20190902 疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则 起草和修订说明(征求意见稿)

《疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则》（上网征求意见稿）

起草和修订说明

为配合《中华人民共和国疫苗管理法》的颁布实施，落实《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》（70号文）文件精神，加强疫苗全生命周期的管理，指导疫苗上市许可持有人和/或生产企业（以下简称持有人）开展已上市疫苗的生产工艺及相关变更研究，为疫苗上市后变更监督管理提供有力的技术支撑，同时也为疫苗审评人员及奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，我们起草了本技术指导原则。现将有关起草及修订情况说明如下：

一、起草背景：

由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及持有人自身生产条件的改变等，疫苗上市后进行各种变更往往不可避免。疫苗上市后生产工艺的变更与疫苗质量密切相关，必须通过适当的变更研究证明其没有对疫苗安全性和有效性产生不利影响，方可实施。

目前我国疫苗的上市后变更按照变更事项进行管理，缺少基于风险的变更分级及管理措施，变更管理缺乏灵活性，同时也缺乏相应的技术指导原则等；同时，持有人普遍存在全生命周期质量管理体系不健全、变更研究水平及风险控制水平参差不齐、对变更控制和管理的重视不够、开展相关研究不充分等问题。

基于上述原因，药审中心从全方位完善疫苗技术指南体系为出发点，举一反三，堵塞漏洞，优化疫苗生产工艺变更程序及配套举措，

本着鼓励持有人持续改进工艺，提高和保障疫苗质量的目标，制定本指导原则。

为使本指导原则对实际变更具有指导意义，同时与国际变更管理相接轨。起草小组对药审中心2010-2019年期间曾受理的补充申请事项及研究内容进行了梳理，同时结合FDA、WHO、EMA等国际相关变更管理文件拟定了本指导原则的变更分类及技术要求，在指导原则起草及修订过程中，药审中心充分征求药典委、中检院、核查中心及持有人对技术指南具体内容的多方面诉求，明确了本指导原则所涵盖的范围，变更分类、变更管理及研究的必要性，着重阐明了不同类别变更应开展的研究要求及评价标准，以期对疫苗上市后生产工艺变更伴随的上市后监管评价提供支持。

二、定位

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，立足国内疫苗上市后变更发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合国内外相关法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草。在监管策略方面，以事前沟通、事中指导、事后监管为原则，通过开展前期沟通交流途径，消除持有人与审评机构在变更认识上的“剪刀差”，促使双方达成以有效控制变更风险为核心的分类等级共识。在执行变更申报的过程中，强调持有人对变更风险管控的主体责任，明晰变更的可比性研究技术要求、分级管理程序。通过有效的风险分级管控，降低持有人申报负担，提升疫苗产业生产工艺升级的灵活性和积极性。将部分变更监管职能传导至适用性更好

的省局日常监管。

本指导原则以我国免疫规划疫苗质量提升为核心；定位于常见疫苗生产工艺常见变更事项的分类及需要开展的技术研究要求；在借鉴国外先进生产经验基础上立足于实际生产；通过该指导原则的颁布，规范变更研究，并作为开展不同渠道申报的技术基础。

本指导原则仅从技术角度阐述疫苗工艺变更研究工作的基本思路和关注重点、目前疫苗生产工艺常见变更事项的分类以及需要开展的技术研究要求。相关的管理配套措施及规范需另行规定。

三、适用范围

本指导原则与药审中心现实行的疫苗技术审评职责相衔接，仅涉及人体免疫接种的预防性生物制品，如灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、基因工程重组蛋白疫苗以及其他类疫苗（如联合疫苗）等，不包括DNA疫苗、合成肽疫苗等极特殊的新型疫苗或佐剂等。除预防性生物制品之外的生物制品在借鉴本指导原则时应根据自身产品特点和活性物质的性质开展相应研究。

四、与其它生物制品指导原则的关联性

本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。

五、起草过程

2019年3月5日：接受总局委托立项、成立起草工作小组、拟定起草工作方案。

2019年3月至4月：学习和了解国外相关技术要求、收集和汇总国内外相关信息和资料，并形成初稿

2019年4月29日：部门内部讨论

2019年5-6月：形成讨论稿（草案)。

2019年6月20日：在北京广西大厦召开了专家会（邀请企业参加），对本指导原则初稿进行了讨论与征求意见。

2019年7月-至今：结合专家会意见，对本指导原则初稿做了全面修订，形成征求意见稿。

六、主要问题说明和修订意见

专家会召开后，共收到中检院专家及近14家中外疫苗生产企业的152条（项）意见。现已将所有征求到的意见进行了汇总，并对意见逐条提出了初步处理建议和理由（见所附Excel表）。

对于专家或疫苗生产企业提出的绝大多数意见和诉求，经起草小组讨论通过的，均在后续的上网征求意见稿中明确接受并落实。对于少部分未接受的修订意见，则重新查找撰写依据及支持文件用以佐证和解释。现就主要问题说明如下：

1、关于变更事项扩充的考量

根据专家会意见，疫苗上市后生产工艺相关变更通常包括设施设备改变、生产规模调整、生产工艺变更、菌毒种或细胞库变更、生产用原材料变更等。因此在本次修订中补充纳入了上述变更事项及相应技术要求。

2、关于商业化规模的考量

根据ICHQ5E的要求，上市后工艺变更通常需要商业规模数据的支持。但基于风险的考虑，经达成风险评估共识或已有科学认知明确对产品质量影响不显著的工艺变更，可适当降低规模开展研究。评价所选工艺规模是否合理应基于特定疫苗性质、变更的风险、可比性研究的充分度等方面进行综合分析和确定。持有人应充分阐述选用相应规模的支持性依据。

3、关于日常监管工作落实的考量

疫苗上市后变更的高效实施、变更后生产工艺稳定情况的核实以及产品质量的持续保障，依赖于长效监管机制的建立及各方监管机构的配合。建立长效的技术审评员、检查员以及和地方药监部门之间的沟通机制将更有效地保障疫苗生产工艺变更的审查和监管。建议国家局根据实际情况做整体考虑。

4、关于与中国药典要求与GMP要求相关变更的考量

中国药典（CHP）及生产质量管理规范（GMP）是所有上市后疫苗必须遵循的相关法规规范。因中国药典及GMP调整而促使的上市后生产工艺变更，持有人应按相关规定执行。

5、关于疫苗上市后生产工艺变更的行政申报的考量

在征求意见的过程中收集到持有人提出的诸多关于监管流程、审评时限、批件执行缓冲期等方面的建议。鉴于本指导原则仅围绕疫苗变更技术研究及评价予以阐述，建议国家局根据实际情况做整体考虑相关管理规定。

6、关于预防性疫苗佐剂变更及场地变更技术要求的考量

为进一步提升已上市疫苗质量，鼓励持有人加强铝佐剂生产工艺和质量控制，药审中心曾受局药化监管司委托，起草了《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》。鉴于目前大多数预防性疫苗，特别是免疫规划疫苗，如涉及包括佐剂的成分，均为含铝佐剂疫苗，因此佐剂相关变更技术要求，可参考《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》。

此外，鉴于目前已有《药品生产场地变更研究技术指导原则(征求意见稿)》、《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》可用于指导已上市疫苗的生产场地变更，因此场地变更相关变更技术要求可参考该指导原则的具体要求，不在本指导原则中再重复。

7、关于明确需开展临床/非临床研究的变更考量

通过调研、收集既往因生产工艺变更而导致需重新开展临床试验的实际申报及审评案例，起草小组汇总归纳出部分因导致产品重大质量变化、经审评判断要求持有人重新开展临床/非临床研究的变更事项。这些变更事项通常会直接对疫苗质量特性或免疫效果造成本质性改变，或常伴随药学明显不可比的情况。因此在本指导原则中进行了部分列举。但由于生产工艺变更情况复杂多样，各项可比性研究数据呈现的结果和支持性作用不同，持有人仍要基于具体问题具体分析的原则，提供针对开展或不开展临床/非临床研究相关的充分说明和依据。

8、关于增加风险评估与管理的考量

对风险管理原则的应用和有效的药物质量体系是实施本指导原则的基础，对疫苗上市后所有变更进行风险评估与管理是持有人主体

责任的重要部分。因此在开展任何变更前，持有人均应根据自身疫苗品种特点、前期积累的生产数据等相关经验开展风险评估，根据风险评估的结果合理判断划分拟进行的变更风险等级，以使后续变更策略、变更计划/方案、变更研究、变更实施等相关管理执行更加科学、合规、有效。为强调风险管理在疫苗上市后变更管理的重要作用，本指导原则中参考ICHQ9指导原则专门对风险管理的基本原则进行了论述。

9、关于本指导原则中语言的修改的考量

专有名词部分根据疫苗管理法及相关法规规范了用语，如将指导原则中的“上市申请”改成“注册申请”。

针对部分企业对部分英文缩写内容不理解的情况，本文中参考或援引国外指导原则及ICH相关文件的专有名词均在指导原则中进行标注，本文末尾补充了名词解释及缩写词列表，便于检索查找和统一指向。

此外，起草小组进一步对指导原则整体文字进行了修改，力求用词准确、通顺、简洁。

10、关于对部分变更事项的分级进行必要细化的考量

本指导原则中对各变更事项风险评估分级借鉴了WHO、FDA、EMA等发布的国际共识，因此原则上对各项变更事项的风险分级均应与国际共识保持一致。但由于在专家会中收到多位专家及疫苗生产企业反馈建议细化变更事项分级，故本次修订对多个重大和中等级别的变更事项进行梳理，在充分考虑我国疫苗产业实际应用的基础上，

通过增加前提条件分别锁定同一变更事项在不同情形下的变更风险，将部分原为单一级别的变更事项细化为梯度风险分级，并补充相应有差别层次的技术要求。例如对关键工艺参数控制范围、增加凝胶使用循环次数、非重大抗原分离纯化工艺、所添加抗生素的去除等进行变更风险分级。

第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：

本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目

证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf

附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成

熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，

工艺设备变更管理规定

工艺设备变更管理 规定

中国石油天然气股份有限公司 浙江油田分公司工艺设备变更管理规定 第一章总则 第一条为防止中国石油天然气股份有限公司浙江油田分公司（以下简称公司）在工艺设备变更环节中产生的风险带来的危害，规范工艺设备变更环节的管理，确保作业人员健康和安全，根据中国石油天然气集团公司《工艺设备变更管理规范》（Q/SY1237- ），结合公司实际，特制定本规定。 第二条变更应实施分类管理，基本类型包括工艺设备变更、微小变更和同类替换。 （一）工艺设备变更是指涉及工艺技术、设备设施、工艺参数等超出现有设计范围的改变(如压力等级改变、压力报警值改变等)。 （二）同类替换是指符合原设计规格的更换。 （三）微小变更是指影响较小，不造成任何工艺参数、设计参数等的改变，但又不是同类替换的变更，即“在现有设计范围内的改变”。 第三条本规定适用于公司所属各单位生产运行、检维修、开停工、技改技措等过程中的工艺设备变更管理。新、改、扩建项

目实施过程中的变更管理参照本规定执行。 第二章管理职责 第四条公司质量安全环保部组织制定、管理和维护本规定。并对程序的执行提供咨询、培训、监督、支持和审核。 第五条各生产单位和部门执行工艺设备变更管理规定，并提出改进建议。 第六条公司员工接受工艺设备变更管理培训，执行工艺设备变更管理规定。 第三章变更范围 第七条本规定所涉及的工艺和设备变更范围主要包括： （一）生产能力的改变； （二）物料的改变(包括成分比例的变化)； （三）化学药剂的改变；设备、设施负荷的改变； （四）工艺设备设计依据的改变； （五）设备和工具的改变或改进； （六）工艺参数的改变(如温度、流量、压力等)； （七）安全报警设定值的改变； （八）仪表控制系统及逻辑的改变； （九）软件系统的改变； （十）安全装置及安全联锁的改变； （十一）非标准的(或临时性的)维修；

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受

试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法

脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则

脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动

血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；

变更管理制度正式版

Through the joint creation of clear rules, the establishment of common values, strengthen the code of conduct in individual learning, realize the value contribution to the organization. 变更管理制度正式版

变更管理制度正式版 下载提示：此管理制度资料适用于通过共同创造，促进集体发展的明文规则，建立共同的价值观、培养团队精神、加强个人学习方面的行为准则，实现对自我，对组织的价值贡献。文档可以直接使用，也可根据实际需要修订后使用。 为了加强变更规范管理，清除或减少由于变更而引起的潜在事故隐患，提高工作质量，促进变更管理工作制度化、规范化、特制订本制度。 1.人员的调动，必须由用人单位写出需用人计划、申请，报劳资处审核，主管经理审核，方可人员调动。 2.管理的改变，任何人无权做出管理改变，确需管理改变，由单位写出申请报主管经理审核，总经理批准，方可进行管理的改变。 3.工艺操作指标的变更

3.1使用单位不准随意变更工艺控制指标，尤其是各种化学反应的压力温度、原辅材料及产品质量等重要控制指标。 3.2各单位技术负责人要组织本单位技术人员及操作人员进行技术定额的查定，监督工艺指标执行，优化操作技术及工艺技术，消化吸收外来经验和技术。从实践中找出影响安全，成本和生产过程控制的不合理的工艺指标，及时提出变更意见。 3.3各级技术管理人员要深入现场，督促检查工艺指标的执行情况，了解存在的问题，及时提出变更意见。 3.4工艺指标变更程序 一般指标变更由生产车间技术负责人向公司主管部门提交工艺控制指标变更申

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

医疗器械临床评价技术指导原则 (2015年第14号)

关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具

工艺设计变更管理规定

精心整理 前言 一、商品技术部是本文件的归口管理部门，享有文件更改、修订、日常维护及最终解释权。 二、文件版本历史记录：

2目的 本文件目的是为了规范公司工艺变更流程，保证变更的及时性和有效性，使现场工艺问题得到

快速解决。 3范围 本文件明确了工艺变更的范围、流程、执行规范。 本文件适用于所有移行车型的工艺变更管理。 4术语和定义 4.1工艺变更范畴：工艺文件中关于过程特性参数、产品／过程规范／公差、评价测量技术、样本容量频次、控制方法、反应计划/预防措施、生产辅料等信息进行变更的项目。 4.2异常处置预案：将临时脱离工艺过程中临时执行措施固化的项目进行标准化，问题发生后， 5 5.1 5.1.1 5.1.2 造成工艺变更，组织相关部门对方案的可行性进行评审及验证。 工艺改进过程中，负责编制《工艺改进评审记录表》、《验证报告》、《工艺设计变更申请单》，并提交工艺技术科。 负责后序反馈的跨班组、跨车间的工艺问题沟通，并协助其他前序车间进行验证工艺改进方案的可行性。 负责依据《工艺设计变更通知单》落实现场作业指导性文件更改及现场工艺变更。 负责识别异常处置预案项目，并编制《XX部门XX工艺异常措施固化方案》，并对工艺异常发

生原因进行分析和解决。 5.1.3车间品质副主任/品检科科长 车间品质副主任/品检科科长分管车间技术组及工艺管理工作，负责《工艺改进评审记录表》、《验证报告》、《工艺设计变更申请单》、《工艺项目反馈记录表》、《临时脱离工艺申请单》、《XX部门XX工艺异常措施固化方案》的批准。 5.2工艺技术科 5.2.1负责工艺变更过程中与工程院接口。 5.2.2负责在工程院新车型工艺移行前，参加各车间/品检科新车型工艺验收小组，跟踪工作进 程。 5.2.3 5.2.4 5.2.5 5.2.6 5.2.7 5.2.8 6 6.1 变更直接进行验证，连续3个批次参数一致且制件合格的，方可进行工艺变更。 工艺参数调整、制件工位调整、焊点排布调整、涂胶工位调整、设备调整、生产辅料调整等工艺变更。 工位调整、生产辅料调整以及与产品设变无关的工艺变更。 工位调整、工艺参数调整、生产辅料调整、工具等变更。 6.1.5以上范围中在特殊情况下不能自主完成的工艺变更，工艺技术科可向工程院提出《工艺设计变更申请单》，由工程院主责进行变更。

药物I期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药

生产工艺变更管理规定

生产工艺变更管理规定 Company number：【WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998】

生产工艺变更管理制度1.目的： 为了对生产工艺、技术创新及公用工程和设备设施、场所改变涉及到工艺变化等永久性或暂时性的变化及时进行控制，消除和减少因变更带来的潜在隐患，规范相关的程序和对变更过程及变更所产生的风险进行分析和管控，防止因变更因素而引发事故，特制定本制度。 2.适用范围： 本制度适用于对龙宇煤化工公司装置生产能力，原辅材料（包括助剂、添加剂、催化剂等）和介质（包括成分比例的变化），工艺路线、流程及操作条件，工艺操作规程或操作方法，工艺控制参数，仪表控制系统（包括安全报警和联锁整定值的改变），水、电、汽、风等公用工程方面变更的适时性动态管理。 3.变更管理的内容 工艺、技术变更主要包括以下内容： 4.职责和权限： 生产技术部负责审查工艺条件（还包括材料、材质、压力等级）和工艺规程的变更申请（包括生产设施的新建）、组织工艺变更危险源的辨识，进行风险评价，并采取管理措施，达到审查及时、准确，了解分析生产技术的数据和状态，确保设备变更，符合国家相关标准或规范，保证生产工艺的稳定。

机动部负责分管生产工艺变更时涉及的设备（包括特种设备、动力设备）及其附属变更申请的批复（包括生产设施的新建），组织设备变更，危险源的辨识，并进行风险评价和采取管理措施，确保设备变更符合国家相关标准可规范，保证设备及其附属设施变更后的安全运行。 电仪厂配合质检中心、生产技术部负责各类电气仪表、计量器具及其附属设施变更申请的批复（包括生产设施的新建），组织变更危险源的辨识，进行风险评价和采取管理措施，确保电气仪表、计量器具及其附属设施的变更符合国家相关标准或规范，保证电气、仪表和计量器具变更后的安全运行。 各生产单位负责本辖区各项变更项目的申请、初步风险分析和危险源辨识、项目的实施、调试及运行后的验收。同时各生产单位要明确兼职变更登记管理员，负责做好每项变更登记。项目变更后要向所有相关员工风险告之和操作培训。 5.工作要求： 总体程序要求 需要变更发生时，由所在部门提出申请，经过本部门安全风险分析，部门领导签字后上报公司生产技术部。 变更分类及程序 技术革新类：技术革新项目由所在单位申请、经生产技术部组织初步论证、可行性研究、公司审核审批，然后设计单位提供出相关资料、涉及到的特种设备、动力设备及仪表等要提供有质量证明、校

治疗呼吸机临床评价技术指导原则

治疗呼吸机临床评价技术指导原则 （征求意见稿） 本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。 本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于治疗呼吸机。 治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。

治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。 本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。 其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。 二、临床试验的基本要求 治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。 治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不

工艺设备变更管理规定

中国石油天然气股份有限公司 浙江油田分公司工艺设备变更管理规定 第一章总则 第一条为防止中国石油天然气股份有限公司浙江油田分公司（以下简称公司）在工艺设备变更环节中产生的风险带来的危害，规范工艺设备变更环节的管理，确保作业人员健康和安全，根据中国石油天然气集团公司《工艺设备变更管理规范》 （Q/SY1237-2009）,结合公司实际，特制定本规定。 第二条变更应实施分类管理，基本类型包括工艺设备变更、微小变更和同类替换。 （一）工艺设备变更是指涉及工艺技术、设备设施、工艺参数等超出现有设计范围的改变（如压力等级改变、压力报警值改变等）。 （二）同类替换是指符合原设计规格的更换。 （三）微小变更是指影响较小，不造成任何工艺参数、设计参数等的改变，但又不是同类替换的变更，即“在现有设计范围内的改变”。 第三条本规定适用于公司所属各单位生产运行、检维修、开停工、技改技措等过程中的工艺设备变更管理。新、改、扩建项目实施过程中的变更管理参照本规定执行。 第二章管理职责 第四条公司质量安全环保部组织制定、管理和维护本规定。并对程序的执行提供咨询、培训、监 督、支持和审核。 第五条各生产单位和部门执行工艺设备变更管理规定，并提出改进建议。 第六条公司员工接受工艺设备变更管理培训，执行工艺设备变更管理规定。 第三章变更范围 第七条本规定所涉及的工艺和设备变更范围主要包括： （一）生产能力的改变； （二）物料的改变（包括成分比例的变化）； （三）化学药剂的改变；设备、设施负荷的改变；

（四）工艺设备设计依据的改变； （五）设备和工具的改变或改进； （六）工艺参数的改变（如温度、流量、压力等）； （七）安全报警设定值的改变； （八）仪表控制系统及逻辑的改变； （九）软件系统的改变； （十）安全装置及安全联锁的改变； （十一）非标准的（或临时性的）维修； （十二）操作规程的改变； （十三）试验及测试操作； （十四）设备、原材料供货商的改变； （十五）运输路线的改变； （十六）装置布局改变； （十七）产品质量改变； （十八）设计和安装过程的改变； （十九）其他。 第八条所有的变更应按其内容和影响范围正确分类。微小变更和工艺设备变更管理执行变更管理 流程，参见附录A。同类替换不执行变更管理流程，同类替换范例见附录B o 第四章变更申请、审批 第九条变更申请人应初步判断变更类型、影响因素、范围等情况，按分类做好实施变更前的各项 准备工作，提岀变更申请。微小变更申请审批表参见附录C,工艺设备变更申请审批表参见附录Do 第十条变更申请人应充分考虑健康安全环境影响，并确认是否需要工艺危害分析。对需要做工艺危害分析的，分析结果应经过审核批准。 第十一条变更应实施分级管理。应根据变更影响范围的大小以及所需调配资源的多少，决定变更 审批权限。在满足所有相关工艺安全管理要求的情况下批准人或授权批准人方能批准。 工艺设备变更必须报公司生产运行部审批。 第十二条变更申请审批内容： （一）变更目的； （二）变更涉及的相关技术资料；

超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则(征求意见稿)

超声软组织切割止血系统同品种 临床评价技术审查指导原则 （征求意见稿） 一、目的 为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。 本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。 三、基本原则 注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10

若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。 四、同品种临床评价 （一）同品种对比要求 如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理 应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成 应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求 性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10

工艺生产管理制度

生产工艺管理制度 1 范围 本标准规定了工艺管理制度的组织职责、工艺规程、岗位操作规程、岗位作业指导书、工艺变更管理、生产过程工艺管理、工艺事故管理、工艺质量记录管理、技术开发等内容。 本标准适用于工厂生产中的工艺管理。 2 组织职责 2.1 全厂工艺管理由厂技术科管理，其他各部门配合，技术厂长主管。 2.2 生产车间严格执行工艺纪律，严格按操作规程操作，车间工艺员对车间工艺管理负责。 2.3 对生产中工艺异常问题，由技术科和车间共同进行分析，提出改进意见，车间进行实施，鼓励车间为提高产品质量，降低消耗所进行的QC等活动。 2.4 技术科负责全厂工艺备品备件计划的审核，对涉及生产技改工艺辅材采购计划进行审核。 3 工艺规程和岗位操作规程、作业指导书 3.1 本厂各工段都应有工艺规程和生产操作规程，操作过程复杂的工段必须有岗位作业指导书。 3.2 新产品或新工艺的工艺规程和操作规程及产品标准，由项目负责人或主管人员组织编写试行稿，由技术科审核，主管厂长批准实施。 3.3 对原产品工艺规程和操作规程的修改由技术科组织，车间工艺人员配合进行。 3.4 技术科对工艺规程和操作规程的实施进行监控，对工序质量偏离控制范围的情况及时进行纠正。 4 工艺变更 4.1 工艺变更范围包括： 生产能力变更，管线的改动，主要操作方法改变，工艺参数改变，指标测试手段改变，阀门的增减，控制方案的改变以及化工设备、生产原料的改变等。 4.2 工艺变更程序 4.2.1进行工艺变更时，需由车间技术负责人（工艺员或车间主任）提出详细工艺方案，（必要时须有物料衡算和工艺流程图），以书面形式报技术科，并填写工艺变更审批单。 4.2.2技术科接到工艺变更报告后，组织车间进行可行性分析和验证，并根据验证报告报技术厂长审批。 4.2.3工艺变更后，由技术科负责对有关技术标准及时进行修订。 4.2.4对重大工艺变更，直接由厂技术科制定技术方案，并由工厂技术审定委员会论证，报公司批准后组织实施。 5 生产过程管理 5.1 技术科为不合格品的归口管理部门。 5.2 生产车间对生产过程进行管理，对生产中出现的不合格品时由技术科负责评审处置办法，并发放产品质量跟踪单，由生产车间对不合格半成品或成品进行标识控制与跟踪。 5.3 对生产中的不合格品，车间应查明原因，并制订有效纠正和预防措施，技术科为纠正和预防措施的管理部门。 5.4 关键过程管理 5.4.1关键过程是指对产品质量有重大影响或不稳定的过程。 5.4.2质量不稳定或重要的产品在必要时由厂技术科设置关键过程，由车间对工艺参数实行连续监控，车间定期对过程能力进行综合评价，技术科定期检查。 5.4.3关键过程的能力达不到要求时，由技术科和生产车间组织人员查明原因，及时建立纠正措施提高过程能力；短期查不出原因的应组织人员进行技术攻关，确保过程能力处于受控

体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)

附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，

市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则版完整版

市第二类体外诊断试剂 临床试验指导原则版 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。

工艺管理制度流程

本标准规定了工艺管理制度的组织职责、工艺规程、岗位操作规程、岗位作业指导书、工艺变更管理、生产过程工艺管理、工艺事故管理、工艺质量记录管理等内容。 3.4 各生产车间在执行该制度的前提下，根据各自车间的实际情况编制适用于各车间、装置的内部工艺管理程序。 4 工艺规程和岗位操作规程、作业指导书 4.1 公司各车间都必须编写完善的工艺规程和生产操作规程，操作过程复杂的工段必须有专业的岗位作业指导书。

4.2 新产品或新工艺的工艺规程和操作规程及产品标准，由项目负责人或主管人员组织编写试行稿，由总工办、生产技术部审核，公司主管领导批准实施。 4.3 对原产品工艺规程和操作规程的修改由总工办、生产技术部组织，车间工艺人员配合进行。 部，并填写工艺变更申请单。详见附录1。 5.2.3 生产技术部接到工艺变更报告后，组织相关单位进行可行性分析和验证，并根据验证报告报公司分管领导批准。 5.2.4 工艺变更后，由技生产技术部负责组织各生产车间对有关技术标准及时进行修订。

5.2.5 对重大工艺变更，由车间制定技术方案，交总工办、生产技术部进行审核，并由公司技术审定委员会（有各级工艺主管组成，必要时可外聘行业专家）论证，报公司批准后组织实施。 6 生产过程管理 6.1 总工办、生产技术部为不合格品的过程管理管理部门。 7.1 工艺事故的分级按公司有关规定。 7.2 事故处理应遵循的三不放过原则：事故原因不查清不放过，事故责任者及周围群众没有受到教育不放过，没有制定预防措施不放过，具体执行公司安全管理制度。 7.3 事故一旦发生应立即电告公司经管部并组织抢险，重大以上事故要报公司有关领导。

Ⅰ期临床试验指导原则

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 2011年12月02日 发布 第一章 总则 第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条 本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章 职责要求 第三条 申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条 Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。

第七条 药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条 伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章 实施条件 第九条 Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条 I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5年以上药物临床试验经验，有负责过多项Ⅰ期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。 （四）药师。药师负责临床试验用药品的管理等工作。药师应具备药学本科或以上学历，具有临床药理学相关专业知识和技能。 （五）研究护士。研究护士负责I期试验中的护理工作，进行不良事件的监测。研究护