中药药性理论研究现状问题和对策
中药药性理论研究现状、问题和对策
张德芹1，高学敏2，钟赣生2，张建军2
（1 天津中医药大学中医药研究院，天津300193；2 北京中医药大学基础医学院方药学系，北京100029）
[摘要]本文分析了目前中药药性理论研究现状、存在问题，提出中药药性理论研究在加强对古代本草文献考证整理和现代中药文献分析归纳的基础上，应以中医药理论为指导，积极采用现代科学方法来研究中药药性，将传统中药药性理论的优势、特色与现代科技相结合，建立符合现代科学认知规律的中药药性表征体系及其规范标准，科学地表征中药药性理论的内涵，揭示中药药性的科学本质。
中药药性是中药的核心和基础，是对中药作用于人体后产生的多种医疗作用和效果的高度概括。中药药性理论是研究药性的形成机制及其运用规律的理论，是我国历代医家在长期医疗实践中，以阴阳、脏腑、经络学说为依据，根据药物的各种性质及所表现出来的治疗作用总结出来的用药规律。是中医学理论体系中的一个重要组成部分，是指导中医临床运用中药的重要依据，其基本内容包括四气、五味、升降浮沉、归经、有毒无毒、配伍、禁忌等。
近40年来学者们围绕中药药性理论在理论探讨、实验研究、临床应用等方面开展了一系列的研究工作，建立了很多研究中药药性理论的技术方法，取得了一定的进展。但是，由于受传统思维观念的影响，加之中医基础理论研究缺乏质的突破，导致中药药性理论的本质一直缺乏现代科学的阐述，使在中医理论体系指导下使用的中药始终无法正确合理地被纳入现代药品生产管理体系。因此，积极利用现代科学技术，揭示中药药性的科学本质，建立符合现代科学认知规律的中药药性表征体系及其规范标准是中药药性理论研究的关键科学问题。现将目前中药药性理论研究现状、存在问题及研究思路阐述如下。
1研究现状
1.1国家重点项目的支持：为进一步推进中医药事业的传承与创新，科技部在国家重点基础研究发展计划（“973”计划）中设立了中医理论基础研究专项，并将中药药性理论研究列入中医理论基础研究专项的重点支持方向。目前以山东中医药大学为第一承担单位，由广西中医学院、浙江中医药大学等8所中医药院校、科研单位和医疗机构承担的国家“973”计划“中药药性理论相关基础问题研究”项目已经正式启动。该项目将通过对中药药性的物质基础及其性效发生机制进行深入系统研究，以现代科学技术语言科学表征中药药性理论的内涵，建立符合现代科学认知规律的中药药性表征体系及其规范标准。其研究成果不仅可为临床用药和实验研究提供理论指导，而且将促进中药新资源的开发利用，成为保持中医药特色与优势、提高中医药临床疗效的重要支撑和保障[1]。以中国中医科学院为第一承担单位，由北京中医药大学、上海中医药大学等8所中医药院校、科研单位和医疗机构承担的国家“973”计划“中药药性理论继承与创新研究”项目也已启动研究。该项目通过系统比较和分析中药的药性物质基础的差异、遗传变异、环境变异、生物效应，探讨中药药性形成的影响因素、物质基础及对机体能量-物质-信息网络的调控，发现相关物质基础的共同属
性间存在的客观规律，构建全新的中药药性分析评价体系，揭示中药药性的成因、本质及规律，实现中药药性理论的现代科学诠释和拓展。
国家自然科学基金项目在中药药性理论研究方面也给予了大力资助。如乔延江主持研究的“中药药性理论的数据挖掘研究”项目[2-3]，在对中药药性特征进行模糊量化与功效解析规范化的基础上，应用数据库知识发现技术获取反映药性内在本质的知识模式的研究，以进一步完善中药药性理论和中药功效分类，为指导中药药性物质基础研究、预测中药新药源和新功效，科学阐释方剂配伍规律，建立完善系统的中药现代饮片药性理论提供理论基础和方法学支持。由肖小河主持研究的“中药四性的生物热动力学表达及其应用”项目[4]，提出中医药热动力学观及其研究设想。运用微量热学研究手段，研究中药四性的热生物效应及其与细胞信号转导的关系和可能的物质基础，建立中药四性的生物热动力学模型和四性模式识别系统，从而为揭示中药四性的客观真实性提供新的方法和依据，对阐明中医治则、组方配伍、中药炮制、药理作用及其机理、建立新的药物筛选方法等具有现实意义。
此外，由代春美[5]主持研究的“中药黄连炮制后的药性变化及其物质基础研究”，由俞仲毅[6]主持研究的“中药性味归经与机体器官组织的相关性研究”等均从不同角度丰富了“中药药性理论研究”的命题，探讨了中药药性理论的本质。
1.2新假说的提出：中药药性理论本质的研究能否取得显著成就，研究思路的选择至关重要。随着现代科学技术，特别是现代分析仪器和分析技术的迅猛发展，以及学科间的相互渗透,近年来学者们不断探索中药药性理论研究的新思路、新方法，提出和建立了以下中药药性理论研究的新假说：
1.2.1“药性三要素”假说：张冰[7]认为药性不仅涉及药物化学成分，还包括中药活性成分在特定机体状态下的综合生物学效应。提出中药药性构成“三要素”的新研究理念，即应从药性与化学成分、机体状态以及生物学效应“三要素”及其间的关联关系进行整体、系统探讨。张冰教授提出：“中药药性是中药作用于不同状态机体的、与化学成分相关的生物学效应的概括和归纳”的表述假说。在药性构成“三要素”理念指导下，将现代中药化学、病理学、药理学、生物信息学等多学科技术手段应用于中药药性探讨，清晰表达中药药性构成实质，逐步使中药药性表达科学化、具体化。既保持中药四性理论传统论述，又与现代科学理论相融合，使中药药性理论内涵得到更广泛的认知。促进中药传统理论的继承与发扬，推动中药学术的现代化和国际化。
1.2.2“分子药性”假说：李石生等[8]提出了中药的“分子药性假说”，其主要论点是:①分子具有药性，其药性是有规律的。其中分子指的是特定中药所含有的有效成分，往往是指一定骨架的同类化合物群体或不同类型成分组成的分子群。②中药化学成分具有分子多样性的特点。这里的分子多样性，指的是分子骨架的多样性和特定骨架分子个数的多样性。③中药的药性多样性及其多靶点作用机制。中药化学成分的分子多样性决定了中药药性本质上的多样性，组成中药的分子多样性及其药性的多样性，决定了中药对机体的作用是多靶点机制。“分子药性假说”将传统中药药性理论中的性味与归经之间的关系上升到分子水平的中药中特定分子骨架的有效化学成分(药物小分子)与受体(生物大分子)之间的关系，为建立科学的现代中药理论
体系的奠定基础。
1.2.3“药效团药性”假说：李爱华则认为[9]“分子药性假说”中的“分子骨架”和“特定骨架分子”两个概念的意义不明确，认为“分子骨架”和“特定骨架分子”应该是“药效团”和“具有特效药效团的分子”，据此提出中药“药效团药性假说”，其主要论点是：①分子具有药性，其药性是有规律的。药物分子的药性蕴含在药物分子的特定结构中，这里的“特定结构”指的是药物分子与某个受体产生相互作用时所具有的“药效团”。②中药所含有效成分具有分子多样性和药效团多样性的特点。这里的“分子多样性”是指中药中所含化学成分的多样性，众多的化学成分中作用相同或相近的分子具有相同的药效团，作用不同的分子具有不同的药效团,分子多样性是产生药效团多样性的前提。③中药的药性多样性及其多靶点作用机制。中药有效成分所含药效团的多样性，决定了中药药性的多样性；中药药性的多样性，决定了中药对机体的作用是多靶点的作用机制。“药效团药性假说”将药物微观的三维分子结构特征与其医疗作用的分子机制一一对应起来，按照“药效团药性假说”,如将中药有效成分的药效团识别出来,并将中药有效成分按药效团进行分类,有望将来能在分子水平指导中医临床遣医用药。
1.2.4“药性本质多元”假说：王普霞[10]认为中药药性本质研究应立足于临床实践，从“证-药效-药性”这一中医药传统观念出发，以“药性本质多元”作为未来研究的基本导向，融合现代多学科理论与方法,使得对药性的认识既能紧密联系中医理论，又能结合临床实际，更能融汇当今科学技术与方法，将中医药理论与现代科学技术有机的结合，通过这种模式的研究，可最大限度地避开过去研究方法中存在的不足，并随着研究实践的深入找到更为新颖的思路与方法。
1.3研究方法的运用
1.3.1用文献学方法研究中药药性：中药药性理论的形成源远流长，早在《黄帝内经》中即明确提出了药物有寒、热、温、凉四性，提出了药性的应用原则及药性的配伍和应用规律，为中药药性学说的形成奠定了坚实的基础。其后经过《神农本草经》的总结和补充以及历代医家的充实和发展逐步形成了一个较为完善药性理论体系。现代学者通过对本草文献的考证整理，对现代文献的总结分析进行中药药性研究，不断发掘和完善中药药性理论。如张廷模提出[11]中药药性“三性”说新论，认为将药性按照寒、热、平三分，较之按寒、热、温、凉“四气”说之二分法更为合理。指出在中医药学的理论体系及临床实践中,“三分”状态普遍存在。就临床实践而言，典型的寒证、热证、表证、里证者并不多见，疾病动态发展变化过程中，常常表现为非表非里、非虚非实、非寒非热状态。这种相互过渡的状态，已经远远超出了表里、虚实和寒热的辨证范畴。药性也不例外，不仅有寒热药性，也存在不偏寒热(或不寒不热)之性，即“平”性。邓家刚[12-13]也认为平性药应该有自己独立的药性，平性是客观存在的，不隶属于四气而独立存在的一种药性。王家葵等[14]以《神农本草经》药物为研究样本，利用统计学原理，研究《神农本草经》四气与功效、药物自然属性、毒性、三品、五味等因素的相关性。结果显示《神农本草经》四气的确定主要与功效、五味、三品有关。功效是确定药物四气的主要因素，但不是唯一因素，药物五味及三品位置亦部分影响其四气标定。一般而言,上药多标平性，少标寒性；辛味药多标温，少标寒及平；苦味药多标寒，而少标温。李武等[15]以《中
药学》教材中212味寒凉药为研究样本，对其一般药性特征及其配伍作用进行分析。结果显示，212种寒凉药中，植物药占总数的80.2%，苦味药占总数的55.2%，归肝经药物占总数的51.4%。孙大定等[16]以162种花类中药（含花蕾、花粉）为研究对象，对花类中药的一般药性特征作分析，发现花类中药在寒、热、温、凉（平）四性的属性方面，寒(凉)性68种，多于温(热)性43种，平性51种。
1.3.2用药理学方法研究中药药性：现代药理学研究方法重在研究[17-18]药物与机体、细胞及分子间的相互作用，应用于中药药性理论研究，使“药性”赋予了“效应”的内涵。学者们分别从整体、组织器官、细胞、分子水平不同层次上开展了中药药性研究。现代药理研究发现，相同药性的中药有类似的药理学表现，不同药性的中药其药理作用差异很大。目前最多且较为成熟的是对中药四气的研究。实验显示，寒凉药主要是抑制机体功能活动，温热药主要是兴奋机体功能活动。寒凉药能降低动物的植物神经平衡指数，抑制交感神经-肾上腺系统功能，温热药能提高动物的植物神经平衡指数，兴奋交感神经-肾上腺系统功能[19]；寒凉药使“副交感神经-M受体-cGMP系统”的功能亢进，温热药使“交感神经-β受体-cAMP系统”的功能偏高[20-21]；寒凉药可抑制甲状腺、肾上腺皮质、卵巢等内分泌系统的功能，而温热药促进这些内分泌系统功能。寒凉药或温热药还可通过影响垂体-甲状腺轴功能和细胞膜钠泵（Na+-K+-ATP酶）活性，而纠正热证（阴虚证）或寒证（阳虚证）异常的能量代谢[22]。
此外，不同药性对免疫功能有不同程度的增强或调节作用。如毛平等[23]选择不同药性的补气中药人参、黄芪、白术、西洋参进行对小鼠脾淋巴细胞增殖及细胞因子分泌影响的研究，结果显示，人参、黄芪、白术能促进脾淋巴细胞的增殖，增加IL-2、IL-10的分泌，人参还能促进IFN-γ的产生；西洋参抑制脾淋巴细胞增殖，抑制IL-2、IL-12和IFN-γ的分泌，促进IL-10的分泌。提示人参、黄芪、白术、西洋参虽然都是补气中药，但由于寒温药性的不同，其影响机体免疫应答过程作用机制显示一定差异。
亦有学者利用分子生物学手段研究药性理论，通过细胞因子、神经递质等生物活性分子的测定和基因表达与调控及受体功能分析来研究中药药性的表达。刘家强[24]认为中药药性理论可以在基因组研究中找到根据。中药有效成分对人体的气（蛋白质组、激素等）的作用，进而影响到基因组的调控性能及整体性，热性和温性可以激发基因组的活性，增强基因组的演化功能，促进内分泌等；而寒性和凉性则相反。认为中药四气的现代科学内涵是兴奋（热性）和抑制（寒性）作用，基因组是反映中药药性四气的重要因素。
1.3.3用化学方法研究中药药性：用化学方法[25]阐明中药药性的研究思路，可从多个不同层次对构成中药药性的药效物质基础作尽可能全面的阐明，使中药药性理论的研究走上了现代科学的轨道。早在1923年我国陈克恢先生就开始对中药化学成分与药性之间内在规律加以探讨，国内外对中药的化学成分也作了大量的研究，但是至今在化学成分与中药药性间关系研究方面没有取得重要的突破和进展。徐国均等研究[26]发现，多数温性药含有挥发油，热性药物所含化学成分种类较多，或含多量的挥发油，或含强烈刺激性的脂肪油，或含剧毒的生物碱；寒性药含甙类，以皂甙、蒽甙和苦味质为多见，也含有一些极苦的生物碱。研究显示[27]，辛味药物含有较多的萜类及挥发油成分，可以广泛地作用于多个系统，其中对心血管系统、神经系统以及在抗炎、抗菌、杀虫等方面作用较为明显。苦味药物多含有生物碱、苷类、黄酮类成分，在
抗菌、抗炎、杀虫等方面，有较强的优势。甘味药物多含有糖类、苷类、蛋白质、氨基酸和维生素类，对心血管系统、免疫系统、神经系统、抗炎抗菌等方面影响较大。咸味药物多含有微量元素、蛋白质、氨基酸、无机质等，对免疫系统、神经系统、抗肿瘤、抗菌等方面作用明显。酸涩药物多含有酚酸、鞣质等,对消化系统、抗炎抗菌、心血管系统有明显作用。
近几年学者们研究还发现，中药所含的无机元素、微量元素、稀土元素也是决定中药四性的重要物质基础，这些元素与药性之间存在一定的规律[28-30]。如徐辉碧等[31]测定了105味植物类中药中的15种稀土元素，应用因子分析对数据进行了多变量分析，证实了一个2因子模型能合理理解稀土元素之间的相关系数，证实中药中稀土元素含量是决定中药四性的主要物质基础之一。胡振化等研究发现[32]，中药主要有效成分相对分子质量与药性相关。中药主要有效成分相对分子质量在250以下者多表现为温热药性，而主要有效成分相对分子质量在250以上者多表现为寒凉药性，认为通过对中药主要有效成分的相对分子质量进行标识，可以大体界定一味中药的基本药性。胡育筑等[33]用化学计量学技术对115种中草药的32种元素的三电极直流等离子体原子发射光谱数据，应用模式识别方法进行了系统的多变量统计分析，结果显示32种元素中，26种有规律地呈现寒凉药>温热药>平性药的次序，高达81.3%；平性药类有87.5%低于整体。
1.3.4用物理学方法研究中药药性：近几年来应用红外成像技术、电子得失理论[34-35]、热力学理论、原子吸收光谱法[36-37]等现代先进科学技术方法研究中药药性理论取得了一定的成果。红外成像技术是国际科研新方法之一，其运用于医学具有全面、整体、动态地采集和分析人体信息的特点。朱明等[38]将红外成像技术应用于中药寒热药性试验。根据中药理论中寒、热、温、凉四种药性，选择了热性的干姜和寒性的黄芩作对照，在人体服用中药前后两小时分别进行红外成像的对比观测，分析结果用来解释服用中药后的机体热变化，进而推导出所服中药的寒热属性。红外成像技术很可能为运用现代方法阐释中医学基础理论，提供一个相对直观的可视化的科研平台。南京中医药大学盛良将量子理论引入到中医药理论中，根据量子理论提出电子得失吸推偏移能级升降说，认为中药之所以有四性其根本在于所含的化学元素具有寒、凉、温、热四性。一般说来给出电子为碱为寒凉，接受电子为酸为温热。酸碱有强弱之分，故有四性，酸碱平衡者即为平性。
此外，近年来热力学理论在中药四性研究中得到广泛应用。如周韶华等[39-40]利用微量热法分别探讨了黄连及其不同炮制品药性的客观真实性，以及左金丸与反左金的寒热药性。通过测定大肠杆菌在黄连不同炮制品总生物碱作用下的生长热谱曲线,以及大肠杆菌在左金丸、反左金水煮液作用下的生长热谱曲线，得到了相应的生物热动力学参数，综合分析不同炮制方法对黄连药性的影响、左金丸与反左金的药性差异。结果表明，黄连不同炮制品总生物碱均能不同程度地抑制大肠杆菌的生长，偏温性药姜制黄连、酒制黄连、吴萸黄连使大肠杆菌指数生长期的生长速率常数显著减小，生长代谢过程中热量释放显著增加。偏寒性药生黄连、醋制黄连、胆汁黄连也使生长速率常数减少，却使热量释放略增加，两者存在较稳定的差异。温热药方反左金使细菌指数生长期的生长速率常数显著减小，生长代谢过程中热量释放显著增加；寒凉药方左金丸则使细菌指数生长期的生长速率常数减小，生长代谢过程中热量释放有所增加，两者存在较稳定的