普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则

附件1

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定

指导原则

本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。

一、术语

仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。

原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。

二、选择原则

（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。

（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。

（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。

三、提出和推荐

（一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。参比制剂备案表见附1。

（二）行业协会可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向一致性评价办公室推荐。参比制剂推荐表见附2。

（三）原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。参比制剂申报表见附3。

四、备案和审核

（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。

（二）对企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申

报的参比制剂，由一致性评价办公室组织专家审核确定。

（三）对参比制剂存有争议的，由一致性评价办公室组织专家公开论证后确定。

五、参比制剂的要求

（一）参比制剂由企业自行购买，应有合法证明文件。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应提供办理一次性进口所需的《进口药品批件》。其获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。

（二）主动申报作为参比制剂的药品生产企业，应保障参比制剂的质量与可及性。

（三）一致性评价办公室可以将企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂信息向社会公开，供药品生产企业参考。

（四）食品药品监管总局及时公布确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。

附：1.参比制剂备案表

2.参比制剂推荐表

3.参比制剂申报表

附1

参比制剂备案表

注释：上述表格中事项均需填写，如不能填写，请在表格内说明原因。

附2

参比制剂推荐表

注释：上述表格中事项均需填写，如不能填写，请在表格内说明原因。

附3

参比制剂申报表

注释：上述表格中事项均需填写，如不能填写，请在表格内说明原因。

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则

附件1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定 指导原则 本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。 一、术语 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。 原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。 二、选择原则 （一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使

用。 （二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。 （三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。 三、提出和推荐 （一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。参比制剂备案表见附1。 （二）行业协会可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向一致性评价办公室推荐。参比制剂推荐表见附2。 （三）原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。参比制剂申报表见附3。 四、备案和审核 （一）药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作

参比制剂一次性进口申请要求

一、参比制剂一次性进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口： （一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份） （一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。 （二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。 上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。 （三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。 （四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。 ◆免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。 ◆同时，需带上申请表的电子版（word 文档） 5、申请递交 由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限 筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。 递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定的指导原则

附件1 普通口服固体制剂参比制剂 选择和确定指导原则 一、概述 为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。 原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。 本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。

二、选择原则 参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。 （一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。 （二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。 （三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。 三、产生方式 （一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。 （二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。 （三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程 目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6 3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14

(六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。

口服固体制剂车间设计Word

口服固体制剂车间设计 口服固体制剂车间GMP设计原则 固体制剂车间GMP设计原则及技术要求工艺设计在固体制剂车间设计中起到核心作用，直接关系到药品生产企业的GMP验证和认证。 应遵循以下设计原则和技术要求。 1、根据GMP及其《洁净厂房设计规范》 (GB 50073—2001)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范设计。 2、固体制剂车间在厂区中布置应合理，应使车间人流、物流出人口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，交通运输方便。由于固体制剂发尘量较大其总图位置应不影响洁净级别较高的生产车间如大输液车间等。在生产过程中产生的容易污染环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料和内包材造成污染。 3、若无特殊要求，生产内别为丙类，耐火等级二级。洁净度300000级、温度18℃～26℃、相对湿度45℅～65℅。 4、充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施。要根据生产和投资规模合理选用生产工艺设备，提高产品质量和生产效率。设备布置便于操作，辅助区布置适宜。为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布置在一般生产区。 5、粉碎机、旋振筛、整粒机、压片机、混合制粒机需设置除尘装置。热风循环烘箱、高效包衣机的配液需排热排湿。各工具清洗间墙壁、地面、吊顶要求防霉且耐清洗。 相关工序的特殊要求（见图 A B）

备料室的设置 综合固体制剂车间原辅料的处理量大，应设置备料室，并布置在仓库附近，便于实现定额定量、加工和称量的集中管理。生产区用料时由专人登记发放，司确保原辅料领用。车间 与仓库在一起，可减少或避免人员的误操作所 造成的损失。仓库布置了备料中心，原辅料在 此备料，直接供车间使用。车间内不必再考虑 备料工序，可减少生产中的交叉污染。 固体制剂车间产尘的处理 固体制剂车间特点是产尘的工序多，班次 不一。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、 整粒、总混、压片、充填等岗位，需设计必要 的捕尘、除尘装置（见左图） 产尘室内同时设置回风及排风，排风系统 均与相应的送风系统连锁，即排风系统只有在迭风系统运行后才能开启，避免不正确的操作，以保证洁净区相对室外正压（见图）。

粗基准选择及使用原则

粗基准选择及使用原则 选择粗基准时，主要要求保证各加工面有足够的余量，使加工面与不加工面间的位置符合图样要求，并特别注意要尽快获得精基准面。具体选择时应考虑下列原则： (1) 选择重要表面为粗基准 为保证工件上重要表面的加工余量小而均匀，则应选择该表面为粗基准。所谓重要表面一般是工件上加工精度以及表面质量要求较高的表面，如床身的导轨面，车床主轴箱的主轴孔，都是各自的重要表面。因此，加工床身和主轴箱时，应以导轨面或主轴孔为粗基准。如图所示。 床身加工粗基准选择

a) 导轨面为粗基准加工床腿底面 b) 底面为精基准加工导轨面 (2) 选择不加工表面为粗基准 为了保证加工面与不加工面间的位置要求，一般应选择不加工面为粗基准。如果工件上有多个不加工面，则应选其中与加工面位置要求较高的不加工面为粗基准，以便保证精度要求，使外形对称等。另外，如果是壳体类零件，还需要考虑壳体装配后内腔的干涉问题，粗基准尽量选用与装配零件之间空间小、易干涉的表面。 例如毛坯孔与外圆之间偏心较大，应当选择不加工的外圆为粗基准，将工件装夹在三爪自定心卡盘中，把毛坯的同轴度误差在镗孔时切除，从而保证其壁厚均匀。

粗基准的选择 1-外圆2-孔 （讲PS05的后盖工艺的2-2工序，找正铸造的油腔端面，这样才能使后续精加工的表面与铸造的油腔端面衔接好） (3) 选择加工余量最小的表面为粗基准 在没有要求保证重要表面加工余量均匀的情况下，如果零件上每个表面都要加工，则应选择其中加工余量最小的表面为粗基准，

以避免该表面在加工时因余量不足而留下部分毛坯面，造成工件废品。 (4) 选择较为平整光洁、加工面积较大的表面、无浇、冒口及飞边的 表面作为粗基准，以便工件定位可靠、夹紧方便。这样可以在加工中，把其它不好的表面以及浇、冒口及飞边加工掉。 (5) 粗基准在同一尺寸方向上只能使用一次 因为粗基准本身都是未经机械加工的毛坯面，其表面粗糙值大且尺寸精度低，若重复使用将产生较大的误差。 实际上，无论精基准还是粗基准的选择，上述原则都不可能同时满足，有时还是互相矛盾的。因此，在选择时应根据具体情况进行分析，权衡利弊，保证其主要的要求。

仿制药品的研发流程

仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH 及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

参比制剂进口操作流程

参比制剂进口操作流程 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT

一、参比制剂进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口： （一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份） （一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。 （二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。 上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。 （三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。 （四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。 免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。 同时，需带上申请表的电子版（word文档） 5、申请递交 由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限 筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。 递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。 参比制剂进口操作流程： 1、参比制剂的选择、备案 协助企业查找项目的参比制剂，并进行参比制剂的备案工作。。 2、一次性进口批件申请 协助企业填写一次性进口批件，。 3、参比制剂采购 通过境内、境外的合作伙伴以合法、合规的专业渠道获得不同批号的一到三批参比制剂（批次不同，价格不同，个别品种难以短时间内获得三批），并采用与样品保存条件相适应的运输途径转交给企业，保证运输途径不影响制剂的稳定性。

定位粗基准选择解析

定位粗基准的选择 以未加工过的表面进行定位的基准称为粗定位基准，简称粗基准。当毛坯加工完成后，零件进入机械加工过程的第一道工序，其定位基准必然时毛坯表面，即粗基准。选择粗基准时应遵循以下基本原则： 一、选择重要表面为粗基准 图1 如图所示，在床身加工中，导轨面时最重要的工作表面，要求加工时切去薄而均匀的一层金属，使其保留铸造时在导轨面所形成的均匀而细密的金相组织，以便增加导轨的耐磨性。因此，在第一道工序中，应选择导轨面作为车床床身的粗基准加工床脚。在第二道工序中，再以已加工的床脚底平面作为精基准加工导轨面，这样导轨面的加工余量可以小而均匀，加工后表层金相组织均匀，力学性能基本相同，在使用过程中表面的磨损就会比较均匀。 二、选择加工余量小的表面为粗基准 图2

如图阶梯轴毛坯，毛坯大小头的同轴度误差为3mm，小头的加工余量为5mm.而大头的加工余量为8mm，以加工余量最小的小头作粗基准加工大头，则加工余量足够。如果反过来采用大头作粗基准加工小头，则小头的加工余量不足，继续加工会导致工件报废。 三、选择不需加工并且与加工表面有相互位置精度要求的表面为粗基准。 图3 如图所示，如果采用不加工的A面作粗基准加工内孔，则加工后内孔与不加工表面A面的同轴度好；如果采用内孔B面做粗基准加工内孔，则加工后内孔与不加工表面A面的同轴度不好。 四、选择比较光洁、平整、面积足够大、装夹稳定的表面作粗基准，不允许有锻造飞边和铸造浇道、冒口或其他缺陷，以确保定位准确，加紧可靠。 五、粗基准在同一尺寸方向上只允许在第一道工序中使用一次，不得重复使用，以避免产生较大的定位误差。 图4 如图所示，工件以表面B为粗基准加工表面A之后，如果仍以表面B为粗基准加工表面C，由于不能保证工件轴心线在前后两次装夹中位置的一致性，就必然导致加工出来的表面A 与C之间产生较大的同轴度误差。 六、在处理上述由粗基准向精基准过渡的问题时，在下列情况下可以例外：

生物仿制药开发面临参比制剂选择困境

中国医药报/2012年/4月/5日/第007版 研发平台 生物仿制药开发面临参比制剂选择困境 编译伊遥 目前，多个国家已经建立了法律和监管的途径，为专利到期生物治疗产品的仿制品上市奠定政策基础。然而，与小分子仿制药不同，那些大分子、复杂的蛋白质仿制药与原研产品不可能完全相同，因此大分子仿制药物必须通过与原研产品的比较研究，来证明其与参比制剂类似；制造商必须克服多种挑战（包括当地法律、监管、非临床和临床研究）才能够开发出生物仿制药进入市场。而其中需要跨过的第一道障碍也许就是参比制剂的选择。 2010年3月23日，美国总统奥巴马签署了美国《保护患者与廉价医疗服务法案》，此外，美国还通过了《生物制剂的价格竞争和创新法案》（BPCIA）为生物仿制药提供监管途径。而欧盟早在2005年便发布了“类似的生物医药产品”（即生物仿制药）指导原则，实际上是为生物仿制药的试验提供支持。随后，日本于2009年发布了“后续生物制剂”的指导方针。而巴西、澳大利亚、土耳其、马来西亚、阿根廷、墨西哥、加拿大、南非等目前也都建立了以欧盟模式为基础的生物仿制药监管途径。 这些国家和地区制定的相关指导原则都有一个共同的主题：分阶段实施。生物仿制药与原研产品直接进行广泛比较（包括物理、化学和生物学特性，以及非临床和临床研究），以证明其与参比制剂具有相同的安全性和有效性。所有指导原则都提到“在整个分析表征、非临床和临床研究阶段使用相同的参比制剂”，而在各个国家发布的指导原则中，关于参比制剂的选择却具有不同的特异性。 例如，包括国际协调会议（ICH）的三个主要成员（即欧盟、日本、美国），要求选择的参比制剂应是已在有关的国家或地区批准应用的。欧洲药品管理局（EMA）指导原则要求参比制剂必须是在欧盟授权使用的，并且提交了完整档案；来自欧盟以外的可比性研究数据也可以接受，但只用于支持的目的。 在美国，BPCIA对《公共健康安全法》第351（K）节补充，要求通常批准的参比制剂需要参考之前的安全、纯度和疗效进行比较。美国食品药品管理局（FDA）于2012年2月颁布的生物仿制药批准指导意见草案，在开展生物仿制药与参比蛋白产品比较时需进行的科学和质量考虑方面展现出了一定程度的灵活性。该草案声称，在某些情况下，通过事先协商，申请者可能会利用非美国许可参比制剂的动物或临床研究数据。然而，在这种情况下，必须提供足够的“桥接数据”。 然而，世界卫生组织制定的《类似生物治疗产品的评价指导原则》认为，只要是国家监管当局授权，无需在特别批准产品时接受另一个司法管辖区建立的监管框架内提供的参比生物制剂。加拿大卫生署的指导原则更具有一定的灵活性，比如参比制剂是来自人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)成员国的产品。 实际上，任何欲在全球范围内销售其产品的生物仿制药生产商都面临着多个难题，如如何开展生物仿制药和目标市场的不同来源的参比制剂的对比研究等。从一个市场采购适当的参比制剂是一项艰巨而昂贵的行动，因为这需要建立在对很长一段时间内生产的多个批次产品的质量属性变化进行研究的基础之上。 这个问题比较复杂，因为原研产品或是在全球各地生产并向多个市场供应的。现有的可比性指导原则（例如，ICH Q5E生物技术/生物产品的可比性）已经授权使用的参比制剂，虽然由不同的主管部门许可，实际上可能在不同国家高度相似，然而，生物仿制药生产厂家不一定了解这些

数控基准选择原则

1：分析零件的工艺性2：选择毛胚3：选择定位基准4：拟定工艺路线5：确定各工序的设备、刀具、量具和夹具等6：确定各工序的切削用量7:填写工艺卡片 有色金属的精加工不宜采用磨削因为有色金属易使砂轮堵塞，因为常采用高速精细车削或金刚镗等切削加工方法。 形状复杂、尺寸较大的零件，其上的孔一般不宜采用拉削或磨削；直径大于∮60mm的孔 工件的四种定位形式 1:安全定位与不安全定位 工件的六个自由度完全被限制的定位称为安全定位 按加工要求允许有一个或几个自由度不被限制的定位称为不完全定位。 2：欠定位与过定位 按工序的加工要求，工件应该限制的自由度而未予限制的定位，称为欠定位。 在确定工件定位方案时，欠定位时绝对不允许。 工件的同一自由度被二个或二个以上的支撑点重复限制的定位，称为过定位。 在通常情况下，应尽量避免出现过定位。 3：工件的基准 工件的基准：在零件的设计和制造中，要确定一些指定点、线或面的位置，必须以一些指定点、线或面作为依据，这些作为依据的点、线或面，称为基准。 按照作用的不同，常把基准分为设计基准和工艺基准两类。 设计基准：即设计零件的基准。 工艺基准：在制造零件是所使用的基准，它又分为工序基准、定位基准、测量基准、装配基准。 1、工序基准：在工艺文件上用以标定加工表面位置的基准。 2、定位基准：在机械加工中，用来使工件在机床或夹具中占有正确位置的点、线或面。它是工艺基准中最主要的基准。定位基准是否合理，对保证工件加工后的尺寸精度和形位精度、安排加工顺序、提高生产率以及降低生产成本起着决定性的作用，它是制定工艺过程的主要任务之一。定位基准分为粗基准和精基准两种。 3、测量基准：用以测量已加工表面尺寸及位置基准。 4、装配基准：用来确定零件或部件在机器中的位置基准。 4：定位基准的选择 选择定位基准是为了保证工件的位置精度，因此，选择定位基准总是凑个有位置精度要求的表面开始进行选择的。 粗基准：毛胚表面的定位基准。 1、选取不加工的表面作粗基准：这样可使加工表面具有教正确的相对位置，并有可能在一次安装中把大部分加工表面加工出来。 2、选取要求加工余量均匀的表作为粗基准：这样可以保证作为粗基准的表面加工时余量均匀。 3、对于所有表面都要加工的表面，选取余量和公差最小的表面做粗基准，以避免余量不足而造成废品。 4、选取光洁、平整、面积大的表面作粗基准； 5、粗基准不应重复使用。一般情况下，粗基准只允许使用一次。 5：精基准的选择原则 对于形位公差精度要求较高的零件，应采用已加工过的表面作为定位基准。这种定位基准叫精基准。 精基准的选择原则：

药物质量研究研发指导细则

仿制药口服固体制剂的质量研究指导细则 参考附件二、各指导原则及CTD要求，将质量研究大致分成四个部分： 实验方案拟定、方法初探：试验项目的设计、选择、拟定及初步研究方法考察； 质量标准的系统方法学研究及验证； 质量对比研究； 质量标准的制定。 1、试验项目的设计、选择及初步确定研究方法：质量标准草案的初步建立（此项工作应在原辅料相容性试验之前完成，原辅料相容性研究以制剂人员为主，分析人员配合）。 1）拟定质量标准草案 仿制产品的标准选择就高不就低，选择已上市最严格原料药、制剂产品标准、并以ICH标准为参考，结合所查询的原研标准、国内首仿标准、USP、BP、EP、JP等药典标准、企业及内控标准、行业标准等，并针对具体剂型的要求，拟定质量标准草案。首选ChP、转正标准中已收载的项目和检测检验方法。 2）含量测定应选择两种或以上方法并进行对比研究，其一必为药典或国家标准方法，。 3）若含量及有关物质检测方法多种并存或前后变动、国内外标准不统一，建议首先进行方法学对比研究来确定分析方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对

照品，可做一强制降解试验（需注意降解程度为10%左右及降解平衡）。 判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。 3）应对原研制剂（如无，可依次选择国内首仿厂家制剂、销售份额份额最大厂家制剂，或优选国内多个厂家制剂，从中选择质量标准最高厂家产品）溶出实验方法及四条溶出曲线进行考察：由处方筛选和小试的制剂人员为主，由分析协助； 4）质量标准草案的初步建立。 2、质量标准的系统方法学研究验证： 具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。 1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）： ①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。 在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。 ②出具三批小试样品的检验报告书。 2）系统的方法学验证： 在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方

参比制剂进口操作流程

一、参比制剂进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口： （一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份） （一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。 （二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。 上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。 （三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。 （四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。 免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。 同时，需带上申请表的电子版（word 文档） 5、申请递交 由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限 筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。 递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。 参比制剂进口操作流程： 1、参比制剂的选择、备案 协助企业查找项目的参比制剂，并进行参比制剂的备案工作。。 2、一次性进口批件申请 协助企业填写一次性进口批件，。 3、参比制剂采购 通过境内、境外的合作伙伴以合法、合规的专业渠道获得不同批号的一到三批参比制剂（批次不同，价格不同，个别品种难以短时间内获得三批），并采用与样品保存条件相适应的运输途径转交给企业，保证运输途径不影响制剂的稳定性。 4、一次性进口入关 通过专业、合规的进出口药品批发企业协助入关，补交关税、增值税，获取相关证明性文件，申请直接免检通过。

1定位基准的选择

定位基准的选择 在制定零件加工的工艺规程时，正确地选择工件的定位基准有着十分重要的意义。定位基准选择的好坏，不仅影响零件加工的位置精度，而且对零件各表面的加工顺序也有很大的影响。本节先建立一些有关基准和定位的概念，然后再着重讨论定位基准选择的原则。 （一）基准的概念 零件都是由若干表面组成，各表面之间有一定的尺寸和相互位置要求。模具零件表面间的相对位置要求包括两方面：表面间的距离尺寸精度和相对位置精度（如同轴度、平行度、垂直度和圆跳动等）要求。研究零件表面间的相对位置关系离不开基准，不明确基准就无法确定零件表面的位置。基准就其一般意义来讲，就是零件上用以确定其他点、线、面的位置所依据的点、线、面。基准按其作用不同，可分为设计基准和工艺基准两大类。 1、设计基准 在零件图上用以确定其他点、线、面的基准，称为设计基准。例如图９－１所示的零件，其轴心线O-O是各外圆表面和内孔的设计基准；端面A是端面B，C的设计基准；内孔表面D体现的轴心线O-O是φ40h外圆表面径向圆跳动和端面B端面圆跳动的设计基准。 2、工艺基准 零件在加工和装配过程中所使用的基准，称为工艺基准。工艺基准按用途不同，又分为定位基准、测量基准和装配基准。 （1）定位基准加工时使工件在机床或夹具中占据正确位置所用的基准，称为定位基准。例如图９－１所示零件，零件套在心轴上磨削φ40h外圆表面时，内孔即为定位基准。 （2）测量基准零件检验时，用以测量已加工表面尺寸及位置的基准，称为测量基准。如图９－１所示，当以内孔为基准（套在检验心轴上）检验φ40h外圆的径向圆跳动和端面B的端面圆跳动时，内孔即为测量基准。 （3）装配基准装配时用以确定零件在部件或产品中位置的基准，称为装配基准。例如， 图9-1所示零件φ40h及端面B即为装配基准。 （二）工件的安装方式 为了在工件的某一部位上加工出符合规定技术要求的表面，在机械加工前，必须使工件在机床上相对于工具占据某一正确的位置。通常把这个过程称为工件的“定位”。工件定位后，由于在加工中受到切削力、重力等的作用，还应采用一定的机构将工件“夹紧”，使其确定的位置保持不变。工件从“定位”到“夹紧”的整个过程，统称为“安装”。 工件安装的好坏是模具加工中的重要问题，它不仅直接影响加工精度、工件安装的快慢、稳定性，还影响生产率的高低。为了保证加工表面与其设计基准间的相对位置精度，工件安装时应使加工表面的设计基准相对机床占据一正确的位置。如图9-1所示，为了保证加工表面φ40h径向圆跳动的要求，工件安装时必须使其设计基准（内孔轴心线O-O）与机床主轴的轴心线重合。 在各种不同的机床上加工零件时，有各种不同的安装方法。安装方法可以归纳为直接找正法、划线找正法和采用夹具安装法等3种。

口服固体制剂车间工艺流程

口服固体制剂车间工艺流程 口服固体制剂车间主要是进行药剂压片包装、散剂包装和胶囊填充包装等加工。车间工艺布置避免人流、物流混杂，洁净区和非洁净区严格区分。为保护车间良好的卫生环境，设有器具清洗。存放及洁具清洗、存放的位置。人流入口设换鞋间、经更衣洗手后进入车间生产区域。进入D级洁净区的人员要求经脱外衣、洗手、穿洁净衣、手消毒后方可进入。该车间是合成药车间和中药车间的后续工段，主要原辅料是来自于合成药和中药提取生产线上的产品。 固体制剂原料由企业其他车间生产或者直接外购原料经过粉碎过筛后与经处理的淀粉蔗糖等辅料浓缩液混合制膏，经过干燥、粉碎后进行制粒再干燥、整粒、总混工序。然后再根据剂型要求进行压片、胶囊填充内包装等工序最终生产出符合要求的片剂、胶囊和散剂。该生产线工艺流程图见图1-10。

图10-10 口服固体制剂车间工艺流程图 制膏：各车间生产的原料药和外购的原料药经配料后进行粉碎过筛处理，细药剂粉末备用，叫粗药剂粉末返回重新进行粉碎处理。蔗糖淀粉等制粒原辅料浆经提取过滤后制成浓缩液与处理好的细药剂粉末混合均匀制成膏状； 干燥：对制好的膏状药进行烘干处理，以去除大部分水制 膏 表示D 级洁净区 配 料 粉碎 过筛 干 燥 粉碎 过筛 制 粒 提 取 净 料 干 燥 内包装 整粒 总混 胶囊充填 压 片 内包装 抛光、检囊 过 滤 入 库 入 库 内包装 外包装 外包装 外包装 外包装标签 浓缩液 微量粉末 微量粉末

分； 粉碎、过筛：对烘干后的块状药，进行粉碎处理，粉碎后进行过筛处理，符合要求细药粉进入制粒工段，粒径较大的粉末再进行粉碎处理； 制粒：制成的细粉末与原料药细粉末按一定的比例再进行混合，在制粒机中制成小颗粒状的药剂； 干燥：对颗粒药剂进行再干燥，以进一步去除药剂中的水分； 整粒、总混：对成型的药剂进行整粒处理，使药剂粒径大小均匀，再进行充分混合，供下一工段使用，整粒后有三种剂型制作工艺，根据不同产品选用不同工艺； 散剂包装：对颗粒状的药剂直接进行定量内包装分装； 片剂包装：对颗粒状的药剂进行压片处理，使药剂成为一定规格形状的密实药片，再进行铝塑膜或者分瓶封装； 胶囊：处理好的颗粒状药剂通过自动胶囊充填设备进行充填，完成后进行胶囊表面抛光处理，再进行检验，合格后进行铝塑膜或者分瓶封装；

橙皮书及参比制剂选择

橙皮书及参比制剂选择 橙皮书及参比制剂选择 2016-02-29原创 亦度正康 亦度正康 橙皮书简介 美国橙皮书 《Hatch-Waxman 法案》规定专利药企业必须将其专利药物的专利信息提交FDA，FDA橙皮书办公室对其汇总编辑，每月增订，年终出版成册，即称之为橙皮书。 收录范围包括根据《食品、药品、化妆品法案》第505 条批准的药品。橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比药物，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。 某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为为参比药物，就要递交公民请愿书。申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。此外，橙皮书中还明确列出了新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息。 日本橙皮书 日本曾前后进行过3次再评价，于1998 年起，厚生劳动省医药局审查管理科开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange Book）。 收录范围包括1995年以前批准并进行品质再评价的药品。橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4条溶出曲线、溶出条件等，供全国药品生产企业参照。 面向不同的使用者，日本橙皮书分为面向医疗领域的综合版和面向保险领域的保险版两个版本。 中国目前尚无《橙皮书》，此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录（橙皮书）提供了契机。 参比制剂 参比制剂是指已经上市的用于评价仿制药品或同类药品临床疗效或等效性的对照药物制剂。美国和日本对参比制剂都有明确的规定，并收录在各自颁布的橙皮书中，而我国尚未建立参比制剂目录。 原研企业对原研制剂的安全性、有效性和质量控制方面进行过细致的、系统的研究，故理论上讲，原研制剂是较为理想的参比制剂。 但仿制药若能证明其内在质量与原研制剂一致，也同样应该具有作为参比制剂的资格。 参比制剂选择 参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。 若橙皮书中有相同剂型相同规格的RLD（Reference Listed Drug），则优选原研或进口原研RLD，次选本地生产的原研品。若原研已撤市或不再生产，也可考虑可选择在ICH成员国上市的仿制药作为参比制剂。 最终标准还需等待CFDA对于仿制药一致性评价技术指导原则或《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（修订稿）》的出台。 橙皮书的检索

口服固体制剂

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价工作中 改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑 为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个技术指导原则，本文是上述指导原则的补充文件。 改规格药品系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的药品。 本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价工作中口服固体制剂改规格药品的评价。评价工作包括但不限于本文件中描述的内容。 一、概述 我国已批准上市的药品中存在部分改规格产品，对这部分产品的再评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要组成部分。药 —1——

品的规格及用法用量依据上市前临床试验确定，因此增加规格一般应依据原研药说明书的用法用量来确定。为加强对药品规格的管理，防止不合理药品规格给临床用药带来混乱，原国家食品药品监督管理局发布了《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函〔2004〕91号），对增加药品规格的补充申请进一步提出严格要求，申请增加的规格不得改变原用法用量或者适用人群。改规格药品的评价包括药学和临床试验等方面内容。 二、评价内容 （一）改规格的科学性和合理性 改规格药品首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。 药品规格的变更应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。 （二）药学评价 以该品种原规格参比制剂（以下简称参比制剂）为对照，系统进行药学对比研究，如生产企业同时拥有已通过一致性评价的与参比制剂相同的产品，亦应进行对比研究，并对上述制剂质量的异同与优劣进行评价。研究内容主要包括以下几个方面： 1.处方筛选与工艺优化：对照参比制剂与所改规格的要求， —2——

注射剂原研参比制剂使用规范

注射剂参比制剂使用标准操作规程 目的：建立注射剂参比制剂使用的标准操作规程，为质量研究人员进行参比制剂的质量研究工作提供参考。 范围：质量研究人员。 规程： 一、参比制剂的选择 首选原研厂家，或美国橙皮书、日本橙皮书公布的厂家，同剂型同规格不同时间段生产的（效期内前中后）三批样品。 二、参比制剂的购买与存储 购买的参比制剂在核对无误后应建立台帐，置冷库（或按制剂标注的存储条件）保存，保管好说明书、外包装、标签和发票。 三、参比制剂的使用 1、参比制剂的使用应填写领用记录。 2、参比制剂对比前检验（即0天检验）：取三批参比样品各1瓶，按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体（或光学异构体）、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物。 3、专属性研究（破坏试验）：取一批参比制剂2瓶，分别进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验，与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品各强制降解条件下产生的杂质数量、种类和含量是否一致。 4、影响因素试验：取一批参比制剂6瓶，分别于高温、高湿、光照条件下各放2瓶，于试验5天和10天每个分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在影响因素条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。如果参比制剂比较昂贵，试验5天的点可以不做。 5、加速试验：取三批参比制剂各4瓶，分别置于加速试验条件下的稳定性

六点定位原则及定位基准的选择

六点定位原则及定位基准的选择 一、六点定位原则 一个尚未定位的工件，其位置是不确定的。如图3-29 所示，将未定位的的工件（长方体）放在空间直角坐标系中，长方体可以沿X 、Y 、Z 轴移动有不同的位置，也可以绕X 、Y 、X 轴转动有不同的位置，分别用、、和、、表示。 用以描述工件位置不确定性的、、、、、合称为工件的六个自由度。其中、、称为工件沿X 、Y 、Z 轴的移动自由度，、、称为工件绕X 、Y 、Z 轴的转动自由度。 工件要正确定位首先要限制工件的自由度。设空间有一固定点，长方体的底面与该点保持接触，那么长方体沿Z 轴的移动自由度即被限制了。如果按图3-30 所设置六个固定点，长方体的三个面分别与这些点保持接触，长方体的六个自由度均被限制。其中XOY 平面上的呈三角形分布的三点限制了、、三个自由度；YOZ 平面内的水平放置的两个点，限制了、二个自由度；XOZ 平面内的一点，限制了一个自由度。限制三个或三个以上自由度的称为主要定位基准。

这种用适当分布的六个支承点限制工件六个自由度的原则称为 六点定位原则。 支承点的分布必须适当，否则六个支承点限制不了工件的六个自由度。例图3-30 中XOY 平面内的三点不应在一直线上，同理，YOZ 平面内的两点不应垂直布置。六点定位原则是工件定位的基本法则，用于实际生产时起支承作用的是有一定形状的几何体，这些用于限制工件自由度的几何体即为定位元件。表3-10 为常用定位元件能限制的工件自由度。

二、由工件加工要求确定工件应限制的自由度数 工件定位时，影响加工精度要求的自由度必须限制；不影响加工精度要求的自由度可以限制也可以不限制，视具体情况而定。 按照工件加工要求确定工件必须限制的自由度是工件定位中应解决的首要问题。 例如图3-31 所示为加工压板导向槽的示例。由于要求槽深方 向的尺寸 A 2 ，故要求限制Z 方向的移动自由度；由于要求槽底