靶向药物抗药原因之一KRAS突变

随着生物医药技术的不断发展，靶向药物的研究愈加成熟、完善。靶向药物主要分为小分子靶向药物和单克隆抗体两类。小分子靶向药物通常为细胞信号传导抑制剂，一般通过特异性阻断肿瘤生长、增殖过程中所需的信号传导通路，达到治疗的目的。单克隆抗体为淋巴细胞杂交瘤产生的、只针对复合抗原分子上某一单个抗原决定簇的特异性抗体，一般通过激活和加强人体自身免疫系统来抵御病毒细胞的入侵。本文将主要围绕小分子靶向药物进行分析。

小分子靶向药物根据其作用靶点有相应的分类。现临床检测及肿瘤治疗常见的靶点有几下几种：KIT蛋白（CD117）；EGFR表皮生长因子受体；VEGFR血管内皮生长因子受体；HER2蛋白（c-erbB-2）；TOP2A；ER和PR（激素受体）。此外，还有一些处于研究阶段的较有潜力的靶点如KRAS。目前市面上靶向药物主要代表品种有美罗华、希罗达、赫赛汀、格列卫、易瑞沙、爱必妥、特罗凯，国产药物有凯美纳、恩度等，除此之外，还有一些新的靶向药物，尚处于较早期的临床实验阶段，有些已经取得了不错进展，如KRAS抑制剂安卓健，此类药物被称为探索性靶向药，前景可观。

尽管分子靶向治疗已深入多种肿瘤的治疗当中，其临床使用中依旧面临一些问题，此类问题中，针对靶向药物的耐药现象研究，一直为关注热点之一。对于分子靶向药物耐药问题，广州中医药大学第一附属医院大肿瘤科主任林丽珠教授表示：“对于特定的靶向药物，使用前应做相关的基因检测，弄清楚患者体内的肿瘤细胞上是否有符合相关靶向药物“打击”的位点。有了“敏感”的靶点，药物才能起效。”由此可知，避免靶向治疗耐药，治疗前的基因检测很重要。

目前靶向治疗临床中出现耐药现象较多，且针对其耐药性研究已有一定进展的一类分子靶向药物主要有非小细胞肺癌表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）。目前临床上常用的EGFRTKIs为易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼），其耐药分为原发性耐药和继发性（获得性）耐药。原发性耐药是指使用EGFRTKIs治疗后未见获益，其原因主要为患者自身EGFR基因未发生突变，也有研究表明，KRAS基因发生突变，与EGFRTKIs原发耐药相关（KRAS基因突变可能导致EGFRTKIs原发性耐药）。继发性耐药是指接受EGFRTKIs治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化，其耐药机制仍未完全明确，已有研究表明，EGFRTKIs继发性耐药可能与肿瘤细胞二次突变、T790M突变、C-Met基因扩增等原因相关。

对于EGFRTKIs的耐药处理，第10届中国肺癌高峰论坛发布的非小细胞肺癌小分子EGFRTKIs耐药处理共识中提供的策略为：

1、EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发性耐药患者。

2、对EGFRTKIs耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。

3、对EGFRTKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFRTKIs。

4、表现为孤立进展的EGFRTKIs继发耐药，建议在继续使用EGFRTKIs的基础上联合应用局部治疗。局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。

5、对EGFRTKIs获益、继发耐药后接受细胞毒药物治疗再次耐药的EGFR突变型患者，可再考虑使用EGFRTKIs。

6、对一种EGFRTKI耐药的突变型肺癌不推荐立即转换第二种EGFRTKIs。可以看出，对原发性耐药的处理策略，共识提及的较少。目前，对于EGFRTKIs原发性耐药的研究主要进展为对KRAS基因突变的研究，由于KRAS基因突变可导致非小细胞肺癌（NSCLC）对EGFRTKIs原发耐药，专家预测以RAS信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究有可能克服EGFRTKIs原发耐药。对于明确由KRAS突变引起EGFRTKIs原发性耐药的患者，参加相关KRAS抑制剂如安卓健的临床研究亦是一个很好的选择。