有机合成心得-工艺优化方法学 (1)

合成

有机合成心得-工艺优化方法学

2016-11-17 作者：匿名来源：药研纵横

1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究

有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。

首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。

反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。

2．选择性研究的主要影响因素

提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。

（1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。

（2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再确定其他组分浓度的影响。

3．定性反应产物

动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性，搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位置和相对大小。从而可以看出各组分的相对大小及各组分随温度和浓度条件不同的变化。对不同的副反应采取不同的抑制方法。

（1）首先搞清反应过程中那些副产物生成；

（2）重点找出含量较多的副产物的结构，因为只有抑制了主要副反应，才能显著提高主反应的选择性；

（3）根据主要副产物的结构，研究其生成的机理，速度方程和对比选择性方程，并据此进行温度效应、浓度效应分析；

（4）由对比选择性方程确定部分工艺条件，并据此设计获取活化能相对大小和反应级数相对高低的试验方按；

（5）也应该找出最难除去的杂质的结构，进行（3），（4）的方法研究。

4．跟踪定量反应产物

在定分析的基础上，对同一实验不同时刻各组分的含量进行跟踪测试，根据跟踪测试结果认识影响因素，再根据影响因素调整实验方按。

（1）可在同一实验中考察原料、中间体、产物，各副产物在不同条件下的变化趋势，从一个实验中尽可能获取更多的信息，实验效率大大提高。

（2）根据实验过程中的新现象调整和修改预定方按，使每一具体实验的目标多元化，即可使每一次实验的目的在实验中调整和增加，从而提高工作效率和研究开发进度。

（3）将不同时刻、不同组分的相对含量，整理成表格或曲线，从数据表或曲线中观察不同组分的数量，各组分在不同阶段依不同条件的变化趋势和变化率，从而找出宏观动力学影响因素，并根据这些因素去调整温度、浓度因素，以提高选择性。

这里的定量并非真正的含量，只是各组分的相对值。

5．分阶段研究反应过程和分离过程

大多数人习惯于每次实验部分都分离提纯产品并计算收率。然而，除非简单的实验外这是不科学的。

（1）研究开发的初始阶段，分离过程是不成熟的，很难估算分离过程损失，这样，所得产品不能代表反应收率。

（2）实验的最终结果是反应过程与分离过程的总结果，影响因素太多，考察某一影响因素太难。

（3）一个实验真正做到完成分离提纯的程度很难，往往后处理时间多于反应时间，若每个实验都做到提纯分离，则工作效率降低。

（4）为降低科研费用，往往进行微量制备，而微量制备的实验几乎不能完成全过程。比如精馏，没有一定数量就无法进行。

（5）反应过程中直接取反应液进行中控分析最接近于反应过程的在线测试，最能反映出过程的实际状态，对于某一因素的变化的影响也最敏感，应用起来方便。

（6）做好反应过程是分离过程研究的基础。副产物越少，则分离过程越简单。

总之，在研究开发的最初阶段，应先回避分离过程而仅研究反应过程。可以在反应过程中得到一系列的色谱分析谱图和定性分析结果，根据原料、中间体、产品、副产品出峰的相对大小来初步定量，根据不同反应温度条件下不同组分的消涨来判断活化能的相对大小；根据副产物结构机不同的加料方式引起的副产物的消涨来判断活性组分的反应级数的相对高低。从理论到实践实现了动力学所要求的温度效应、浓度效应，再实现最大转化率，最后研究分离过程。这是一种循序渐进的、条理清晰的、理性的和简单化的工艺优化程序。

6．程序升温法确定温度范围

程序升温法是另一种反应温度的优化方法。其是在实验的最初阶段采用的。一般采用微量制备，物料以满足分析测试即可。为使放热反应的温度可控制，反应物料不必成比例（一般使某一种原料微量）。

在跟踪测试的基础上，采取程序升温大方法，往往一次实验即可测得反应所适合的温度范围，并可得到主反应与某一特定副反应活化能的相对大小和确认反应温度最佳控制条件。程序升温过程如图所示。

在T1 温度下反应一段时间，取样a分析；若未发生反应，则升温至T2后反应一段时间后取样b分析；若发现反应已经发生，但不完全，则此时应鉴别发生的是否是主反应；若在温度T2下先发生的是主反应，则继续取样c分析；若反应仍不完全，升温至T3后反应一段时间取样d分析；若仍不完全则升温至T4，取样e分析，直至反应结束。

若样品d中无副产物，e中有副产物，则主反应的活化能小于副反应的活化能，反应温度为T4以下，再在T3上下选择温控范围。

若样品b中发生的是副反应，则应立即升温，并适时补加原料，边升温边取样f,g,h等，直至主反应发生。若主反应在较高温度时发生了，说明主反应的活化能大于副反应的活化能，反应应避开较低温度段。此时的程序升温过程应在缺少易发生副反应的那种主原料下进行，即预先加热反应底物至一定温度，再滴加未加入的原料，后滴加的原料用溶剂稀释效果更加。

可见，一次程序升温过程便可基本搞清主副反应活化能的相对大小和反应温度控制的大致范围，取得了事半功倍的效果。

在低温有利于主反应的过程中，随着反应的进行，反应物的浓度逐渐降低，反应速度逐渐减慢，为保持一定的反应速度和转化率以保证生产能力，就必须逐渐缓慢升温以加速化学反应的进行，直至转化率达到目标，这才实现最佳控制。

7．调节加料法

滴加的功能有两个，（1）对于放热反应，可减慢反应速度，使温度易于控制。

(2) 控制反应的选择性，对每种原料都应采取是滴加还是一次性加入对反应选择性影响的研究。如果滴加有利于选择性，则滴加时间越慢越好。如不利于选择性的提高，则改为一次性的加入。

温度效应、浓度效应对反应选择性的影响是个普遍存在的一般规律，但在不同的具体实例中体现出特殊性，有时某一种效应更重要，而另一种效应不显著。因此必须具体问题具体分析，在普遍的理论原则指导下解决特殊的问题。

8．动力学方法的工艺优化次序

有了上面所述的方法，一般的工艺优化需要按以下的步骤进行。

（1）反应原料的选择

反应原料的选择除了考虑廉价易得的主要因素外，另一个必须考虑的因素是副产物的形成，所用的原料应该尽可能以不过多产生副反应为准，原料的活性应该适当，活性高了相应的副反应形成的速度也就加大了，原料的反应点位应该尽可能少，以防进行主反应的同时进行副反应。以阿立哌唑的中间体合成为例。不同的原料产生不同的副反应从而形成不同的杂质，原料的性质不同，产生杂质的数量也就不同。图1 为以1，4－二溴丁烷为原料反应形成的杂质。在该实例中，a 是所需要的中间体，但因为1，4－二溴丁烷及另一原料的双重反应部位，产生了大量的杂质，给后处理带来了极大的麻烦。因而是不合适的。但是如以4－溴丁醇为原料（图2），则反应形成的杂质数量大大减少，给提纯及后续反应带来极大的方便。可见原料的选择对抑制副反应也有者重要的作用。

（2）溶剂的选择

主要根据反应的性质和类型来考虑：非质子极性溶剂：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮；质子极性溶剂：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；极性非常小的溶剂：石油醚、正己烷、乙酸乙酯、卤代烃类、芳香烃类等。

（3）重复文献条件，对反应产物定性分析。

（4）变化反应温度确认主副反应活化能的相对大小并确定温度控制曲线。

（5）根据副产物的结构改变加料方式，以确定主副反应对某一组分的反应级数的相对大小并确定原料的加料方式。此时反应选择性已达最佳。

（6）选择转化率的高低。力求转化完全或回收再用。此时反应收率最佳。（7）选择简单的分离方式并使分离过程产物损失最小。此时优化的工艺大到了。

（8）酸碱强度的影响：强酸还是弱酸，强碱还是弱碱，有机酸还是有机碱。在质子性溶剂中一般选择无机碱，因为此时无机碱一般溶于这类溶剂中使反应均相进行，例如氢氧化钠、氢氧化钾溶于醇中，但是弱无机碱碳酸钠等不容于该类溶剂，须加入相转移催化剂；在非质子极性溶剂中一般选择有机碱，此时反应为均相反应，若选择无机碱一般不溶于该类溶剂，也需加入加入相转移催化剂。

（9）催化剂的影响：相转移催化剂，无机盐，路易斯酸，路易斯碱。

有机合成作业(论文)

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而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素 提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓

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有机合成工艺优化 1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有 机合成的实用技术。 首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。 平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温 度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度， 可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低 浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主 反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再 确定其他组分浓度的影响。 （3）溶剂的影响： （4）酸碱强度的影响： （5）催化剂的影响： 3．定性反应产物 动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性， 搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组 分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位置和相对 大小。从而可以看出各组分的相对大小及各组分随温度和浓度条件不同的变化。对不同的副反应 采取不同的抑制方法。 （1）首先搞清反应过程中那些副产物生成；（2）重点找出含量较多的副产物的结构，因 为只有抑制了主要副反应，才能显著提高主反应的选择性；（3）根据主要副产物的结构，研究

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有机合成工艺优化方法学---心得 1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究 有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。 首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素 提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再确定其他组分浓度的影响。 （3）溶剂的影响： （4）酸碱强度的影响： （5）催化剂的影响： 3．定性反应产物 动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性，搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位

有机合成的心得体会

有机合成的心得体会 1. 学习化学反应主要的任务：了解各种正电性的基团和负电性的基团。这些正电性的基团和负电性的基团称之为合成子。 2. 如果产物要从水中结晶出来，且在水溶液中的溶解度又较大，可尝试加入氯化钠、氯化铵等无机盐，降低产物在水溶液中的溶解度。 3. 有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂，例如反应在氯仿中进行，可用石油醚或正己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质，反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。 4. 两种互溶的溶剂有时加入另外一种物质可变的互不相容，例如，在水作溶剂的情况下，反应完毕后，可往体系中加入无机盐氯化钠，氯化钾使水饱和，此时加入丙酮，乙醇，乙腈等溶剂可将产物从水中提取出来。 5. 提高转化率可以采取改变反应时间、温度、反应物的浓度，以及从反应体系中移出产物等措施来实现。 （1）温度范围的选择 在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。 在低温有利于主反应的过程中，随着反应的进行，反应物的浓度逐渐降低，反应速度逐渐减慢，为保持一定的反应速度和转化率以保证生产能力，就必须逐渐缓慢升温以加速化学反应的进

行，直至转化率达到目标，这才实现最佳控温的效果。 （2）某一组分浓度的选择 在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。 （3）加料方式的选择 滴加的功能有两个，（1）对于放热反应，可减慢反应速度，使温度易于控制。(2) 控制反应的选择性，对每种原料都应采取是滴加还是一次性加入对反应选择性影响的研究。如果滴加有利于选择性，则滴加时间越慢越好。如不利选择性的提高，则改为一次性的加入。 备注：温度效应、浓度效应对反应选择性的影响是个普遍存在的一般规律，但在不同的具体实例中体现出特殊性，有时某一种效应更重要，而另一种效应不显著。因此必须具体问题具体分析，在普遍的理论原则指导下解决特殊的问题。

有机合成工艺小试到中试放大之关键

有机合成工艺小试到中试放大之关键 在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等）通称为工 艺条件。 一、研发到生产的三个阶段 1、小试阶段：开发和优化方法 2、中试阶段：验证和使用方法 3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并根据变更情况以绝对是否验证 注：批量的讨论：中试批量应不小于大生产批量的十分之一 二、小试阶段 对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。 1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该 是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而 且便宜。 2、用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料 和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应 条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。 3、原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应 前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

制药工艺学课后答案

第二章化学制药工艺路线的设计和选择 2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？ 答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。 （2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。 （3）追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排和官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即期始原料为止，即期始原料应该是方便易的，价格合理的化学原料或天然化合物，最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。 2—2工艺路线评价的标准是什么？为什么？ 答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产的工艺路线则必需通过深入细致的综合比较和论证，从中选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。 工艺路线的评价标准：1）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线简短;2）所需的原辅材料品种少并且易得，并有足够数量的供应； 3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多不反应连续操作； 4）反应在易于控制的条件下进行，如无毒，安全； 5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理； 7）操作简便，经分离，纯化易达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益好。 第五章氯霉素生产工艺 5-2、工业上氯霉素采用哪几种合成路线？各单元步骤的原理是什么？关键操作控制是什么？ 答:工业上氯霉素采用具有苯乙基结构的化合物原料的合成路线；

我从事有机合成工艺研发工作三年的体会

我从事有机合成工艺研发工作三年的体会 作者：ttyhhecheng(优化合成) 时间过得真快！转眼之间我已经在Bristol-Myers Squibb从事有机合成工艺优化(process R&D)工作三年了，这三年，感谢公司的栽培，我顺利完成了从学校毕业生到有机合成工艺优化专家的转变。因为此前我一直都在学校读书，这个转变对我个人而言也是真正实现学以致用的开端，我在此把三年来的经历和体会作个总结，兴许新的有机合成化学毕业生看了能有所得。 2004年三月，我刚入公司第一天，我就被安排做新API的路线优化和第一批临床原料的合成，虽然这只是一个四步的合成工艺，但在不到三个月的时间，我完成了从最佳工艺路线的挑选，建立各步合成反应中控标准，定型API分离方案，下车间放大生产(1.5kg, 50L) 的所有工作，就这样在很短的时间内对工艺优化所牵涉到的各方面问题有了全面接触，例如如何挑选API路线(我学到的第一课是最短的不一定是最好的)，如何运用统计学原理迅速地优化多变量反应，如何运用自下而上的原理帮助确定分离方案，如何处理收率和质量的关系，如何检验工艺的可重复性，等等。。。 现在回想起来，这是一个学习强度非常高的时期，一方面我得做大量实验优化各步工艺，提高我运用合成化学理论知识解决实际问题的能力；另一方面我得迅速熟悉PR&D各部门间交流对话的机制和快节奏的决策过程，定出符合FDAcGMP工业标准的生产放大方案并付诸实施。从我这最初三个月的经历来看，我们部门实行的是通过压担子--在完成任务的同时完成对新人的培养的策略，我个人的成长经历说明这一策略是非常成功的。当然，成功实施这一策略的前提条件是部门内有很好的团队精神，新手能及时地得到资源上，人际关系上的帮助。在此我一方面要感谢公司对我的信任，让我直接负责新API的工艺研发，另一方面，我也要向我的很多同事致以由衷的谢意！我能迅速胜任重担是和他们对我的无私的指导和帮助分不开的。从我个人成长来说，我深切体会到不管在哪里，多做少说是新手树立良好第一印象适应公司氛围的关键，不管是老中老美，大家总还是尊重勤恳干活的人的。 在完成了第一个项目后，领导征询我的意见是否愿意领兵做一个重要的中间体工艺放大工作。这个项目和第一个完全不同，反应了有机合成工艺优化工作的极具挑战性的另一侧面，即如何啃下硬骨头。第一个项目事务繁杂但技术难度并不大，其中的挑战性在于如何依据实际情况分清工作主次，在有限的时间内作出合理决策。这第二个项目的核心内容是技术攻关，即如何将一个非常复杂的化学反应优化放大，完成三百公斤规模的生产。值得一提的是，这个放大生产是要在外包商的车间完成，这其中就还牵涉到如何顺利完成技术转移的任务。当时我工作了还不到四个月，确实并没有体察到完成这个任务所要求的方方面面的能力，只因为对这任务的技术上的挑战性充满兴趣，二话没说就接受了。现在回想起来，那时真有点不知天高地厚，豪气干云的意思，根本没想过万一做不下来会如何如何。 这个中间体的合成包括了三个主要步骤：先是高温(140摄氏度)下进行三加二环加成反应得到消旋产物的dimer，然后将dimer转化成消旋性产物，最后将消旋性产物拆分成所需的旋光性对映体。在我接手之前，通过多批次的办法已经合成过40公斤，这时的平均收率在16%左右。但我的任务是要生产300公斤。从前的工艺是行不通的。主要的问题有：高温下的环加成反应重复性差，收率和立体选择性变化幅度大；需进行两步分离，而消旋性产物盐的分离有极大难度(当时用了两天的离心时间)；最后拆分工艺也不稳定，析出的晶体的旋光纯度随结晶时间的延长而逐步下降。所以要顺利实现这个放大，我必需解决这三个技术难题：1，如何确保高温反应的高收率和重现性；2，如何解决中间体的分离难题或者更进一步干脆省略中间体的分离步骤；3，如何建立稳定的拆分工艺。而这三个难题实际上是相关的，第一个难题的解决是解决第二个和第三个难题的基础。明确这个关系后，我们三人攻关小组现聚焦第一关。我们利用了在线红外波谱仪详细研究了高温下环加成反应机理，搞清了反应物配比，浓度，溶剂成分，温度和升温速率等变量对主反应和几个副反应的影响，把反应实时收率从80%提高到95%左右，同时实现了高重复性。第一步的高收率也意味着在这一步产生较低杂质，这样为省略中间体的分离(纯化)步骤奠定了基础，也为建立起稳定的拆分工艺提供了良好原料。就这样，我们用了近五个月的时间，把一个两步分离，平均收率16%的工艺改进成一步分离，单反应罐操作，平均收率30%的稳定工艺，并顺利地实现了对外包商的技术转移和规模生产。 在优化这一复杂反应过程中，方法论方面我有两点重要体会，第一，在技术攻关时，一定要站在战略性的高度来详尽分析各个矛盾，找到主要矛盾，集中所有资源先解决主要矛盾，只有这样才能高屋建瓴，

有机化学实验感想

有机化学实验感想 第一次上有机实验课时,有点紧张,当然也充满期望。从无机实验过渡到有 机实验，心中自然怀着一种对实验的好奇心，往往也会有一些可能很有创意的想法。为了保证实验的顺利进行，培养学生严谨的科学态度和良好的实验习惯，老师首先给我们讲解了有机化学实验规则。实验前，必须做好预习，明确实验目的，熟悉实验原理和实验步骤。“未预习不得进行实验”这就话，学生都听得很认真，所以以后的实验同学们都认真地做好预习工作。实验前，老师都会给我们讲解此次实验的基本原理以及操作方法，有时候也会提一些小问题，我们也都比较积极。 实验过程中，我遇到了许多困难，理论基础知识掌握不足以及操作不当等 问题。不过宽松而又有次序的实验环境给了我很大的提高空间。依稀还记得我做实验时蒸馏时忘了烘干相关仪器，忘记使用分液漏斗时要首先检漏，忘记了在活塞面加夹一纸条防止粘连，温度计的正确位置……也在实验中闹了不少笑话。不过每次操作不当时，老师和同学都会耐心地给我讲解，当然有时候老师也会批评。我每次都会把自己操作不当以及问题记录下来，提醒自己下次不要再犯同样的错误,而且确实实验错误也越来越少,吃一堑长一智。从理论到实践,我学习到了很多东西,实验室注意事项,分液漏斗的使用方法,机械搅拌器的使用,蒸馏,重结晶,萃取…… 实验结束后，接着就是实验报告。每次在写实验报告时,我都会先好好回想本次实验流程,包括一些细节,操作要点以及注意事项，写好实验结果讨论。 总的来说，有机实验充分调动学生重视实验的主观能动性，加深了我们对 有机化学理论知识了理解，提升了我们学以致用的能力，提高了我们的动手能力和基本素质。 虽然有机实验结束了，不过它在无形中影响着我们未来对有机化学的探 索。世界时刻在变化，知识不断在更新，有机化学知识在日新月异，老师在不断学习，我们也在不断学习，在以后的化学学习中，我们要秉承学以致用的原则，继续努力,为有机化学的发展贡献我们的力量. 应化0903 林高波 1505090226 2010年12月28日

(完整版)制药工艺学元英进课后答案

第一章论绪 第二章1-1：分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。 答：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。 1-2．提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的厂品范围是什么？ 答：提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物；应用的产品范围包括：氨基酸、维生素、酶、血液制品、激素糖类、脂类、生物碱。 化学制药工艺的特点:生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应用产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。 生物技术制药工艺特点：生产生物技术制药、包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物。化学难以合成的或高成本的小分子量药物。生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程；应用的产品范围包括：重组蛋白质、单元隆抗体、多肽蛋白质、基因药物、核苷酸、多肽、抗生素等。 1-3化学制药产品一定申报化学制药吗？生物技术制药产品一定申报生物制药吗？为什么？举例说明。 答：化学制药产品和生物制药产品均不一定申报化学药物和生物制药制品：

有些药物的生产工艺是由化学只要和生物技术制药相互链接有机组成的。如两步法生产维生素C，首先是化学合成工艺，之后是发酵工艺，最后是化学合成工艺；有些药物经过化学合成工艺，最后是生物发酵工艺，如氢化可的松。 1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药工艺的趋势。 答：重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标注，对医药产业具有特殊贡献的一类药物。未来制药工艺的趋势：（1）主要药物的类型将会增加（2）研发投入加大（3）企业并购与重组讲促进未来只要工艺的统一化（4）重磅炸弹药药物数量增加，促进全球经济的发展。 1-5世界销售收入排前十位的制药是什么？它们属于哪类药物？采取的制药工艺是什么？ 答：（1）抗溃疡药物（219亿美元），属于内分泌系统药物，采取化学制药工艺，（2）降低胆固醇和甘油三酯药物（217亿美元），属于生物合成药物，采取生物技术制药工艺.（3）抗抑郁药物（170亿美元）属于中枢神经系统药物，采用化学制药工艺（4）非甾体固醇抗风湿药物（113亿美元）属于生物制品，采用生物制药工艺（5）钙拮抗药物（99亿美元）属于化学合成药物，采用化学合成工艺（6）抗精神病药物（95亿美元）中枢神经系统药物，化学制药工艺（7）细胞生成素（80亿美元）血液和造血系统药物，化学制药工艺（8）口服抗糖尿病药物（80亿美元）生物制药，生物制药工艺（9）ACE抑制药（78亿美元）化学合成药物，化学制药工艺（10）头孢菌素及其组合（76亿美元）生物制品，提取制药工艺 1-6列举出现频率较高的制药工艺技术 答：生物制药技术发展迅速，出现频率较高，该工艺包括微生物发酵制药，酶工程技术制药，细胞培养技术制药 1-7化学药物，生物药物，中药今年来增长情况怎样？ 答：随着现代科技技术改造和发展，世界正处于开发新药过程中，而化学药物，生物药物，中药今年来增长依然迅速，起着主导作用，尤其是生物药物为人

高中化学有机实验总结

个人认为比较好的总结所以分享给大家 o(∩_∩)o 化学有机的各种实验 主要有机制备实验 1．乙烯、乙炔的制取 乙烯 乙炔 原理 32222170CH CH OH CH =CH H O 浓硫酸 O C ???→↑+ CaC 2H O HC CH +Ca(OH)222+→≡↑ 反 应 装 置 收集 方法 排水集气法 排水集气法或向下排空气法

实验注意事项 ①酒精与浓硫酸的体积比为1：3； ②酒精与浓硫酸混合方法：先在容器中加入酒精，再沿器壁慢慢加入浓硫酸，边加边冷却或搅拌； ③温度计的水银球应插入反应混合液的液面下； ④应在混合液中加入几片碎瓷片防止暴沸； ⑤应使温度迅速升至170℃； ①因反应放热且电石易变成粉末，所以不能使用启普发生器； ②为了得到比较平缓的乙炔气流，可用饱和食盐水代替水； ③因反应太剧烈，可用分液漏斗控制滴水速度来控制反应 净化 因酒精被碳化，碳与浓硫酸反应，乙烯中会混有CO 2、SO 2等杂质，可用盛有NaOH 溶液的洗气瓶将其除去。 因电石中含有CaS ,与水反应会生成H S 2,可用硫酸铜溶液或NaOH 溶液将其除去。 2．溴苯的实验室制法（如图所示） ①反应原料：苯、液溴、铁粉 ②反应原理： +2 Br Fe ??→ Br +HBr ③制取装置：圆底烧瓶、长玻璃导管（锥形瓶）（如图所示） ④注意事项： a ．反应原料不能用溴水。苯与溴水混合振荡后，苯将溴 从溴水中萃取出来，而并不发生溴代反应。

b ．反应过程中铁粉（严格地说是溴化铁）起催化剂作用。 c ．苯的溴代反应较剧烈，反应放出的热使苯和液溴汽化，使用长玻璃导管除导气外，还兼起使苯和液溴冷凝回流的作用，使反应充分进行。 d ．长玻璃导管口应接近锥形瓶（内装少量水）液面，而不能插入液面以下，否则会产生倒吸现象。实验过程中会观察到锥形瓶面上方有白雾生成，若取锥形瓶中的溶液加入经硝酸酸化的硝酸银溶液会产生淡黄色沉淀，证明反应过程中产生了HBr ，从而也说明了在铁粉存在下苯与液溴发生的是取代反应而不是加成反应。 e ．反应完毕可以观察到：在烧瓶底部有褐色不溶于水的液体生成，这是溶解了液溴的粗溴苯，将粗溴苯倒入稀NaOH 溶液中振荡洗涤，可除去溶解在溴苯中的液溴，得到无色，不溶于水，密度比水大的液态纯溴苯。 3．硝基苯的实验室制法（如图所示） 4． ①反应原料：苯、浓硝酸、浓硫酸 ②反应原理： +2HO-NO ? ???→浓硫酸 NO 2 +2H O ③制取装置：大试管、长玻管、水浴加热装置和温度计 ④注意事项： a ．反应过程中浓硫酸起催化和脱水作用。 b ． b ．配制一定比例的浓硝酸和浓硫酸的混合酸时，应先将浓3HNO 注入容器中，再慢慢注入浓24H SO ，同时不断搅拌和冷却。

石油华东《有机合成工艺学》2015年秋学期在线作业(二)答案

《有机合成工艺学》2015年秋学期在线作业（二） 单选题 一、单选题（共 20 道试题，共 100 分。） 1. 工业上生产醋酸的方法有（）种。 . 三； . 四； . 五； . 六。 -----------------选择： 2. 氧化反应在化工领域中比较常见，它具有许多特征，综合起来有（）大特征。 . 二； . 三； . 四； . 五。 -----------------选择： 3. 教材中所给出的丁醛生产丁醇和2-乙基己醇（辛醇）的流程包括（）个部分。 . 二； . 三； . 四； . 五。 -----------------选择： 4. 烃类氧化过程中，氧化剂可以在空气、纯氧、过氧化氢和其他过氧化物中选择，目前最常用的是（）。 . 空气； . 纯氧； . 过氧化氢； . 空气和纯氧。 -----------------选择： 5. 原料的纯度在生产上也是一个主要操作条件，工艺上用于生产乙醛的原料乙烯要求在（）以上。 . 97%； . 98%； . 99%； . 99.5%。 -----------------选择： 6. 异丙苯法生产苯酚和丙酮的工艺流程中，从烷基化反应开始到反应混合物中产品的精制分离，一共需要经过（）个单元。 . 五； . 六； . 七； . 八。

7. 催化自氧化反应的机理属于自由基机理，起决定作用的是（）过程。 . 链引发； . 链增长； . 链终止； . 化学反应速度。 -----------------选择： 8. 在采用共氧化法生产环氧丙烷过程中，联产物量很大，所产的联产物是异丁烯和（）。. 苯酚； . 丙酮； . 氯乙烯； . 苯乙烯。 -----------------选择： 9. 以丙烯为原料经羰基合成反应和加氢反应生成1，4-丁二醇的工艺已经由（）RO公司实现工业化。 . 日本； . 德国； . 美国； . 英国。 -----------------选择： 10. 烃类氧化有完全氧化和部分氧化之分，目前全球生产的化学品中，（）是通过部分氧化得到的。 . 50%； . 60%； . 70%； . 80%。 -----------------选择： 11. 甲醇低压羰基合成醋酸在技术经济上的优越性很大，它归纳起来大约有（）个特点。. 五； . 六； . 七； . 八。 -----------------选择： 12. 羰基合成的原料为烯烃和合成气，所得到的产品的碳原子数与原料烯烃的差为（）。. 1； . 2； . －1； . －2。 -----------------选择： 13. 由于羰基化反应的应用越来越广泛，它的发展趋势主要体现在（）个方面。 . 二； . 三； . 四； . 五。

药物合成实验的心得体会

学而时习之 学院：树达学院学号：200921180113 姓名：李小凤经过这几个实验，经过老师的教导，我学到了很多以前没学到的知识。才发现以前的操作有很多是不规范的，做实验也经常不会去动脑的。在几位老师的引导下，慢慢的也严格的要求自己的每一个动作的规范性，每一步骤的合理性，也学会分析在做实验时出现的问题，而不再仅仅是草草的动手做做实验，也会想想有什么方法可能更好，在哪个时间段用什么试剂，为什么要用到这个试剂，不用会出现什么现象等等……同时也对以前操作过的一些仪器或步骤的进行了回顾和温习，让自己更加熟悉每一个步骤，每一个细节。下面我将谈谈自己在三个实验中遇到的一些问题和学到了一点点知识。 实验一 甲基2,3,4,6-四-o-苯甲酰基-α-D-吡喃甘露糖苷的合成及结构表征 首先这个实验我们采用了薄层分析跟踪有机反应进程、柱层析分离纯化目标产物、了解到红外光谱法和核磁共振法。 1、薄层分析跟踪有机反应进程 在这个实验中我进一步的了解到薄层分析（TLC），即把样品点到薄层上，用适当的溶剂展开，根据各组分对固定相吸附能力的差异，从而使样品的各组分达到分离的目的。这个实验我们用的固定相是硅胶板，展开剂是乙酸乙酯和甲醇（5：3）混合溶液,然后在紫外灯光下描出点，显色方法是用的硫酸碳化法，并且在电炉上烘烤出点。利用TLC来检测反应的完全程度。Rf=原点中心至斑点中心的距离/原点中心至展开剂前沿的距离，用Rf来表示各个组分的位臵。反应完全意味着我们的溶液里面没有了原料，即TLC的原料液点不会随展开剂展开，烤板后只有两个点反应点没有原料点才表示反应完全了。 TLC还用于检测纯目标产物，经过柱层析后，将流出物点到硅胶板上，和标准物对比，在紫外光下观察是否有荧光点，如没有则代表产物还没被层析出来，在给定的紫外线范围内只有产物才有荧光点，我们大概在14管的时候才出现淡淡的荧光点的，该点和标准物在统一展开线上，总层析了20管，从第14管到