手性药物研究技术指导原则

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一、概述

三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完

全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称

为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都

具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和

核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗等作用

的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异

构体所产生的药理效应就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合

物外，还包括含有手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。在本指导原则中

所指的手性药物主要是指含手性中心的化合物，其它类型的手性药物研发也可参考

本指导原则的基本要求。

手性药物是指分子中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立

体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同

构型的立体异构体的药理作用也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】

：

（1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇

痛作用比其R 异构体强35倍。

（2）两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵

的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

（3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋

体产生。

（4）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右

旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗

高血压药物茚达立酮【2】

的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进

一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。

（5）两个对映体具有完全相同的药理作用【3】

。如普罗帕酮的两个对映体即具有

相同的抗心率失常作用。

正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差

异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】

中要求在对手性药物进行药理毒

理研究时，应分别获得该药物的立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一

步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究

提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学相关技术指

导原则的基础上，充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药

学研究提供一般性的指导。本指导原则中所涉及的手性药物主要针对单一的立体异

构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。

由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本

指导原则时，还应具体问题具体分析，在遵循药物研发的自身规律以及手性药物一

般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则

以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。

二、手性药物药学研究的基本思路

手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研究技术指导原则

外，还需要针对手性药物的特点进行研究。各项研究的具体要求如下：在原料药制

备工艺研究时应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制产

品的光学纯度；在结构确证时，需根据化合物本身的结构特点，并结合其制备工艺、

结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择适宜的方式来证明该药物的

立体构型；在选择制剂的剂型、处方与工艺时，应注意保证手性药物立体构型保持 4 不变，不产生外消旋化；质量研究时应结合制备工艺确定需研究控制的立体异构体

杂质，并注意验证各手性分析方法的立体专属性，在制订质量标准时综合各方面的

研究数据，合理有效地监控产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立

灵敏、立体专属性的光学纯度检测指标，以监测立体构型的稳定性。

各项药学研究之间也是紧密联系、相互印证的，需要随时参考其它研究的结果，

才能使整个药学研究工作更为全面与准确。下面分别论述各药学研究间的关系：

（一）结构确证研究与原料药制备工艺间的关系

对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其立体构型时，应充分利用从制

备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更容易进

行。当原料药中的某一个手性中心是从起始原料或试剂中引入的，并且在后续的反

应过程中，该手性中心并未受到影响，或对其的影响是明确而定量发生的，此时，

如果该起始原料或试剂的立体结构是已知的，根据已知的原材料立体结构及相关的

制备工艺，通过经典的化学相关法即可确证原料药中该手性中心的立体构型。

在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可以结合制备工艺中各步反应的机理与可能

的副反应来综合分析，确定杂质的可能结构范围后，再选择一些针对性强的结构确

证方法加以验证，以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度。

分析确定了在工艺中产生的立体异构体杂质的结构后，还可以帮助我们进一步了

解反应的机理，优化工艺条件，尽量在反应中减少副产物的生成。所以杂质的结构

确证反过来又可以指导工艺的优化。

（二）质量研究及标准制订与其它研究间的关系

1. 与制备工艺间的关系

质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质量研

究中分析检测的目标杂质，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体， 5 选取合适的分析方法，并且有针对性的进行这些杂质的检测方法的验证工作。

质量标准的控制必须与原材料的源头控制及生产的过程控制相结合才能切实控

制上市产品的质量，尤其对于含多个手性中心的药物更是如此。因为立体异构体的

数量与手性中心的数目成指数关系，在手性中心较多（一般大于3）时，只通过终产

品的质量标准来控制所有的立体异构体杂质，在技术上有一定的难度，有时甚至做

不到。这时一定要根据工艺中手性中心的引入方式，合并采用源头控制及生产的过

程控制，来全面控制产品的光学纯度。这样既能有效地控制产品的光学纯度，又能

合理地降低终产品质控的难度。

其次，通过了解制备工艺，可以帮助我们全面掌握产品的质量控制情况，分析可

能产生的工艺杂质，从而在标准中进行合理的控制。对于手性药物来说，我们可以

通过了解手性中心的引入方式，分析各种手性杂质产生的可能性，在进行充分质量

研究——采用科学合理的分析方法获取足够的支持性数据的基础上，才能明确需在

质量标准中控制的各种立体异构体杂质。

2. 与稳定性研究间的关系

首先，质量研究应对稳定性研究中采用的手性分析方法进行全面的验证工作，以

保证分析方法的立体专属性。其次，根据稳定性研究中手性杂质的变化情况，判断

手性药物的立体构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有

外消旋化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。

三、原料药的制备

单一的立体异构体的制备方式主要有两种：一是在动植物体内天然生成或生物转

化产生的，再通过分离提取得到；二是人工合成的方式，其中也包括某一步或几步

反应采用生物催化方式。由于第一种方式的机制比较复杂，且除分离提取外，对其

工艺的控制与通常情况下所采用的人工合成的方式不同，故在本节内容中主要针对 6

第二种方式进行阐述，第一种方式也可参考本节的主要原则。

手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺的研究首先需要遵循化学药物

制备工艺研究的指导原则，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺研究时，手性

药物的一个特殊点即在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变化，并

控制其光学纯度。由于手性中心的引入方式不同，在工艺中控制光学纯度的方式也

各有不同，所以下面将根据手性中心的引入方式分别进行阐述：

（一）直接从起始原料或试剂中引入

在此情况下，终产品中的手性中心是从光学纯的起始原料或试剂中引入的，在后

续的制备过程中，不再涉及手性中心的构型改变。因此，终产品的光学纯度主要取

决于以下两个方面：起始原料或试剂的光学纯度；后续反应过程是否会影响到已有

的手性中心，从而产生外消旋化的可能性及程度。所以在进行工艺研究时，首先要

采用立体专属性的分析方法严格控制起始原料或试剂的光学纯度，制定合理可行的

手性杂质的限度。其次要根据后续反应的机理，充分分析后续反应是否会影响已有

手性中心的构型，如可能会产生影响时，应研究与优化工艺条件，尽量避免或减少

外消旋化的产生。

由于在后续反应中存在外消旋化的可能性，所以，在制备工艺中仅控制起始原料

或试剂的光学纯度还不够，尤其是当终产品中存在多个手性中心，且难以对终产品

中的所有立体异构体杂质进行有效控制时，就需要结合工艺中的过程控制来综合控

制终产品的光学纯度。这就要求在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应

的中间体中的立体异构体杂质进行检测，分析与监测外消旋化的可能性。如没有发

生外消旋化，则只需根据工艺优化与验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作

参数即可；如可能会发生部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需

采用可靠的指标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构体杂质进行严格的控制。

总之，在此种情况下，除了需对手性中心引入的源头——起始原料或试剂进行光

学纯度控制外，还需根据终产品质控的难度分别采用上述不同的过程控制方式，以

切实控制终产品的光学纯度。

（二）通过不对称合成

此种情况是指采用立体选择性或专属性的反应（包括酶催化反应）在分子中引入

所需构型的手性中心，所以终产品的光学纯度直接取决于该步反应的立体选择性。

为保证所采用方法的立体选择性，首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所

用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应；其

次，在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，并对产物的

立体异构体进行严格的监测，确定该步反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制

指标。引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故同样需要根据终

产品质控的难度分别采用不同的过程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。需

要注意的是，由于不对称合成中经常使用一些毒性较大的重金属催化剂，所以在后

处理过程中应注意控制重金属的残留，同时，在质量研究中对重金属检测方法进行

研究与验证，并在质量标准中对重金属残留量进行控制。

两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物的合成主要是通过不完全的

立体选择性反应得到的，此时在进行制备工艺研究时，其主要任务是确定合适的工

艺参数，保证能稳定地获得组成固定并符合要求的混合物。

（三）消旋体的拆分

此种方式是指采用手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成非对映异

构体，分离纯化得到所需的非对映异构体，再去掉手性拆分试剂，从而得到所需的

手性药物。在此工艺中影响终产品的光学纯度的因素有：手性拆分试剂的光学纯度、8 分离纯化是否完全、拆分及后续反应的外消旋化。针对以上影响因素，要控制终产

品的光学纯度，可采取以下应对措施：首先应采用光学纯度尽可能高的拆分试剂；

其次，应尽量纯化与拆分试剂反应所得的非对映异构体，因为这是控制成品光学纯

度的重要步骤。在这两个措施中，均应采用合适的方法严格控制试剂与产品的光学

纯度。

除此之外，随着手性拆分技术的进步，也可以采用制备型的手性色谱法来直接分

离对映异构体，从而得到所需的目标化合物。

四、结构确证

由于手性药物具有立体结构，并且在非手性条件下，对映体一般具有相同的熔点、

溶解度、色谱保留行为、红外光谱（IR）、核磁共振谱（NMR），因此手性药物结构确证具有一定的特殊性，在进行结构确证时，除应符合结构确证的一般原则外，还应

特别注意对其立体构型进行研究与确证。

（一）手性药物结构确证的基本原则

手性药物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分子的绝对构型，对各手

性中心的绝对构型是R 还是S 均应确证清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其

绝对构型；而对于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及相互间

的比例进行确证。如已有实验证据或参考文献显示不同立体异构体在药效、药代或

毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，其混合物中各组分的构型确证和比例

测定更有必要。

立体构型的确证方法大体分为两类：直接法与间接法。直接法是指只需通过某

一单一的方法即可确证手性药物的立体构型，例如，单晶X-衍射法（SXRD）；间接法是指仅靠对待测物进行分析，尚难以确证其立体构型，而需与其它同系物的相关分

析数据相结合才能综合确定待测物的立体构型。例如，比旋度测定、手性色谱法（HPLC、GC）、手性核磁共振以及旋光光谱（ORD）、圆二色谱（CD）等分析方法都属

于间接法。化学相关法也属于间接法，如果在手性药物的制备过程中构型的变化是

已知的情况下，根据起始原料构型、化学合成方法的立体选择性以及各中间体的立

体结构也可间接获得最终产品（药物）的构型信息。

在确证手性药物的结构时，可采用常规方法确证药物的平面结构；然后再根据

手性中心的数量、起始原料的构型、化学合成方法的立体选择性、文献数据、对照

品等相关信息，有针对性地选用比旋度测定、手性HPLC 或GC 法、化学相关法、单

晶X-衍射法、圆二色谱、旋光光谱以及NOESY 或NOE 差谱等核磁共振谱方法对其绝对构型进行确证。因比旋度测定相对比较简便，且与分子的立体构型有一定的相关

性，所以一般情况下比旋度是必须的检测项目之一。

（二）手性药物立体构型确证的主要方法

下面对手性药物立体构型确证的主要方法分别进行简要介绍。

1．X射线衍射法（XRD）

由于单晶X 射线衍射法可以独立确定分子的绝对构型，所以在其他相关信息比较

缺乏的情况下，如要确证手性药物的绝对构型，建议采用单晶X射线衍射法。

单晶X射线衍射法是通过单色X光源，常用CuKα(1.54178?)与MoKα（0.71073?）对具有一定几何尺寸大小（0.01~1.00 mm）的药物单晶体样品（由多个晶胞组成）进

行X射线衍射实验，记录衍射数据并经相位计算即可获得药物分子立体结构的相关定

量信息，如药物分子的相对或绝对构型以及药物晶体中存在的结晶水/溶剂含量与位

置等一系列信息。

通常可采用四圆衍射仪（低功率光源）、CCD 衍射仪（低功率光源）或IP 面探测

仪（高功率光源）进行手性药物分子立体构型的测定。

单晶X射线衍射法测定分子绝对构型包括直接与间接两种方法：10

直接法：若待测药物样品仅含有C、H、N、O元素时，应使用CuKα辐射，衍射实验

的θ角度不低于57

□

；若待测样品中含有原子序数大于15 的元素时，可以应用MoKα辐

射，衍射实验的θ角不低于25

□

。间接法：利用分子结构中部分已知构型的基团（生

源、取代、成盐、共晶等）确定分子构型。衍射实验采用CuKα或MoKα辐射均可。

应注意的是：由于单晶X 射线衍射结构分析对象仅为一颗晶体，样品缺少普遍

性，仍需其他方法佐证手性药物样品立体构型的一致性，或对药物样品进行粉末X

射线衍射实验，用单晶结构数据理论计算手性药物立体构型的粉末X 射线衍射图谱，

将粉末X 射线衍射实验值与理论计算值比较，当二者一致时即可确定手性药物的立

体构型。此外，在药物中尚有15%左右的样品由于各种原因不易形成单晶体，从而在

一定程度上限制了本方法的使用。

2．圆二色谱（CD ）

该项测试的原理主要是通过测定光学活性物质（待测物）在圆偏振光下的Cotton

效应，根据Cotton 效应的符号获得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息，并

与一个绝对构型已知的与待测药物结构相似化合物的Cotton效应相比较，即可能推

导出待测物的绝对构型。

此外对于一些具有刚性结构的环体系的羰基药物，通过比较其Cotton效应的符

号并结合经验规律“八区律”，亦可能预言某些羰基药物的绝对构型。

3．旋光光谱（ORD）

手性药物（溶液）在偏振光下存在旋光现象，其比旋值随入射偏振光波长的改

变而改变。在相关系列中，相同的化学反应使旋光值按相同的方向改变，而不改变

其旋光的方向，通过比较相关化合物（药物）的旋光性，可得到手性药物的相对构

型信息。如能得知药物旋光的可测范围，则在一系列反应后，药物绝对构型可从用

于制备该药物的底物构型推导得到。应注意的是，在采用该方法测定药物绝对构型时，要在相同的溶剂中以相同的

浓度和近乎相同的温度测定旋光，以保证比较的可靠性，旋光的方向将指示产物的

绝对构型。

4．核磁共振法（NMR）

4.1 NOESY 或NOE差谱

通过对具有刚性结构（或优势构象）药物分子中某一质子的选择性照射，致

使与该质子在空间上距离较近的相关质子峰强度的增减和相互间偶合作用的消

失，从而推测出相关质子在空间的相对位置，进而可获得药物的构型信息。

4.2 通过测定手性衍生物的NMR 来确定其绝对构型。

待测手性分子与已知构型的一对对映异构体反应，生成两个非对映异构体后，

分别测定各自分子中氢的化学位移，通过化学位移的比较，并结合计算等方法，

从而推导出该手性分子的绝对构型。

例如，Mosher法【5】

即是将手性醇（或胺）与α－甲氧基－α－三氟甲基－α

－苯基乙酸（MTPA）反应生成相应的酯或酰胺，然后测定该酯或酰胺的核磁共振

氢谱。由于该方法已事先研究确定了两种不同构型的手性醇（或胺）生成相应的

酯或酰胺后，手性碳上的氢的化学位移的变化规律，所以根据实测的化学位移的

变化情况即可确定该手性醇（或胺）的绝对构型。由此可见，这类方法也属于间

接法，可用于判断创新药物的绝对构型。

五、制剂处方及工艺

手性药物制剂研究的总体目标与普通化学药物是一致的，即通过一系列研究工

作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，

适合工业化生产。主要研究项目和思路总体上可以参照普通化学药进行。对于手性药物而言,处方及工艺研究的重点在于保证手性药物立体构型不变。通过对手性药物

的前期研究工作，已基本确定手性药物立体构型的稳定情况，如其稳定的PH范围，

固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等因素的稳定情况等。这些是手性药

物制剂剂型选择时需要考虑的重要因素。例如，研究显示手性药物在溶液状态下立

体构型不够稳定，可发生外消旋化，则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型。

此外，手性药物处方筛选及工艺研究的重点是通过选择适宜的辅料和工艺条件，

避免引起手性药物立体构型的转变。研究中应通过相应的验证实验证明选择的处方

及制备工艺不会引起手性药物立体构型的变化。研究验证工作可以在处方筛选和工

艺研究过程中进行，增加对手性药物立体异构体的考察，以证明某一处方或某一工

艺条件下药物立体构型的稳定。如考察不同pH 值的系列处方，或某一处方灭菌前后

药物立体异构体的变化情况，从而确定该处方或工艺条件下，手性药物立体构型的

稳定情况。同时，研究验证工作也可以在确定初步的处方和制备工艺后，在制剂的

稳定性评价中进行，即对制剂基本项目考察合格的样品，在选择两种以上处方样品

进行影响因素考察时，增加药物立体构型的稳定情况考察，筛选出相对合理的处方。

六、质量研究与质量标准

（一）质量研究

1．研究项目的确定

比旋度、立体专属性的鉴别项、立体异构体杂质检查以及立体专属性的含量测

定等是反映药物立体化学特征的检测项目，在质量研究中要综合考虑药物研发的全

过程确定研究项目。鉴别、光学纯度检查和含量测定等项目的取舍可统筹考虑，如

果鉴别和检查项能够反映其光学特征和光学纯度时，含量测定可采用非立体专属性

的测定方法。

2．分析方法及其选择分析方法直接关系到分析结果的准确性，因此，选择合适的光学纯度分析方法

是手性药物质量研究的首要问题。

一般情况下，比旋度可按照药典附录的要求进行研究，需要注意的是选定的光

源等测定条件应使测得的比旋度数值适中，能较灵敏地反映药物的光学特性，必要

时除使用通常的钠灯光源外，还可选用汞灯等特定光源。影响比旋度数值的因素较

多，包括测定时的温度、产品的化学纯度、光学纯度及数据的正常波动等，因此，

该数值的变化并不一定能灵敏地反映出立体异构体含量的变化，通常情况下，仅采

用比旋度作为光学纯度的质控指标是不完善的，该方法需与其它立体专属性更强、

灵敏度更高的分析方法相结合，才能较好地控制产品的光学纯度。天然来源的具有

多个手性中心的药物难以进行光学异构体杂质的控制，且通常其立体构型不易发生

改变时，可仅用比旋度范围对其光学特性进行一定的控制。

理论上，非对映异构体之间可采用非立体专属性的方法进行分离检测，故以下

仅针对对映异构体杂质的检测方法进行阐述。从方法的专属性及灵敏度考虑，一般

多采用手性分离的方法检测对映异构体。高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）、气相色谱法（Gas Chromatography，GC）、毛细管电泳法（Capillary Electrophoresis，CE）、超临界色谱法（Supercritical Fluid Chromatography，SFC）及薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)都有研究

应用，但以前三者较多。GC法要求被分析样品是挥发性的，分离时温度较高，而HPLC 法则可用于无挥发性的样品，目前普遍采用的光学异构体检测方法主要为高效液相

色谱法，毛细管电泳法也有应用。

色谱法拆分药物对映体可分为直接法和间接法两类。直接拆分法是指不经衍生

化而直接分离对映体药物，分为手性固定相（Chiral Stationary Phase, CSP）法

和手性流动相添加剂（Chiral Mobile Phase Additive, CMPA）法。前者是把手性源合成到普通固定相上得到手性固定相，以拆分手性化合物。虽然手性固定相的制

备有一定难度，且手性柱通用性差、供试品有时需作柱前衍生化处理等，但因该法

的系统稳定好，方法重现性有保障，一般不需要高纯度的衍生化试剂，使用方便，

所以在手性药物的研究中应用较多。后者是向流动相中加入手性添加剂而在普通色

谱柱上分离手性化合物，其优点是可采用普通的非手性柱；操作简便，分析过程较

少发生消旋化；通过改变CMPA 的种类、浓度及流动相组成等多种途径可优化分离条件；并可通过调整CMPA来控制出峰顺序等。缺点是其系统稳定性差，平衡时间较长，CMPA 消耗较大，某些CMPA 欠稳定，且有时干扰检测；CMPA 有时需要自行合成，不如手性固定相法方便，但因其合成制备难度小于CSP 制备，对于进行手性药物前期

研究来讲，因不易拿到商品化的CSP，本法仍有较高的应用价值。间接拆分法主要是

指手性试剂衍生化法（Chiral Reagent Derivatization,CRD）,其原理主要是利用

对映体混合物在预处理或前置柱中先与高光学纯度的手性衍生化试剂反应，生成一

对非对映体，然后利用他们在理化性质上的差异，在非手性柱（有时需用手性柱）

上得以分离；此法涉及供试品的转化和分离等预处理过程，容易造成组分的消旋化

和损失，且手性衍生化试剂的光学纯度及衍生化反应的收率等都会影响分析的结果，

研究中应加以关注。

3．分析方法的验证

方法的验证应参照分析方法验证的技术指导原则，对于光学纯度检查方法的验

证，立体专属性是考察的重点。立体专属性系指在其它手性杂质可能共存的情况下，

采用的方法能正确测定出被测物的特性。

方法专属性的验证，可采用消旋体或与对映异构体混和进样的方式考察对映体

间的分离度。同时需要考虑产品中其它有关物质对异构体检测的影响，可采用各步15

反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、粗品来进行系统适应性研究，考察

各杂质与两个异构体峰相互间的分离度是否符合要求。同时还可用酸、碱、光、热、

氧化等适度破坏试验来验证该方法能否避免降解物对对映体检测的干扰。一般情况

下，其它有关物质的检查已有专门项目进行控制，必要时可通过检测波长的选择避

开其它有关物质对异构体检测的干扰。

4．定量方式

定量方式一般有杂质对照品法、主成分自身对照法、峰面积归一化法。因两对

映体的紫外吸收特性相同，如主成分与异构体含量或定量限在同一线性范围，采用

峰面积归一化法定量更为简便、快捷；否则，可采用主成分自身对照法；如用异构

体对照品法，则应注意对该对照品的制备工艺和空间构型进行详细研究，并制订其

质量要求。

（二）质量标准

1. 手性药物光学纯度控制的原则

手性药物质量标准的构成与化学药物基本相同，特点是质控项目要体现其光学特

征的质量控制。手性药物的质量标准的制订过程中，需要紧密结合制备工艺，才能

确定针对性的质控项目，以有效控制产品的质量。质量标准要根据对映异构体杂质

的生物活性（毒性）、原料药的制备工艺（生产中的过程控制、生产的可行性及批

与批之间的正常波动）、制剂工艺（制剂过程中是否发生构型转化）、稳定性考察（贮存过程中是否发生构型转化）等的研究结果及批次检测结果来确定质量标准中需控

制的立体异构体及其限度。一般情况下，生物活性较强的对映体杂质，需根据研究

结果严格控制其限度；在上市消旋体药物基础上研发的单一对映体药物，经临床验

证其对映体杂质的毒副作用相对较小时，限度可适当放宽；非对映体杂质一般可用

普通色谱方法进行检测，可按一般杂质加以控制，毒副作用较大时，需作单个杂质16

限度要求。

2．质量标准的制订

2.1原料药

【性状】项下的比旋度是手性药物的特征之一，可以说明药品的光学特征（旋光

方向）和大致纯度。一般不宜单独用以控制产品的光学纯度，需要与检查项下的异

构体检查项相互补充，以较好地控制产品质量。对于含多个手性中心的药物，如难

以在质量标准中进行光学异构体的直接控制时，可用比旋度范围作为其光学特征和

纯度的粗略控制方法，由于该方法的局限性，需与严格的生产过程的质量控制相结

合，并在充分考察产品质量的基础上，制订其限度要求。

【鉴别】项目的设立需要根据质量标准的整体情况综合加以考虑。已设定比旋度

检查或光学异构体检查项时，可不考虑鉴别方法的立体专属性；否则，需要制订反

映药物光学特征的鉴别方法。

【检查】项下光学异构体的检查是手性药物重要的质控项目之一。对于单一对映

体药物或两对映体以一定比例组合给药的药物，须制订光学异构体检查项，以控制

光学异构体杂质和两对映体的比例组成；含两个手性中心以下的单一对映体药物，

一般需要对各立体异构体杂质分别制订限度要求；含多个（2 个以上）手性中心的

单一对映体药物，由于建立分析方法难度较大，可在获得充分的安全性信息基础上，

结合制备工艺的具体情况、过程控制措施与稳定性考察的结果，仅对工艺与放置过

程中可能产生的及毒性（生物活性）较大的立体异构体杂质作单独控制。

目前情况下，对映体的色谱拆分是手性药物光学异构体检查常用而有效的方法，

但该方法不能直接反映药物的光学特征（旋光方向），需要与性状项下的比旋度测

定相互补充，以有效控制药品质量。

天然来源的手性药物且试验表明通常其立体特征不易发生改变时，如氨基酸、糖类等，可以不制订光学异构体检查项，而在性状项下，用比旋度范围作为其光学特

征的控制项目。

【含量测定】在鉴别和检查项能够反映手性药物光学特征和光学纯度时，可采用

非立体专属性的测定方法。

2.2 制剂

制剂质量标准光学特征控制项目的制订，需要考虑制剂过程、储运过程对药物

光学特征的影响。如果上述过程对药物光学特征有影响，则制剂质量标准中需要制

订光学异构体的检查项目；反之，可不对光学异构体作要求，但需要考虑制订反映

药物光学特征的鉴别方法，尤其在该药物的消旋体或另一对映体已上市的情况下，

鉴别方法的立体专属性更为重要。

七、稳定性研究

根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验与长期留

样试验等。手性药物稳定性研究基本原则和方法总体上与普通化学药物一致，但手

性药物稳定性试验还需重点考察药物立体构型的稳定性，即通过设立适宜的光学纯

度检查项目和采用灵敏的、立体专属性的检查方法（如立体异构体检查等），考察原

料药或制剂在药品有效期内手性药物光学纯度或立体异构体比例变化情况，根据其

是否仍符合标准规定的限度要求来预测产品的有效期。

一般来说，监控手性药物光学纯度的检测指标有比旋度及立体异构体限度检查。

通常情况下，仅采用比旋度作为质控指标是不完善的，很难准确地反映立体构型的

变化情况。所以建议采用立体异构体限度检查这一比较灵敏的指标进行监控，并注

意其实测数值的变化情况。另外，由于立体异构体包括对映异构体与非对映异构体，

在选择监控对象时要考虑产品的结构特点，有时仅监测对映异构体可能并不全面。

对于含一个手性中心以上的化合物，只有当所有的手性中心的构型均发生转变时，18

才会得到该手性药物的对映异构体，而这种可能性是很小的。实际上更可能发生的

情况往往是分子中仅有一个或两个手性中心的构型发生了改变，从而产生非对映异

构体。所以在这种情况下，如果能根据前期已做的支持性试验数据、理论分析或文

献调研的结果，针对性地监测相应的立体异构体的含量，将更为准确地反映出该手

性药物立体构型的稳定性。

影响因素试验一般需进行热、湿、光照考察，也可能根据药品的性质设计其他

试验，如考察pH 值、氧等因素对药品立体构型的影响；对于需要溶解或者稀释后使

用的药品，如注射用无菌粉末，应考察临床使用条件下的稳定性。上述研究中均需

注意考察药物立体构型的变化情况。

通过对手性药物加速实验和长期留样实验中药物立体构型稳定性的考察，可以

反映药品在加速和正常贮存条件下立体构型的稳定情况。

在制剂的稳定性研究中也要注意监控活性成分的立体构型。即使已证明原料药的

立体构型在一般情况下是稳定的，也不能保证制剂中各种辅料存在时，在特定的制

剂工艺条件（酸、碱、溶液状态、高温等）下，立体构型仍然稳定。所以，仍有必

要在制剂中监测其立体构型的稳定性。

八、名词解释

立体构型（Stereo Configuration）：手性分子中，不对称中心上各个原子或基

团在空间的排列，这种排列不是由于绕单键旋转产生的。

绝对构型(Absolute Configuration)：手性分子中，不对称中心上各个取代基在

空间的排列是已知的。

相对构型（Relative Configuration）：手性分子中，不对称中心的构型是通过

与已知构型的手性中心或物质相比较而得到的。19

R 构型(R Configuration)：手性分子中，连接到不对称中心碳原子上的不同原

子或基团a，b，c，d，以a>b>c>d 顺序排列。如果从中心碳原子到最小的基团 d 方

向，观察到a→b→c 是顺时针方向，则这个碳中心的构型被定义为R。

S 构型(S Configuration)：手性分子中，当连接到不对称中心碳原子上的a，b，

c，d是不同基团时，以a>b>c>d 顺序排列。如果从中心碳原子到最小的基团d 方向，

观察到a→b→c 是逆时针方向，则这个碳中心的构型被定义为S。

对映异构体(Enantiomers)：其分子为互相不可重合的镜象的立体异构体。

非对映异构体(Diastereoisomers)：对于分子中具有二个或多个非对称中心，并

且其分子互相不为镜象的立体异构体，常简称为“非对映体”。

外消旋体(Racemate)：将等量的两个对映体混合，由于其作用相互抵消，因此表

现为不能使偏振光旋转，因而无光学活性。

左旋体（Levorotatory）：当偏振光通过旋光性物质时，能使偏振光振动平面按

逆时针旋转的立体异构体。

右旋体（Dextrarotatory）：当偏振光通过旋光性物质时，能使偏振光振动平面

按顺时针旋转的立体异构体。

对映体过量(Enantiomeric Excess，e.e.)：在二个对映体(E1 和E2) 的混合物

中，假定E1 的量大于E2，则对映体E1 过量的百分数称为E1 的对映体过量，以e.e.

表示。

非对映体过量(Diastereomeric excess， d.e.)：手性化合物的分子中有一个以

上的不对称中心时，一个非对映体对其它非对映体的过量。以d.e.表示。

光学纯度(Optical purity)：根据实验测定的旋光度，在两个对映异构体混合物

中，一个对映体所占的百分数。现在常用对映体或非对映体纯度来代替。

九、参考文献

1．黄晓龙.浅谈在立体异构体新药的研究中需注意的问题. 中国新药杂志，

2001，10(1)：65～67。

2．杜玉民，刘伟娜，白希瑞.手性药物。临床荟萃，2003，18 （20），1196－1197。3．尤启东，林国强.手性药物——研究与应用。化学工业出版社。

4．黄晓龙. 美国FDA关于开发立体异构体新药的政策简介. 中国新药杂志，

2000，9（9）650～652。

5．林国强，陈耀全，陈新滋，等.手性合成——不对称反应及其应用（第二版）。

科学出版社，2005。

手性药物

我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。 （三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。 （四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。

（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 二、参比检测系统的选择 以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。 （一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。 （二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。 （三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。 （四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。 （五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。 三、试验样本的选择 （一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。 注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。

化学药物制剂研究基本技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日

目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)

一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：

冻干技术指导原则(4.21)1

冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理

2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

体外诊断试剂临床试验技术指导原则

体外诊断试剂临床试验技术指导原则 （征求意见稿） 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。 2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 2．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 3. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 4．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。 5．在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理的开展。

仿制药的晶型研究技术指导原则

仿制药的晶型研究技术指导原则

目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................

手性药物研究技术指导原则

2 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完 全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称 为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都 具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和 核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗等作用 的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异 构体所产生的药理效应就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合 物外，还包括含有手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。在本指导原则中 所指的手性药物主要是指含手性中心的化合物，其它类型的手性药物研发也可参考 本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立 体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同 构型的立体异构体的药理作用也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】 ： （1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇 痛作用比其R 异构体强35倍。 （2）两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 （3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋 体产生。 （4）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右 旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗 高血压药物茚达立酮【2】 的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进 一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 （5）两个对映体具有完全相同的药理作用【3】 。如普罗帕酮的两个对映体即具有 相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差 异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】 中要求在对手性药物进行药理毒 理研究时，应分别获得该药物的立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一 步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究 提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学相关技术指 导原则的基础上，充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药 学研究提供一般性的指导。本指导原则中所涉及的手性药物主要针对单一的立体异 构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本 指导原则时，还应具体问题具体分析，在遵循药物研发的自身规律以及手性药物一 般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则 以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。

注册申报资料技术指导原则

流行性感冒病毒抗原检测试剂 注册申报资料技术指导原则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则旨在指导注册申请人对流行性感冒病毒（以下简称流感病毒）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对流感病毒抗原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 二、范围 流感病毒抗原检测试剂是指利用胶体金法、酶联免疫法等基于抗原抗体反应原理，以特定的流感病毒抗原为检测目的，直接对人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其它呼吸道分泌物样本中的流感病毒进行体外定性检测的试剂。 本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。 三、注册申报要求 （一）综述资料 流感病毒有甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型极少引起流行。依据外膜植物血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分为15个H亚型（H1-H15）和9个N亚型（N1-N9）。由于编码HA和（或）NA的核酸序列容易发生突变，致使HA和（或）NA的抗原表位发生改变，这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起较大规模甚至世界性的流感流行。按照流行特点，造成人际间流感流行的流感病毒可区分为季节性流感病毒和新型甲型流感病毒。季节性流感病毒通常在年度间发生小范围的基因变异，这种基因变异会导致微小的抗原性改变，称为抗原漂移（antigenic drift），因此，季节性流感病毒虽具有年度特异性且抗原性的改变使感染者不易获得持久免疫力，但传播范围通常局限于较小的人群范围，一般不会造成太高的发病率和死亡率，易感人群多为老年人（>65岁）和婴幼儿（<6岁）。在过去的几十年中，季节性流感病毒主要集中在甲型H3N2和H1N1亚型。近年来，新型甲型流感病毒亚型爆发流行的案例时有发生。例如，2009年造成全球性流感大流行的新型甲型H1N1流感病毒，人感染高致病性禽流感（亚型H5）病毒的病例时有报道，禽类甲型H5N1亚型流感病毒被认为具有造成人类间大范围流感流行的潜力。新型甲型流感病毒通常由于基因的节段性重组所致，这种大范围的基因改变易导致病毒抗原特性的重大改变，称为抗原转变（antigenic shift），新型甲型H1N1流感病毒（2009）即同时包含了禽流感、猪流感和人季节性流感的基因片断从而导致病毒在抗原水平发生了明显改变。由于抗原性的明显改变以及可能由此造成的病毒毒力的增强，病毒的传染性和致病严重程度都有所增加，故新型甲型流感病毒可能造成更高的发病率和死亡率。

药物生殖毒性研究技术指导原则

【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)

（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)

兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则

5个技术指导原则 兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则 (3) 一、概述 (3) 二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容 (3) (一)靶动物安全性试验 (3) (二)实验性临床试验 (3) (三)扩大临床试验 (3) 三、兽用中药、天然药物临床试验的共性要求 (4) (一)以中兽医学理论为指导 (4) (二)试验设计原则 (4) (三)试验方案 (5) (四)试验记录 (6) (五)统计方法 (7) (六)结论推导 (7) (七)临床试验报告 (7) 四、靶动物安全性试验 (7) 五、实验性临床试验 (7) (一)—般性原则 (7) (二)人工发病或复制病证模型 (7) (三)自然病例的临床试验 (8) 六、扩大临床试验 (9) (一)一般性原则 (9) (二)试验设计 (9) 兽用中药、天然药物临床试验报告的撰写原则 (10) 一、概述 (10) 二、临床试验报告的结构与内容 (10) (一)报告封面或扉页 (10) (二)报告目录 (10) (三)缩略语 (10) (四)报告摘要 (10) (五)报告正文 (11) (六)附件 (13) 兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则 (14) 一、概述 (14) 二、基本原则 (14) 三、基本内容 (14) (一)受试物 (14) (二)生物材料 (14) (三)样本数和对照 (15) (四)给药途径 (15) (五)剂量或浓度 (15) (六)给药次数和检测时间 (15) (七)观察指标 (15) (八)结果及分析 (16)

四、名词解释 (16) 兽用中药、天然药物通用名称命名指导原则 (17) 一、基本原则 (17) 二、命名细则 (17) (一)药材命名 (17) (二)饮片命名 (18) (三)提取砌命名 (18) (四)成方制剂命名 (18) 兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则 (20) 一、概述 (20) 二、处方及原料 (20) 三、制备工艺 (20) 四、质量研究及质量标准 (20) (一)质量研究的文献资料 (20) (二)质量研究的试验资料 (21) (三)质量标准草案及起草说明 (21) 1．质量标准制定前提 (21) 2．质量标准内容及起草说明 (21) 3．标准物质内容及要求 (23) 五、制剂稳定性试验要求 (24) 六、参考文献 (24)

手性药物质量控制研究技术指导原则

手性药物质量控制研究技术指导原则 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如S -萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。 2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。 4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的

生物制品稳定性研究技术指导原则

附件 生物制品稳定性研究技术指导原则（试行） 一、前言 稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。 本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。 生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。 二、研究内容 开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。 生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时

稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。 稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。 稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。 （一）样品 研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。 稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。研究用成品应来自不同批次原液。成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际