被用于建立PDE值时，不需要使用另外的修正因子，因为这些修正因子已被整合在了MRL的计算中。对于致癌元素，单位风险因子被用于建立PDE值，其中使用1：100000风险水平，这些在附录3各论中进行了描述。有些吸入途径的PDE是采用了职业暴露限度来计算的，使用了修正因子，考虑了对吸入系统的所有特殊影响。

采用最相关的动物研究所获得的NO(A)EL或LO(A)EL计算PDE如下：

PDE最好是从NO(A)EL计算出。如果没有NO(A)EL值，也可以使用LO(A)EL值。对于将数据联系到人类，建议使用修正因子，该因子类似于环境健康标准（参考文献2）中使用的“不确定因子”，以及药典论坛中使用的“修正因子”或“安全因子”。

修正因子如下：

F1=不同物种间外推时所用的修正因子

F1=1，人体数据

F1=5，从大鼠外推至人类

F1=12，从小鼠外推至人类

F1=2，从狗外推至人类

F1=2.5，从家兔外推至人类

F1=3，从猴子外推至人类

F1=10，从其它动物外推至人类

F1考虑了可比表面积：与物种和人有关的体重比例。表面积计算如下：

其中：M=体重，常数K取为10.用于公式A.1.2中的体重是表A.1.1中给出的数据。

F2=不同各体间的差异考虑，取为10

所有元素杂质通常将该因子取为10，在本指南中一律取10

F3=短期暴露毒性研究中考虑的变动因子

F3=1，持续至少半个生命周期（啮齿动物或家兔为1年，猫、狗和猴子为7年）的研究

F3=1，覆盖整个器官形成阶段的生殖研究

F3=2，对啮齿动物持续6个月的研究，或对非啮齿动物持续3.5年的研究

F3=5，对啮齿动物持续3个月的研究，或对非啮齿动物持续2年的研究

F3=10，更短期的研究

在所有情况下，如果研究时长在两个因子中间，则采用更大的因子，例如，对啮齿动物持续9个月的研究取修正因子为2

F4=有严重毒性时的因子，例如，非基因毒性致癌性，神经毒性或致畸性。在生殖毒性研究中，可以采用以下因子：

F4=1，致命毒性伴随母体毒性

F4=5，致命毒性，无母体毒性

F4=5，致畸性影响，伴随母体毒性

F4=10，致畸性影响，无母体毒性

F5=没有NOEL值时的变动因子

F5=1，使用NOEL

F5=1-5，使用NOAEL

F5=5-10，使用LOEL

F5=10，使用观察到不良反应的最低水平（LOAEL）

对于大多数元素，NOAEL被用于设定口服PDE值，当研究未调查NOALE和NOEL 之间的差异时，所选择的用于确定PDE的剂量毒性不被作为“副反应”时，使用F5=1。

体重调整是假定男女性成人体重均为50kg。该相对较低的体重相比于常用的60kg 或70kg体重值可以提供更多的保护因素。我们认识到有些病人的体重低于50kg，这些病人被认为需要使用内在安全因子来确定PDE值，这在生命周期研究中常会用到。对于铅，儿科人群会被认为是最易感人群，从该人群中获得的数据被用于建立PDE值。因此，该PDE值被认为适用于儿科药。

举例说明公式A.1.1的应用，考虑TVERMOES（参考文献4）中总结的钴人体自愿者的毒性研究数据，红血球增多症的NOALE值定为1mg/天，本研究中钴的PDE值计算如下：

PDE = 1 mg/day /[1 x 10 x 2 x 1 x 1] = 0.05 mg/day= 50 μg/day

在本例中

F1=1，对人体的研究

F2=10，考虑个体间差异

F3=2，因为研究时长为90天

F4=1，因为没有遇到严重毒性

F5=1，因为使用了NOALE

表A.1.1:在本文件中用于计算的取值

重金属各元素

重金属各元素 砷 砷（As）是人体非必须元素，元素砷的度相较低而砷的化合物均有剧毒，三价砷化合物比五价砷化合物毒性更强，有机砷对人体和生物都有剧毒，砷通过呼吸道、消化道和皮肤接触人体。如摄入量超过排泄量，砷就会再人体的肝、肾、肺、子宫、胎盘、骨骼、肌肉等部位，特别是在毛发、指甲中蓄积，从而引起慢性砷中毒，潜伏期可长达几年甚至几十年。慢性砷中毒有消化系统症状、神经系统症状和皮肤病变等。砷还有至癌作用，能引起皮肤癌。砷危害植物作物的原因是由于砷阻碍了作物中水分的输送，使作物根以上的地上部分氮和水分的供给受到限制，造成作物枯黄。在一般情况下，土壤、水、空气、植物和人体都含有微量砷，对人体不会造成伤害。砷是我国实施排放总量控制的指标之一，砷的污染主要来源于采矿、冶金、化工、化学制药、农药生产、纺织、玻璃、制革等部门的工业废水。 测定砷的两个比色法，新银盐分光光度法和二乙氨基二硫代甲酸银光度法，其原理相同，具有类似的选择性。但新银盐分光光度法测定速度快、灵敏度高，适合于水和废水的测定，特别是对天然水样，而二乙氨基二硫代甲酸银光度法适合分析水和废水，但使用三氯甲烷，会污染环境。氢化物发生原子吸收法是将水和废水中的砷以氢化物形式吹出，通过加热产生砷原子，从而进行定量。样品采集后，用硫酸将样品酸化至pH<2保存，废水样品酸化至含酸达1％。现多以采用原子荧光法测定。 镉 镉（Cd）不是人体必须的元素，镉的毒性很大，它可通过食物链进入动物和人体，可以在人体内蓄积，主要蓄积在肾脏，引起泌尿系统的功能变化，镉在人体内形成镉硫蛋白，它与含羟基、氨基、巯基的蛋白质分子结合，影响酶的功能，导致蛋白尿和糖尿等；镉还能影响维生素Ｄ3的活性，使骨质疏松、萎缩、变形等。镉对植物的危害表现在其破坏叶绿素，从而降低光合作用，还能使花粉败育，影响植物生长、发育和繁殖。水中含镉0.1mg/L时，可轻度抑制地表水的自净作用。用含镉0.04mg/L的水进行农业灌溉时，土壤和稻米就会受到明显的污染。

小学科学实验教学实施方案

“小学科学实验教学”课题方案 一、指导思想： 随着2001年新课程改革的启动，探究教学在我国受到了前所未有的重视，然而，我们也看到在实际的教学中，许多老师对“学生自主与教师指导的关系”认识不足，出现了两个极端：—是为了体现以探究为中心的教学思想，二是过分强调教师的作用。这样的两种教学模式看似学生在进行探究，实际上学生解决实际问题的能力并没有得到切实的锻炼和提高。在本学期的教学过程中教师将处于指导地位，让学生成为主体地位。为此，我们在前人所取得的相关成果的基础上选择了本课题研究，旨在从微观的操作层面开展教师指导策略研究，提高观察和实验的实效性。 二、课题的核心 1．探究式教学策略：教师立足于兰本达教授所提出的“探究——研讨”法进行课堂教学的实践。教师还要为学生的学习设置探究的情境，建立探究的氛围，促进探究的开展，把握探究的深度，评价探究的成败。探究式教学策略特别重视开发学生的智力，发展学生的创造性思维，培养自学能力，力图通过自课题组探究引导学生学会学习和掌握科学方法，为终身学习和工作奠定基础。 2. 指导策略：是指以教师为主导、学生为主体的教育思想为指导，在特定的教学情境中，为实现教学目标而制定并在实施过程中不断调适、优

化，以使教学效果趋于最佳的系统决策与设计。它具体体现在教与学的相互作用的活动中，在本课题中教师作为学生探究性学习活动的组织者、参与者和促进者，设计探究式学习环境，提供学习资源，营造创新思维的外部条件，促发学生主动探究；在一定探究式学习环境下，组织学生开展探究式的讨论和交流，培养学生协作精神与主动“建构”的能力等。 3、建构主义的理论：教师立足于维果茨基和皮亚杰等心理学家的建构主义理论进行课堂教学实践。不仅要求学生由外部刺激的被动接受者和知识灌输的对象转变为信息加工的主体、知识意义的主动建构者；而且要求教师要由知识的传授者转变为学生主动建构意义的帮助者、促进者。三、研究目标和内容 （一）研究目标：本子课题以小学探究性学习过程中提高学生观察、实验有效性的指导策略为研究目标，以提升小学科学教学效率，培养学生实验能力，促进小学生的科学素养发展为宗旨。 （二）研究内容：A：形成科学的习惯和良好的态度的培养策略。B: 实验中教师的有效性指导策略C: 实验过程中教师指导的度的研究D: 实验评价在实验过程中的调控作用 四、理论依据 1、探究性学习理论：探究性学习、是一种积极的学习过程，主要是指教师的帮助和支持下，学生在科学课中自己探索问题的学习方式。

美国及欧洲药典系统适应性要求

系统适应性——美国药典 系统适应性是气相和液相色谱分析方法的重要组成部分，用于证明色谱系统的分离度和重现性能满足样品的分析要求。 测试基于这样的原理：仪器、电路、方法和样品组成一个整体系统，我们可以对这个系统进行测试评估。 影响色谱系统的因素包括： 流动相的组成、离子强度、温度和pH值 柱子大小、流速、柱温和压力 固定相特点，包括填料类型，载体形状、粒径、孔 径、表面积等。 常用固定相为反相硅胶，以十八碳烷基健合硅胶 最常用，其它经过化学修饰 的硅胶也有使用。 分离度R s是理论塔板数n的函数（也叫柱效），α是分离因子，k 是容量因子（所有符号的意义见前文“色谱定义和说明”部分）。在规定的色谱条件下，n表示洗脱物中相邻化合物的分离程度，可作为衡量色谱系统柱效能的指标，但是不如直接测试的结果可靠。峰的尖锐程度部分反映柱效，这个参数对检查微量物质至关重要。 标准品或者标准溶液需要重复进样以确保精密度。除非个论中有规定, 系统适用性五针的数据的相对标准偏差不超过2.0%, 如果超过2.0%的话, 需要进样六针。 在含量测定中，如果纯品含

H是峰高，即峰最高点到基线的距离；h是噪音最大值和最小值之间的差值。 系统适应性测试的数据通过重复进样标准品或者特定文件中规定的对照溶液而得到， 此文件中对相关参数的定义同样适用于其它操作条件，以下情况可做相应调整： 标准品（包括参考物质） 对适应性测试中的所有化合 物均适用 在系统适应性测试中为改进色谱系统性能而作适 当调整 对色谱系统的调整不能弥补柱子和系统本身的缺陷。 为满足系统适应性要求而对分析方法调整时，除非另有规定，以下每个变量的最大值都应考虑；这些调整需要附加有效数据。为验证新方法的系统适应性，需要对改变条件后的分析方法重新评价。多处改动会对系统性能产生积累效果，在分析之前能仔细考虑。在梯度洗脱中不推荐改变流动性组成，如果必须改变，则只对溶剂体积或滞后体积改变。 流动相pH（HPLC）：在配备

科学实验基地策划书(多篇)

科学实验基地策划书(精选多篇) 科学实验基()地策划书 为了大力推进素质，丰富课余文化生活，激发学生的学习兴趣， 培养学生个方面的兴趣，不断提高学生的综合素质，让虹桥镇一小成为学生真正成长的摇篮，使我校的科学兴趣小组能得到不断深入发展。 一、活动目的 1、学得开心，玩得开心。在学习中培养兴趣，在社团活动中学习科学。 2、培养学生独立思考、创新进取的科学素养。 3、促进学生整体素质的提高。 二、活动时间及地点 1、时间：活动时间每周三下午第二、第三节课 2、地点：小科学家实验基地 三、活动形式及内容 本学年为配合社团活动，学校将开辟五大基地提供学生进行科学 探究活动。 （一）生态种养园-------负责人：陈克虎 生态种养园位于学校食堂附近，以各种动植物种养殖为主，让学 生观察认知各类动植物的习性、特点及功用，参与适当的劳动。规划目的便于小学生的种养植、观察、体验，充分体现以人为本的教育理念。

1、认知：通过不同形式认识不同树种、农作物、时令蔬菜、花卉及昆虫、鱼类的名称及性能，了解它们的生长历程，树立正确的科学价值观。 2、种养植体验：基地分为两大部分：“百草园”和“动物园”。让学生积极参与，组织学生到基地进行平土、修渠、挖坑、栽种等活动，让学生认识简单的劳动工具，学会基本的劳动技能，了解动植物的规律，体验劳动的艰辛、品味成功的喜悦。让师生在劳动中体验劳动的快乐，在劳动中学习动植物的知识。 3、成功分享：可以用不同的方式记录表达活动的收获，比如说可以在涂鸦墙上用手中的笔表达自己的喜悦心情；展示、分享校园种植劳动成果，使其真正成为“劳动之果”、“智慧之果”、“道德之果”、“艺术之果”。 社团活动将实验室一作为趣味实验室，提供社团成员开展趣味实验。我们的学生受应试教育的影响，多为“书生型”，缺乏动手习惯与能力，学生自己动手实验正是对学生的两个基本能力——动手能力、思维能力的全面综合训练，是培养新型人才，改善民族素质的重要途径。 （二）科技创意厅-------负责人：蔡云 一号实验室作为科技创意厅，提供社团成员开展小制作小发明活动。因地制宜，因陋就简，根据一些生物特性，某种物体的优缺点，现实生活中的所见进行大胆想象、假设，进行小发明、小制作等。学生在设计制作中，不仅可以学习巩固书本知识，加深对概念规律的深

科学实验室活动方案

科学活动室活动方案 1 活动时间9.8 参加人员全体活动主题音乐门铃辅导教师马艳 活动简介1、初步了解音乐卡的基本结构，学会制作简易音乐门铃的方法。 2、了解音乐门铃的电路结构、功能与工作原理。 3. 通过制作活动，培养学生的动手操作能力，以小组合作的形式进行学习，培养学生团结协作的精神。 4、培养学生耐心细致的优秀品质，体会劳动和创新的快乐。 活动情况记录1.大多数学生能够正确的组装音乐门铃的电路结构。 2.老师巡视，了解学生制作情况，对学生的质疑和不良习惯给与解答和纠正。 2.学生动手能力有差异，以小组学习为单位，让已经学会的同学在小组中当小老师，实现分层教学。 4.强调安全意识。 科学活动室活动方案

2 活动时间9.15 参加人员全体 活动主题收音机辅导教师马艳 活 动 简 介 1.初步了解收音机的基本结构，学会制作简易收音机的方 法。 2.收音机的电路元器件的识别。 3.了解收音机的电路结构、功能与工作原理。 4.通过亲自动手活动，培养学生的动手操作能力，以小组 合作的形式进行学习，培养学生团结协作的精神。 活 动 情 况 记 录 1.教师巡视，了解学生制作情况，对学生的质疑和不良习 惯给与解答和纠正。 2.学生动手能力有差异，以小组学习为单位，让已经学会 的同学在小组中当小老师，实现分层教学。 3.大多数学生能够正确的组装收音机的电路结构。 4.强调安全意识。 科学活动室活动方案 3

活动时间9.22 参加人员全体活动主题无线话筒辅导教师马艳 活动简介1．初步了解无线话筒的基本结构，学会制作简易无线话筒的安装方法。 2．无线话筒的电路结构、功能与工作原理。 3．无线话筒电路元器件的识别与检测。 4．无线话筒电路常见故障现象分析与排除。 活动情况记录1.大多数学生能够正确的组装无线话筒的电路结构。 2.学生能通过小组合作的形式来解决遇到的问题。 3.学生能够在学习和交流的过程中体会到乐趣和完成作品的成就感。 科学活动室活动方案 4 活动时间10.13 参加人员全体

美国药典USP31 71 无菌检查法中文版

美国药典USP31-NF26无菌检查法《71》.doc 71 STERILITY TESTS 无菌检查法 此通则的各部分已经与欧洲药典和/或日本药典的对应部分做了协调。不一致的部分用符号（）来标明。 下面这些步骤适用于测定是否某个用于无菌用途的药品是否符合其具体的各论中关于无菌 检查的要求。只要其性质许可，这些药品将使用供试产品无菌检查法项下的膜过滤法来检测。如果膜过滤技术是不适合的，则使用在供试产品无菌检查法项下的培养基直接接种法。除了具有标记为无菌通道的设备之外，所有的设备均须使用培养基直接接种法进行检测。在结果的观测与理解项下包含了复验的规定。 由于无菌检查法是一个非常精确的程序，在此过程中程序的无菌状态必须得到确保以实现对结果的正确理解，因此人员经过适当的培训并取得资质是非常重要的。无菌检查在无菌条件下进行。为了实现这样的条件，试验环境必须调整到适合进行无菌检查的方式。为避免污染而采取的特定预防措施应不会对任何试图在检查中发现的微生物产生影响。通过在工作区域作适当取样并进行适当控制，来定期监测进行此试验的工作条件。 这些药典规定程序自身的设计不能确保一批产品无菌或已经灭菌。这主要是通过灭菌工艺或者无菌操作程序的验证来完成。 当通过适当的药典方法获得了某物品中微生物污染的证据，这样获得的结果是该物品未能达到无菌检验要求的结论性证据，即便使用替代程序得到了不同的结果也无法否定此结果。如要获得关于无菌检验的其他信息，见药品的灭菌和无菌保证<1211> 按照下面描述的方法配制实验用培养基；或者使用脱水培养基，只要根据其制造商或者分销商说明进行恢复之后，其能够符合好氧菌、厌氧菌、霉菌生长促进试验的要求即可。使用经过验证的工艺对培养基进行灭菌操作。 下面的培养基已经被证实适合进行无菌检查。巯基醋酸盐液体培养基主要用于厌氧菌的培养。但其也用于检测好氧菌。大豆酪蛋白消化物培养基适合于培养霉菌和好氧菌。 Fluid Thioglycollate Medium 巯基醋酸盐液体培养基

重金属分析方法

微波消解_电感耦合等离子体质谱法同时检测大米中的6种重金属元素_梁书怀 准确称取大米约０．５ｇ（精确至０．０００１ｇ）于５０ｍＬ密闭式聚四氟乙烯的微波消解罐中，加入７．０ｍＬ硝酸在智能控温电加热器中预消解３ｈ后，再加入２．０ｍＬＨ２Ｏ２在设定的微波消解条件进行消解。消解完毕后，冷至室温。打开消解罐，用少量 水冲洗上盖内壁，合并至罐中。置消解罐中于１４０～１６０℃智能控温电加热器中赶酸，待溶液剩约１．０ｍＬ时，用水洗涤消解罐３～５次，洗液合并于５０ｍＬ塑料容量瓶中，用水定容至刻度，混匀备用。

ICP_OES_ICP_MS测定葵花子中28种无机元素_刘宏伟

微波消解－电感耦合等离子体质谱法测定蔬菜中5 种重金属李延升

微波消解－石墨炉原子吸收法测定沉积物中重金属的全量及形态 陈坚 采用BCR( Community Bureau of Reference) 顺序提取法提取重金属形态，同步分析沉积物中的As，Cd，Cr，Pb，Co，Cu，Mn，Zn，Ni 9 种元素的含量和形态。 欧盟BCR 形态提取法是目前广泛用于提取沉积物重金属形态的方法，具有很好的再现性，便于国内外不同实验室之间的数据对比验证［8 ～10］

KaziT G，Jamali M K，Kazi G H，et al．Anal Bioanalhem，2005，383: 297 叶宏萌，袁旭音，赵静．中国环境科学，2012，( 10) : 1853 Davidson C M，Duncan A L，Littlejohn D，et al．AnalChim Acta，1998，363: 45

小学学生科学实验操作技能比赛活动方案

西旸小学学生科学实验操作技能竞赛活动方案 一、活动目的 为了强化学生实验操作能力，提高学生的实验操作技能，培养学生创新精神，激发学生学习科学，探究科学奥秘的兴趣，推进素质教育再上台阶。 二、参加对象 四、五、六年级学生 三、比赛内容 比赛分笔试和实验操作两个部分，参赛学生独立完成笔试内容，实验操作由学生小组合作完成，内容以现行小学科学课程标准和教材为主。 四、具体安排 1、比赛时间：4月12日下午（初赛）、4月19日下午（复赛）。 2、比赛办法： （1）科学实验操作技能比赛分为初赛和复赛。 （2）四五六年级各班推选10名同学参加学校初赛（笔试）、在初赛基础上按笔试成绩（分男女组）、科学老师的综合评定累积分确定各年级前10名同学（5男5女）参加复赛（操作技能）。 （3）根据复赛综合评定分选拔各年级前4名同学代表学校参加区级科学实验操作技能大赛。

（4）参赛选手分年级进行评比，每个年级设一等奖4名，二等奖6名，三等奖若干名。 （5）复赛时，以年级为单位，同时开始实验，同时结束。学生现场准备实验器材（实验器材由学校统一摆放在现场），4人共同完成一个实验，由其中一人记录并汇报实验现象、实验结果，且能回答评委的提问。 五、活动领导小组 六、注意事项 1．各班参赛学生名单由科任教师于3月2以前上报教导处。 2．各科任教师要加强对学生实验技能的培训。 西旸小学教导处 2014.2.26

小学科学实验操作竞赛试题（五.上） 学校姓名分数 实验题目：制作一个潜望镜 实验器材：长方体牙膏盒﹑两片长方形镜片（大于盒子截面）﹑剪刀﹑刻刀﹑胶带等。

小学科学实验操作竞赛试题（六、上） 学校姓名分数 实验题目：研究杠杆尺秘密 实验器材：杠杆尺勾码铁架台

最全的 关于 药品 炽灼残渣检查方法(中国药典、美国药典、欧洲药典)

药品的炽灼残渣检测方法（欧洲药典、美国药典） 1 原理：药品（多为有机化合物）经高温加热分解或挥发后遗留下的不挥发无机物（多为金属的氧化物，碳酸盐，磷酸盐，硅酸盐和氯化物等）。 2 仪器与用具：高温炉、坩埚、坩埚钳、通风柜 3 试剂与试液：硫酸分析纯 4 操作步骤 中国药典检测方法 空坩埚恒重：取坩埚置于高温炉内，将盖子斜盖在坩埚上，经700～800℃炽灼约30～60分钟，取出坩埚，稍冷片刻，移置干燥器内并盖上盖子，放冷至室温，精密称定坩埚重量。再在上述条件下炽灼约30分钟，取出，置干燥器内，放冷，称重；重复数次，直至恒重，备用。如无特殊情况，空坩埚在700～800℃（或500～600℃）炽灼二小时即可恒重。 称取供试品：取供试品～或各该药品项下规定的重量，置已炽灼至恒重的坩埚内，精密称定。 炭化：将盛有供试品的坩埚斜置电炉，炽灼至供试品全部炭化呈黑色，并不冒浓烟，放冷至室温。“炭化”操作应在通风柜内进行。 灰化：除另有规定外，滴加硫酸～，使炭化物全部湿润，继续在电炉上加热至硫酸蒸气除尽，白烟完全消失（以上操作应在通风柜内进行），将坩埚移置高温炉内，盖子斜盖于坩埚上，在700～800℃炽灼，约60分钟，使供试品完全灰化，（如供试品要做重金属试验，则灰化温度应在500～600℃）。 恒重：按操作方法5.4.4，依法操作炽灼30分钟，直至恒重。如无特殊情况，在700～800℃（或500～600℃）炽灼二小时即可恒重。

如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度控制在500～600℃。 5 欧洲药典检测方法 在600±50℃灼烧一个白金、瓷或石英坩埚30分钟，干燥器内冷却后称重。加入规定量的样品于上述坩埚内，称重。 用1mL的硫酸湿润样品，在低温上加热直至样品完全炭化。冷却后，用少量的硫酸湿润残渣，加热直至白烟不再产生。 在600±50℃的高温炉内灼烧，直至残渣完全灰化（在操作过程不应有火焰出现），干燥器内冷却后称重，并计算残渣的量。 除非另有规定，假如残渣的量超过规定的限量，重复用硫酸湿润和灼烧，与前面操作相同，直至恒重。 6 美国药典方法 称取1~2g样品或规定量的样品于已经灼烧，冷却和称重的合适坩埚（600℃±50℃炽灼30分钟），用少量（1mL）的硫酸湿润样品，在低温上加热直至样品完全炭化。 冷却后，除非另有规定，用少量（1mL）的硫酸湿润残渣，加热直至白烟不再产生。 在600℃±50℃的高温炉内灼烧，或者其它规定的温度，直至完全灰化，在干燥器内冷却后称重，计算残渣的量。 假如残渣的量超过规定的限量，再用1ml硫酸湿润残渣，继续低温加热和灼烧（与前面操作相同），并计算残渣的量。除非另有规定，继续烧烧直至恒重或残渣的量符合规定的限量。

重金属的危害特性及重金属分析方法原理介绍

重金属的危害特性及重金属分析方法原理介绍 一、重金属的危害特性 从环境污染方面所说的重金属，实际上主要是指汞、镉、铅、铬、砷等金属或类金属，也指具有一定毒性的一般重金属，如铜、锌、镍、钴、锡等。我们从自然性、毒性、活性和持久性、生物可分解性、生物累积性，对生物体作用的加和性等几个方面对重金属的危害稍作论述。 （一）自然性： 长期生活在自然环境中的人类，对于自然物质有较强的适应能力。有人分析了人体中60多种常见元素的分布规律，发现其中绝大多数元素在人体血液中的百分含量与它们在地壳中的百分含量极为相似。但是，人类对人工合成的化学物质，其耐受力则要小得多。所以区别污染物的自然或人工属性，有助于估计它们对人类的危害程度。铅、镉、汞、砷等重金属，是由于工业活动的发展，引起在人类周围环境中的富集，通过大气、水、食品等进入人体，在人体某些器官内积累，造成慢性中毒，危害人体健康。 （二）毒性： 决定污染物毒性强弱的主要因素是其物质性质、含量和存在形态。例如铬有二价、三价和六价三种形式，其中六价铬的毒性很强，而三价铬是人体新陈代谢的重要元素之一。在天然水体中一般重金属产生毒性的范围大约在1～10mg/L之间，而汞，镉等产生毒性的范围在0.01～ 0.001mg/L之间。 （三）时空分布性： 污染物进入环境后，随着水和空气的流动，被稀释扩散，可能造成点源到面源更大范围的污染，而且在不同空间的位置上，污染物的浓度和强度分布随着时间的变化而不同。 （四）活性和持久性： 活性和持久性表明污染物在环境中的稳定程度。活性高的污染物质，在环境中或在处理过程中易发生化学反应，毒性降低，但也可能生成比原来毒性更强的污染物，构成二次污染。如汞可转化成甲基汞，毒性很强。与活性相反，持久性则表示有些污染物质能长期地保持其危害性，如重金属铅、镉等都具有毒性且在自然界难以降解，并可产生生物蓄积，长期威胁人类的健康和生存。 （五）生物可分解性： 有些污染物能被生物所吸收、利用并分解，最后生成无害的稳定物质。大多数有机物都有被生物分解的可能性，而大多数重金属都不易被生物分解，因此重金属污染一但发生，治理更难，危害更大。 （六）生物累积性： 生物累积性包括两个方面：一是污染物在环境中通过食物链和化学物理作用而累积。二是污染物在人体某些器官组织中由于长期摄入的累积。如镉可在人体的肝、肾等器官组织中蓄积，造成各器官组织的损伤。又如1953年至1961年，发生在日本的水俣病事件，无机汞在海水中转化成甲基汞，被鱼类、贝类摄入累积，经过食物链的生物放大作用，当地居民食用后中毒。 （七）对生物体作用的加和性： 多种污染物质同时存在，对生物体相互作用。污染物对生物体的作用加和性有两类：一类是协同作用，混合污染物使其对环境的危害比污染物质的简单相加更为严重；另一类是拮抗作用，污染物共存时使危害互相削弱。 二、重金属的定量检测技术

151601科学实验竞赛活动方案

福州市聋哑学校科学实验竞赛活动方案 一．活动背景和目的： 在国家大力提倡科技兴国，教育兴国的大背景下，为贯彻落实国家《全民科学素质行动计划纲要实施方案》精神，配合国家“提高公民科学素质行动计划”的实施，和丰富同学们的第二课堂活动内容，提高聋生学习科学的积极性，培养同学们对科学的浓厚兴趣，提高聋生的观察能力、动手能力和创新能力等，提高聋生的科学素养，营造良好的校园氛围，特由福州市聋哑学校教务处和理科老师联合举办关于科学实验竞赛。 二．活动阶段与时间安排： 1．第13、14周：准备阶段 在这个阶段中，我们要做好比赛的宣传引导工作，可由各任课理科老师负责，做好参赛学生的报名工作，最后将参赛选手名单交给理科组余秀菊老师处，逾期作弃权处理。 2．第15周：比赛、展示阶段 在这个阶段由学校统一组织各班报名的学生进行比赛，按照能力情况分组进行。根据比赛的成绩，决出个人名次。 3．第16周：推荐、推广阶段 这个阶段可由教务处完成。教务处及相关教学部以此次活动作为契机，鼓励和引导同学们积极参加各种技能比赛和练习，将此类活动作为学校常规工作去抓，今年有了，以后每学年都要有。 四．比赛主题： “我是一名小小称量员”科学实验竞赛 五．比赛地点： 物理实验室或五楼会议室 六．比赛时间： 2014年12月9日星期三上午第四节、下午一、二节课 七．参赛对象： 八、九年级、高一（2）、高一（3）、高二（2）共八个班级，人数53人 八．比赛规则：

1、各参赛选手不得迟到，须在比赛开始前5分钟进入机房。迟到5分钟不得参赛，作弃权处理。 2、在比赛过程中不允许讲话、走动，如实验器材有问题可举手请监考老师解决。 3、比赛时间以秒表计算。 4、实验结束后，参赛选手自动离开实验室，如自行提前离开，作零分处理。 5、比赛结束后，由指定的老师负责实验时间的记录，需将比赛时间，实验的正确率抄录下来，并交给余秀菊老师汇总，然后进行排名。 每位参赛者应认真阅读以上注意事项，如违反以上规定，比赛成绩一律记为“零”。 九．奖项设置 个人奖 个人奖项以参赛人数总数50%设置，一等奖占获奖总数的20%，二等奖30%，三等奖50%。 一等奖 5名 二等奖 8名 三等奖 13名 十．比赛组织名单 1、活动负责：吴国梁余秀菊 2、竞赛巡视：翁苏健、潘峰华、黄伟琳 3、评委成员：教务处代表、理科组教师

usp美国药典结构梳理

USP35-NF-30结构整理 vivi2010-10-02 USP总目录： 1 New Official Text修订文件 加快修订过程包括勘误表，临时修订声明（IRAS），修订公告。勘误表，临时修订声明，修订公告在USP网站上New Official Text部分刊出，勘误表，临时修订公告也会在PF上刊出2front matter前言 药典与处方集增补删减情况，审核人员，辅料收录情况 3凡例

药典， 1标题和修订 2 药典地位和法律认可 3标准复合性 4专论和通则 5 专论组成 6 检验规范和检验方法 7 测试结果 8 术语和定义 9 处方和配药 10 包装存储与标签 4通则 4.1章节列表 4.2一般检查和含量测定（章节编号小于1000）

检查和含量分析的一般要求 检查和含量分析的仪器， 微生物检查，生物检查和含量测定， 化学检查和含量测定， 物理检查和测定 4.3一般信息（章节号大于1000） 5食物补充剂通则 6试剂（试剂，指示剂，溶液等） 7参考表 性状描述和溶解性查询表（按字母顺序） 8食品补充剂各论（字母顺序） 9NF各论（辅料标准） 10 USP各论 11术语 附件：通则的章节中文目录（使用起来比较方便，直接找对应章节号即可）一、通用试验和检定 （1）试验和检定的总要求 1 注射剂 11 参比标准物 （2）试验和检定的装置 16 自动分析方法 21 测温仪 31 容量装置，如容量瓶、移液管、滴定管，各种规格的误差限度

41 砝码和天平 （3）微生物学试验 51 抗菌效力试验 55 生物指示剂：耐受性能试验 61 微生物限度试验 61 非灭菌制品的微生物检查：计数试验 62 非灭菌制品的特定菌检查，如大肠杆菌、金葡菌、沙门氏菌等 71 无菌试验 （4）生物学试验和检定 81 抗生素微生物检定 85 细菌内毒素试验 87 体外生物反应性试验：检查合成橡胶、塑料、高聚物对哺乳类细胞培养的影响 88 体内生物反应性试验：检查上述物质对小鼠、兔iv、ip或肌内植入的影响 91 泛酸钙检定 111 生物检定法的设计和分析 115 右泛醇检定 121 胰岛素检定 141 蛋白质——生物适应试验，用缺蛋白饲料大鼠，观察水解蛋白注射液和氨基酸混合物的作用 151 热原检查法 161 输血、输液器及类似医疗装置的内毒素、热原、无菌检查 171 维生素B12 活性检定 （5）化学试验和检定 A 鉴别试验 181 有机含氮碱的鉴别 191 一般鉴别试验 193 四环素类鉴别 197 分光光度法鉴别试验 201 薄层色谱鉴别试验 B 限量试验

重金属元素对人体的危害及检测方法

人体内重金属元素的危害及检测方法 （山东大学化学与化工学院2010级化学基地班耿轶峥 201000112008） 一、选定课题的简要说明： 近年来，随着我国工业化快速发展，大气、水土的污染形势日益严峻，人体中金属含量超标已经越来越多的在各地发生，其对人体造成的危害不容无视，如铅毒症、水俣病等。这些中毒症状往往会给人体带来严重的永久性损伤，进而导致残疾甚至死亡。因而，只有了解重金属以及其摄入过多的症状，才能有效防范重金属中毒。 由于危害人体健康的重金属含量极低，常规检查不易查出，一旦查出时往往已经出现严重的并发症，研制灵敏度更高、准确度更好、速度更快的检测方法便是现阶段追求的目标，本文将例举集中常用的测定重金属元素的检测方法。 二、信息检索说明： 1 检索关键词：重金属、人体、危害 2 检索工具和数据库： 2．1 中国期刊全文数据库 2．2 万方数据系统 三、综述： 以上检索共查找到了相关文献85篇，另外又对比参考了各个数据库推荐的相似文献，其中重点参考了中国期刊全文数据库中的20余篇文章。在经过对其的学习和理解并通过自己的总结及相应参考后，现将该课题内容和自己的启示心得综述如下。 摘要对什么是重金属目前尚无严格的定义，化学上跟据金属的密度把金属分成重金属和轻金属，常把密度大于4.5g/cm3的金属称为重金属。如：金、银、铜、铅、锌、镍、钴、铬、汞、镉等大约45种。从环境污染方面所说的重金属是指：汞、镉、铅、铬以及类金属砷等生物毒性显著的重金属。对人体毒害最大的有5种：铅、汞、铬、砷、镉。这些重金属在水中不能被分解，人饮用后毒性放大，与水中的其他毒素结合生成毒性更大的有机物或无机物。通常认可的重金属分析方法有：微谱分析（MS）、紫外可分光光度法（UV）、原子吸收法（AAS）、原子荧光法（AFS）、电感耦合等离子体法（ICP）、X荧光光谱（XRF）、电感耦合等离子质谱法（ICP-MS）。 目录

中国、美国、欧洲药典比较

：徐涛学号：专业：中药生物技术学 《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》比较 1、各国药典概况 1.1 历史沿革 《中国药典》 英文名称Pharmacopoeia of The People’s Republic of China；简称Ch .P。 1950年4月，成立了第一届中国药典编纂委员会，药典委员会分设名词、化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8个小组，第一版《中国药典》于1953年由卫生部编印发行。1957年出版《中国药典》1953年增补本。1953年药典共收载药品531中，其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。 1965年1月26日卫生部颁布《中国药典》1963年版（第二版）发行通知和实施办法。本版药典收载药品1310种，分一、二部，各有凡例和有关的目录，一部收载中医常用的中药材446种和中药成方制剂197；二部收载化学药品667种。此外，一部记载药品的“功能主治”，二部增加了药品的“作用与用途”。 1979年10月4日卫生部颁布《中国药典》1977年版（第三版），自1980年1月1日起执行。本版药典共收载药品1925种，其中一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及单味药材制剂等882种，成方制剂（包括少数民族药成方）270种，共1152种；二部收载化学药品、生物制品等773种。 1985年9月出版《中国药典》1985年版（第四版），1986年4月1日起执行。本版收载药品1489种，其中一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506种，成方制剂207种，共713种，二部收载化学药品、生物制品等776种。 1990年12月3日卫生部颁布《中国药典》1990年版（第五版），自1991年7月1日起执行。1990年版的第一、第二增补本先后于1992、1993年出版，英文版于1993年7月出版。本版共收载药品1751种，一部收载784种，其中中药材、植物油脂等509种，中药成方及单味制剂275种；二部收载化学制品、生物制品等967种。与1985年版药典收载品种相比，一部新增80种，二部新增213种，删去25种。药典二部项下规定的“作用与用途”和“用法与用量”分别改为“类别”和“剂量”。有关品种的红外光谱吸收图谱，收入《药品红外光谱集》另行出版，该版药典附录不在刊印。 1995年卫生部颁布《中国药典》1995版（第六版），自1996年4月1日起正式执行。本版药典收载药品2375种，一部收载920种，其中中药材、植物油脂522种，中药成方及单味制剂398种；二部收载1455种，包括化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。一部新增142种，二

化妆品中重金属元素的分析方法

化妆品中重金属元素的分析方法 化妆品中重金属元素的分析方法 摘要：重金属污染，尤其是化妆品中的重金属元素在人体内的积累，严重威胁着人类的健康。化妆品中铅、铬等重金属的含量引起了人们的广泛关注。然而，我国在化妆品中重金属元素的含量分析中，还缺乏行之有效的方法，存在着许多的不足之处。本文旨在通过对近些年中国内外针对化妆品中的重金属元素的分析方法进行对比，希望能够获得符合我国化妆品行业实际情况的、行之有效的、快速准确的分析方法，以期避免人们受到化妆品中重金属元素的侵害，保护人类的身体健康。 关键词：化妆品金属元素分析方法 近几年来，我国化妆品市场发展迅猛，增长速度十分迅速，化妆品消费者的消费观念也发生了很大的变化，更加的多样化，层次性也更加明显。根据统计，国产化妆品占我国化妆品市场的一半左右，化妆品近乎走进了每一个人的生活，其购买率和使用率逐年升高。 重金属的污染是一个慢性过程，具有隐蔽性的特性，其危害一般不会立马生效，而是能够在人体内部潜藏很长一段时间，通过不断的积累，逐渐的对人体健康造成危害。目前，在我国的化妆品行业卫生标准中，仅仅包含了铅、汞、砷三种重金属元素，其他诸如铬、锌、锰等重金属元素并未列入检测行列。同时我国针对化妆品中中技术元素的分析方法也不够快速准确，有很多需要改进的地方。 1.我国化妆品金属元素分析的研究现状 我国作为化妆品行业的出口国，对化妆品出口方面受各国贸易壁垒的影响非常巨大。由于我国对于化妆品中的重金属元素的分析方法起步较晚，在对化妆品中重金属元素的含量分析的技术还不够成熟。我国出台的《化妆品卫生规范》中，增大了对重金属元素的管理力度。随着我国化妆品行业的迅猛发展，我国在化妆品中重金属元素的分析方法上，进行了大量的研究，并取得了一些可喜的成就。 目前我国在对化妆品中重金属元素汞的含量的测定主要采用原

亲子活动 科学实验活动方案

关于科学实验的活动方案 六月一日是全世界儿童的节日。为了让每一个幼儿过一个自主、开心、有意义的节日，充分让他们发挥他们的主动性、创造性，让每个幼儿在活动中体验成就感，树立自信心，使幼儿充分感受到节日的快乐和成人对他们的关爱，体验爱与被爱的幸福与快乐，小朋友的节日就该小朋友轻松自在的过。 活动目标: 1、开展庆祝六一系列活动，使幼儿在积极的参与中体验合作与交往的快乐，使幼儿在活动中尽情体验与同伴、家长、老师一起过节的乐趣。 2、家长在参观与参与幼儿的庆祝活动中，进一步感悟幼儿教育的理念从中使自己对如何教育孩子有所启发，学习科学的育儿方法，了解家园共育的重要性。 3、向家长、社会展示幼儿园的六一活动进一步塑造本园的良好形象。 活动要求： 每组进入8个大人和8个孩子入场进行科学实验活动。 活动内容： 活动一《让鸡蛋浮起来》 实验过程如下： 一、准备器材：透明杯子一个；鸡蛋一个；食盐；筷子等。 二、实验步骤：

1、在杯子里盛上清水 2、再把鸡蛋放入杯子里，观察鸡蛋在水里的沉浮情况。 观察结果：鸡蛋沉在杯底。 3、向杯里不断加盐并搅拌，并观察鸡蛋在水里的沉浮情况。 观察结果：鸡蛋在盐水里浮起来了。 三、实验结论： 通过实验，证明了水是有浮力的，而且盐水的浮力比淡水的浮力大。 活动二：《当白醋遇到小苏打》 局面就会变得一发不可收拾。 必备材料: 白醋1/2玻璃杯洗涤灵4－5滴小苏打1－2勺盘子1个色素（绿+粉）各2-3滴玻璃杯1个 实验步骤: 第一步：往两个玻璃杯里分别倒入半杯白醋。 第二步：把两种色色素别滴分入杯子里。 第三步：再加入4－5滴洗涤灵，搅拌均匀。 第四步：加入1－2勺小苏打，动作要快哦！ 快来看看，发生了什么事？ 实验揭秘: 白醋属于酸性物质，和小苏打反应生成二氧化碳。白醋中加入洗涤灵则会让泡沫更加丰富。

中国、美国、欧洲药典比较

姓名：徐涛学号：14211020462 专业：中药生物技术学 《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》比较 1、各国药典概况 1.1 历史沿革 《中国药典》 英文名称Pharmacopoeia of The People’s Republic of China；简称Ch .P。 1950年4月，成立了第一届中国药典编纂委员会，药典委员会分设名词、 化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8个小组，第一版 《中国药典》于1953年由卫生部编印发行。1957年出版《中国药典》1953年 增补本。1953年药典共收载药品531中，其中化学药215种，植物药与油脂类 65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。 1965年1月26日卫生部颁布《中国药典》1963年版（第二版）发行通知和实施办法。本版药典收载药品1310种，分一、二部，各有凡例和有关的目录，一部收载中医常用的中药材446种和中药成方制剂197；二部收载化学药品667种。此外，一部记载药品的“功能主治”，二部增加了药品的“作用与用途”。 1979年10月4日卫生部颁布《中国药典》1977年版（第三版），自1980 年1月1日起执行。本版药典共收载药品1925种，其中一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及单味药材制剂等882种，成 方制剂（包括少数民族药成方）270种，共1152种；二部收载化学药品、生物 制品等773种。 1985年9月出版《中国药典》1985年版（第四版），1986年4月1日起执行。本版收载药品1489种，其中一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506种，成方制剂207种，共713种，二部收载化学药品、生物制品等776种。 1990年12月3日卫生部颁布《中国药典》1990年版（第五版），自1991 年7月1日起执行。1990年版的第一、第二增补本先后于1992、1993年出版，英文版于1993年7月出版。本版共收载药品1751种，一部收载784种，其中 中药材、植物油脂等509种，中药成方及单味制剂275种；二部收载化学制品、生物制品等967种。与1985年版药典收载品种相比，一部新增80种，二部新 增213种，删去25种。药典二部项下规定的“作用与用途”和“用法与用量” 分别改为“类别”和“剂量”。有关品种的红外光谱吸收图谱，收入《药品红 外光谱集》另行出版，该版药典附录内不在刊印。 1995年卫生部颁布《中国药典》1995版（第六版），自1996年4月1日起正式执行。本版药典收载药品2375种，一部收载920种，其中中药材、植物油脂522种，中药成方及单味制剂398种；二部收载1455种，包括化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。一部新增142种，二部新增品 种499种。二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品 法定通用名称，不再列副名。

重金属元素对人体的危害及检测方法

人体内重金属元素得危害及检测方法 一、选定课题得简要说明: 近年来，随着我国工业化快速发展,大气、水土得污染形势日益严峻，人体中金属含量超标已经越来越多得在各地发生，其对人体造成得危害不容无视，如铅毒症、水俣病等。这些中毒症状往往会给人体带来严重得永久性损伤，进而导致残疾甚至死亡。因而,只有了解重金属以及其摄入过多得症状，才能有效防范重金属中毒。 由于危害人体健康得重金属含量极低,常规检查不易查出,一旦查出时往往已经出现严重得并发症,研制灵敏度更高、准确度更好、速度更快得检测方法便就是现阶段追求得目标，本文将例举集中常用得测定重金属元素得检测方法. 二、信息检索说明: １检索关键词:重金属、人体、危害 2 检索工具与数据库: 2.１中国期刊全文数据库 2。2 万方数据系统 三、综述: 以上检索共查找到了相关文献8５篇，另外又对比参考了各个数据库推荐得相似文献,其中重点参考了中国期刊全文数据库中得20余篇文章。在经过对其得学习与理解并通过自己得总结及相应参考后,现将该课题内容与自己得启示心得综述如下。 摘要对什么就是重金属目前尚无严格得定义，化学上跟据金属得密度把金属分成重金属与轻金属，常把密度大于4、5g/ｃm3得金属称为重金属.如：金、银、铜、铅、锌、镍、钴、铬、汞、镉等大约45种．从环境污染方面所说得重金属就是指:汞、镉、铅、铬以及类金属砷等生物毒性显著得重金属。对人体毒害最大得有5种:铅、汞、铬、砷、镉。这些重金属在水中不能被分解，人饮用后毒性放大，与水中得其她毒素结合生成毒性更大得有机物或无机物。通常认可得重金属分析方法有:微谱分析(MＳ)、紫外可分光光度法(UＶ）、原子吸收法（AAＳ)、原子荧光法（AFS)、电感耦合等离子体法(ICP）、X荧光光谱(XRF)、电感耦合等离子质谱法(ICP-MS)。 目录 1重金属中毒得危害

ICH Q3D元素杂质指南_2014.12.16_

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE ICH HARMONISED GUIDELINE GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质指南 Q3D Current Step 4 version dated 16 December 2014 This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Switzerland, Japan, USA and Canada. 翻译：Julia

Q3D Document History Code History Date Q3D Approval by the Steering Committee under Step 2a. 6 June 2013 6 June 2013 Q3D Approval by the Steering Committee under Step 2b and release for public consultation. Q3D Post sign-off corrigendum in: 14 June 2013 ●Table 4.1 W and A1 were removed from the list of included elemental impurities in Class 2B and 3 respectively. ●Table A2.1 the Class for Ni was changed to read 3 instead of 2 26 July 2013 Q3D Post sign-off minor editorial corrections including: removal of references to Appendix 5 (pgs i&13); deletion of redundant text (pg4); change of Option 2 to Option 2a(pg10); insertion of text under Safety Limiting Toxicity (pg35); reference to “metals” in text and “metal” in Table A4.7 title with “elementals” and “elements” (pg 73); and deletion of header Table A4.10 (pg75). Q3D Addition of line numbers to facilitate the provision of comments by 30 September 2013 stakeholders. 12 November 2014 Q3D Approval by the Steering Committee under Step 4 and recommendation for adoption to the ICH regulatory bodies. Current Step 4 Version Code History Date Q3D Corrigendum to correct: the modifying factor in the text of the safety 16 December 2014 assessment for Selenium (changed to 2 instead of 10 consistent with Section 3.1); and two references for consistency in the safety assessments for Barium (deleted reference ) and Vanadium (reviewed reference). Legal notice: This document is protected by copyright and may be used, reproduced, incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in the document is acknowledged at all times. In