湿热灭菌验证
PDA Technical Report No. 1 - Revised 2007
PDA技术报告No. 1 –2007修订版
Validation of Moist Heat Sterilization Processes:
Cycle Design, Development, Quali?catio n and Ongoing Control
湿热灭菌工艺验证：
周期设计，开发，验证和持续控制
Contributors作者
James P. Agalloco, Agalloco & Associates
James E. Akers, Ph.D., Akers Kennedy & Associates
Wilf Allinson, GlaxoSmithKline
Thomas J. Berger, Ph.D., Hospira
Frank Bing, Abbott Laboratories
(retired) Go¨ran Bringert, GE Kaye
Instruments Gary Butler, Steris
Corporation
Jean-Luc Clavelin, Eli Lilly & Co.
Peter Cooney, Ph.D., FDA
(retired) Phil DeSantis,
Schering-Plough
Peter Du¨rr, F. Hoffmann-La Roche AG
Kristen D. Evans, FDA
John G. Grazal, AstraZeneca
Nigel Halls, Ph.D., IAGT. Ltd.
Paul Hargreaves, MHRA
Andrew D. Hopkins, MHRA
Martin A. Joyce, Ph.D., GeneraMedix Inc.
David Karle, Steris Corporation
Bernard Kronenberg, Bakrona Basel
AG John W. Levchuk, Ph.D., FDA
(retired) Richard V. Levy, Ph.D., PDA
Steen Loevtrup, Novo Nordisk A/S
Timothy F. Lord, Eli Lilly & Co.
Genevieve Lovitt-Wood, G.I. Lovitt & Associates, Project Manager and Technical Writer Russell E. Madsen, The Williamsburg Group, LLC
Vittorio Mascherpa, Ph.D., Fedegari Autoclavi Spa (retired)
David W. Maynard, Maynard & Associates
Robert B. Myers, PDA
James E. Owens, Baxter Healthcare (retired)
Irving P?ug, Ph.D., University of Minnesota (retired)
Dario Pistolesi, Ph.D., Fedegari Autoclavi Spa
(retired) Anthony Pochiro, AG Edwards and Sons
Jarmo Saari, Leiras OY
Michael Sadowski, Baxter Healthcare
John T. Shirtz, Baxter Healthcare
Keith Shuttleworth, Keith Shuttleworth & Associates Ltd.
Finlay Skinner, Skinner Pharm-Assist
Ian Symonds, GlaxoSmithKline
Kevin D. Trupp, Hospira
Dieter Witthauer, Ph.D., Novartis
Richard T. Wood, Ph.D. (retired)
William Young, Baxter Healthcare (retired)
Validation of Moist Heat Sterilization Processes:
Cycle Design, Development, Quali?cation and Ongoing Control湿热灭菌工艺验证：周期设计，制定，验证和持续控制Technical Report No. 1 (Revised 2007) 技术报告No. 1（2007年修订）
Supplement补充
Vol. 61, No. S-1
? 2007 by PDA
T ABLE OF C ONTENTS目录
1.0 INTRODUCTION简介 (2)
1.1 Scope范围 (2)
2.0 GLOSSARY OF TERMS术语词汇 (4)
3.0 STERILIZATION SCIENCE 灭菌科学 (8)
3.1 Sterilization Models灭菌模式 (8)
3.1.1 Resistance Value(Dr) 电阻值 (9)
3.1.1.1 Direct Enumeration Method直接计算法 (9)
3.1.1.2 Fraction-Negative Methods 负分数方法 (10)
3.1.2 Temperature Coefficient(z-value)温度系数（Z值） (11)
3.1.3 Lethal Rate(L) and Lethality (F) 致死率（L0和致死率（F） (12)
3.1.3.1 Lethal Rate(L)致死率（L） (13)
3.1.3.2 Fphysical Value(FPHY) Fphysical 值 (13)
3.1.3.3 F0 (15)
3.1.3.4 FBiological Value(FBIO) FBiological 值 (15)
3.2 Process Indicators 工艺指示器 (15)
3.2.1 Biological Indicators生物指示器 (15)
3.2.2 Chemical Monitors 化学检测器 (16)
3.2.2.1 Chemical Indicators化学指示器 (17)
3.2.2.2 Chemical Integrators 化学集成 (17)
3.3 Thermal Science and Steam Quality热科学和蒸汽质量 (17)
3.3.1 Temperature and Heat温度和热 (17)
3.3.1.1 Conduction传导 (19)
3.3.1.2 Convection对流 (20)
3.3.1.3 Radiation辐射20
3.3.1.4 Heat Transfer Rate and a Comparison of Heat Capacities of Heating Mediums热传递速率和加热介质
的热能对照 (20)
3.3.2 Steam蒸汽 (21)
3.3.2.1 Plant Steam工厂蒸汽 (21)
3.3.2.2 Process Steam工艺蒸汽 (21)
3.3.2.3 Pure Steam纯蒸汽 (21)
3.3.3 Steam Quality Testing for Pure Steam 纯蒸汽的蒸汽质量测试 (22)
3.3.3.1 Noncondensable Gases非凝性气体 (22)
3.3.3.2 Dryness Fraction and Dryness Value干燥分数和干燥值 (22)
3.3.3.3 Superheat过热 (23)
4.0 STERILIZATION PROCESS DEVELOPMENT无菌工艺开发 (24)
4.1 Design Approaches设计方法 (24)
4.1.1 Use of Survivor Curve in Cycle Design Approaches周期设计方法使用生存曲线25
4.1.1.1 Overkill Design Approach有力的设计方法 (26)
4.1.1.2 Product-specific Design Approach特定产品设计方法 (26)
4.2 Load Types 负荷类型 (28)
4.2.1 Defining Porous/ Hard Goods Loads定义多孔/硬货载负荷 (28)
4.2.2 Defining Liquid Loads定义液体负荷 (28)
4.3 Sterilization Processes无菌工艺 (28)
4.3.1 Saturated Steam Processes饱和蒸汽工艺 (29)
4.3.1.1 Prevacuum Process预真空工艺 (29)
4.3.1.2 Gravity Displacement Process重量移位工艺 (29)
4.3.2 Air Overpressure Process空气过压工艺 (31)
4.3.2.1 Steam-Air Mixture(SAM) Process 蒸汽-空气混合工艺 (31)
4.3.2.2 Superheated Water Process过热水工艺 (32)
4.4 Cyde Development周期开发 (32)
4.4.1 Porous/Hard Goods Cyde Development多孔/硬货载开发 (32)
4.4.1.1 Slowest-To-Heat Location on an Item元件上的最慢加热位置 (33)
4.4.1.2 Item Preparation元件制备 (34)
4.4.1.3 Porous/Hard Goods Load Pattems多孔/硬货载模式 (34)
4.4.1.4 Porous/Hard Goods Operating Parameter Determination多孔/硬货载运行参数的测定35
4.4.1.5 Equilibration Time平衡时间 (36)
4.4.1.6 Evaluating Fphysical and FBiological Agreement 评估Fphysical和FBiological 的一致性36 4.4.2 Liquid Load Cycle Development 液体负荷周期开发 (38)
4.4.2.1Container Cold-Spot-Mapping 容器冷点测绘 (38)
4.4.2.3 Liquid Load Operating Parameter Determination 液体负荷运行参数的测定 (39)
4.5 Stability Studies稳定性研究 (39)
5.0 PROCESS PERFORMANCE QUALIFICATION 工艺性能确认 (41)
5.1 Physical Qualification物理确认 (41)
5.1.1 Temperature Distribution温度分布 (42)
5.1.2 Heat Penetration热穿透 (42)
5.2 Biological Qualification生物验证 (42)
5.2.1 Biological Indicator Challenge Systems生物指示器挑战系统 (42)
5.2.1.1 Determination of Population and Resistance of BI Challenge SystemsBI
挑战系统的数量和电阻的测定 (43)
5.2.2 Use and Placement of Biological Indicators生物指示器的使用和放置 (43)
5.2.2.1 Liquid Load Cycle Qualification液体负荷周期验证 (45)
5.2.2.2 Porous/Hard Goods Cyde Qualification多孔/硬货载周期验证 (45)
5.3 Process Performance Acceptance Criteria 工艺性能验收标准 (45)
5.4 Sterilizer Equivalence灭菌平衡 (46)
5.5 Bracketing划界 (46)
5.5.1 Product Formulation Bracketing产品界限划界 (46)
5.5.2 Container Size/Fill-Volume Bracketing容器大小/填充量划界 (46)
5.5.3 Item Bracketing元件划界 (46)
5.5.4 Load Bracketing负荷划界 (47)
6.0 ONGOING PROCESS CONTROL持续工艺控制 (48)
6.1 Routine Release常规放行 (48)
6.2 Sterilizer System Suitability灭菌系统稳定性 (48)
6.3 Change Control变更控制 (48)
6.4 Periodic Requalification定期再验证 (49)
7.0 REFERENCES参考 (50)
1.0 INTRODUC TION简介
PD A’s orig inal T echnical Mono g r a ph No.1,V alidation of Steam Sterilization Cy c les, pub lished in 1978,introduced the principles of steam sterilization to an entir e generation of
phar maceutical scientists and engineer s.T his r e vision r etains the f ocus on microbiolo gy
and eng ineering of moist heat sterilization in the orig inal document, and updates it b y
including contempor ar y subject matter.Ref er ences to a ppropriate and up-to-date scientif ic
pub lications, inter national r egulator y documents, jour nal ar ticles,technical pa per s and
book s are used wher e mor e detail and suppor ti v e data can be f ound.PDA的原始技术专论
No.1，蒸汽灭菌周期验证，在1978年出版，向整整一代药物科学家和工程师介绍了蒸汽灭菌原理。
该修订版保留了原始文件中湿热灭菌的微生物和工程重心，并更新，包括当代的主要问题。参考相
关和最新的科学出版物，国际法规文件，期刊文章，技术文件和书籍，那里可以找到更多的详细和
支持性数据。
T he primar y objecti v e of the task f or ce w as to de v elop a scientif ic technical r epor t on moist
heat sterilization that ma y be used in all r egulator y en vironments.T he r epor t does not
al w a ys addr ess r e g ion-specif ic r egulator y e xpectations,b ut pro vides up-to-date,scientif ic
r ecommendations f or use b y industr y and r egulator s.T his r epor t should be consider ed a
guide and is not intended to estab lish standar ds f or sterilization v alidation.It is intended to
be a single-source o v er vie w that complements e xisting documents listed in the r ef er ence section.工作小组的最初的主要任务是开发可能在所有法规环境中使用的湿热灭菌的科学
性技术报告。该报告并不总是满足区域特定的法规，但提供了最新的科学建议供工业和监管
人员使用。该报告应被看作是一个指南，不是打算建立灭菌验证标准。其目的是建立一个单
一资源概述，来补充参考部分所列的现存的文件。
T he task f or ce w as composed of European and Nor th American industr y and r egulator y
prof essionals to ensure the methods, ter minolo gy and pr actices of sterilization science
pr esented r eflect sound science and can be used globally.T his technical r epor t w as disseminated in dr aft f or pub lic r e vie w and comment prior to pub lication to ensure its
suitability as a v aluab le guide to industr y in steam sterilization.该工作小组是由欧洲和北美
的行业和专业人士组成，以确保灭菌方法，术语和规范是健全的科学并可在全球范围内使用。
该份技术报告是在出版前以草案形式进行公众审查和评论，以确保其作为蒸汽灭菌行业的一
个宝贵的指导的适用性。
T he o v er ar ching goal w as to pro vide enough inf ormation to an con v e y under standing of the science of moist heat sterilization with suf f icient technical detail to assist in de v eloping a sterilization policy.总体目标是提供足够的信息，了解有足够的技术细节来协助制定灭菌方针的湿热灭菌科学。
1.1S c ope范围
T he new title,“V alidation of Moist Heat Sterilization Processes–Cy c le Design,De v elopment, Qualification and Ongoing Contr ol”r eflects the content of this technical r epor t with a f ocus on
man uf acturing.新标题―湿热灭菌工艺验证—周期设计，制定，验证和持续控制―反映了以生产
为中心的技术报告的内容。
T his technical r epor t is or g aniz ed in a lo g ical pro g r ession from the essential elements of sterilization science through sterilization c ycle de v elopment and qualif ication,as depicted in
Figur e1.1–1.
本技术报告是在一个经过灭菌周期制定和验证的灭菌科学的基本要素的逻辑发展，如图
1.1-1所示。
F igur e1.1–1■Applica tion of the S cienc e of St eriliza tion图1.1–1■应用灭菌科学
St eriliz a tion Science
灭菌科学
2PD A Journal of Pharmac eutical S cience and T echnology In the inter est of clarity, the r epor t be gins with a glossary of technical ter ms,including synon yms.
W ith v alidation as the o v er ar ching theme, a discussion of microbiolo gy and sterilization
science, including ther mal science,(Section3.0)is pr esented as the f oundation, as
depicted in Figur e1.1–1.为保明确，报告开头的技术词汇，包括同义词。
随着审定的首要主题，微生物学和灭菌学讨论，包括热科学的讨论，（第3.0部分）是作为
基础，如图1.1-1所示。
Process de v elopment (Section4.0) pr esents the theor y f or the design of actual sterilization
c y cles use
d in phar maceutical man uf acturing,including o v erk ill and product-specif ic approaches.
A decision tr ee pro vides a guide on how to select the most a ppropriate sterilization
process f or v arious load types.Example process par ameter tab les f or liquid and
porous/har d goods load types are g i v en to assist in assessing risk associated with
dif f erent c ycle phases.T his section takes the user from the theor etical to a pr actical
application of sterilization science f or moist heat sterilization of a product or item.流程
开发（第4.0）列出了药品生产中所使用的实际灭菌周期的设计理论，包括优化和产品特
定的方法。决定分解图提供了一个关于如何选择适合不同负载类型最适当的灭菌工艺指
导。例如液体工艺参数表和多孔/硬负载类型是用来协助评估不同周期阶段的风险。本节
使用户对产品或项目的湿热灭菌从理论到实际灭菌科学进行了解。
Process perf or mance qualif ication(Section5.0)is the hear t of sterilization process
v alidation. P erf or mance qualif ication of the sterilization c ycle in a man uf acturing
plant or other f acility is addr essed using ph ysical and biolo g ical qualif ication approaches.T his discussion includes the pr actice and science necessar y to demonstrate deliv er y of the desir ed lethality in steriliz er systems.工艺性能确认（第
5.0部分）是灭菌工艺验证的中心。在生产车间或其他设施中的灭菌周期性能确认旨
在使用物理和生物法。该讨论包括必要的实践和科学来证交付的灭菌系统的致死性Ongoing controls(Section6.0)addr ess da y-to-day perf or mance considerations to maintain sterilization process state-of-control.T he section co v er s change control, system suitability,and periodic r equalif ication.持续控制（第6.0部分）旨在维持灭菌工
艺控制状态的日常性能须知。本节包括变更控制，系统适用性，并定期再验证。Application of the concepts pr esented in this technical r epor t to laboratories or other non-CGMP a pplications,including hospitals,is not intended. Other impor tant elements such as f acilities, equipment, maintenance,utilities and anal ytical qualif ication are not
co v er ed in this technical r eport.在本实验室的技术报告或其他非CGMP的应用程序中出现的概念的应用，包括医院，不是预期的。其他重要元素，如设施，设备，维修，公共设施和分析验证都不包含在这一技术报告中。
2.0 GLOSSARY OF TERMS术语词汇
Term usage may differ from company to company, and some terms may be subject to change in the future. However, the terms used in a validation program must be clearly defined and well understood within the company. Regulatory guidelines may offer other definitions that should be considered. For the purpose of this technical report, the following terms are used and are accompanied by their definitions and synonyms, where applicable.术语的使用因公司不同而不同，且一些术语在将来可能发生变化。然而，在验证项目中使用的术语必须清楚确定，并在公司内有良好理解。法规指南可能提供其他的应考虑的定义。对于该技术报告，使用以下术语并伴有定义和同义词。
Air Detector: An instrument that may be fitted to a saturated stream sterilizer that detects the presence of air in the chamber.空气探测器：固定在饱和蒸汽灭菌器上的仪器，来探测腔室内空气的存在。
Air Overpressure Sterilization Process: A moist heat sterilization process that operates at a controlled pressure greater than saturated stream pressure and typically uses compressed air to bring the chamber to the desired pressure.空气过压灭菌工艺：湿热灭菌工艺在一个受控的大于饱和蒸汽压力的压力下运行，并通常使用压缩空气把腔室压力达到期望压力。
Air Removal Test: A test used to evaluate air removal and steam penetration in an empty sterilizer that is used for porous/hard goods load sterilization (e.g.,Bowie-Dick Test,DART, Lantor Cube, Browns' Test).空气移除测试：用来评价空灭菌器内的空气移除和蒸汽穿透的测试是用于多孔/硬货物负荷灭菌（比如Bowie-Dick测试，DART, Lantor Cube, Browns测试）。
Biological Indicato r Challenge System (BI):A test system containing viable microorganisms of a pure, specified strain providing a defined resistance to a specified sterilization process.(1)[Synonym:BI Challenge System, Microbial Challenge, Microbiological Challenge System]生物指示剂挑战系统：包含活性微生物的测试系统，提供一个指定的对特定工艺灭菌的抵抗性。（1）[同义词：BI挑战系统，微生物挑战，微生物挑战系统]
Biological Qualification:A component of performance qualification that demonstrates, by use of biological indicators, that the required lethality（FBIO）is achieved consistently throughout the load.生物验证：性能确认的组成部分，证明通过使用生物指示剂，贯穿整个负荷连续达到所要求的致死性(F BIO)。Bracketing Approach: A scientific approach for defining product/load characteristics(e.g.,viscosity,container sizes,container fill volumes,item sizes,loading configurations)that are tested(in a qualification study or validation study) at upper and/or lower limits.包围方法：确定产品/负荷特征的科学方法（比如黏度，容器大小，容器填充容量，项目规模，负荷配置）在上限和/或下限被检测（在验证研究中）。
Calibration:The onent of a sterilizer that contains the items to be sterilized. The chamber is a pressure rated vessel.校验：当与那些由参考标准或通过相关测量方法可追溯到国家或国际标准产生的标准对照时，证明仪器或设备在指定限度内产生结果。
Chamber: The primary component of a sterilizer that contains the items to be sterilized. The chamber is a pressure rated vessel.腔体：灭菌器的最初组成部分包含待灭菌元件。腔体是一个额定压力容器。
Chamber Cold Spot: The location(s) within the load zone that achieves the lowest process lethality(F0)
and/or the lowest distribution temperatures during the sterilization process.腔体冷点：在负荷区内达到最低工艺致死性(F0)的地方和/或灭菌过程中的最低分配温度。
Chamber Heat-Up Time:The elapsed time measured from the introduction of stream in the heat-up
phase("steam on") to the point when the temperature of the heating medium within the chamber reaches the exposure temperature set point.腔体加热时间：当腔体内的加热介质的温度达到曝光温度设定点时，从加热阶段空气进入到设定点过程中测得的运行时间。
Chamber Leak Test:A test conducted to evaluate possible air infiltration to the chamber under
vacuum.[Synonym:Vacuum Leak Test]腔体检漏测试：进行评价可能的空气过滤到真空状态下的腔体的测试。[同义词：真空检漏测试]
Chemical Indicator:Test system that reveals change in one or more predefined process variables based on a chemical or physical change resulting from exposure to a process.(2)化学指示灯：测试系统揭示在一个或多个预定工艺变更中的变更，根据工艺曝光引起的化学或物理变更。（2）
Chemical Integrator:A device that is designed to react in a quantitative manner to multiple sterilization variables,(typically, time and temperature and , in some instance, moisture).(3)化学集成：设备设计以多种方式反应来进行多重灭菌变更（通常，时间和温度，在一定程度上，湿度）
Cool-Down Phase: the phase of a sterilization cycle that occurs after completion of the exposure phase. Parameters of a cool-down phase are typically defined in order to meet applicable user requirements for load cooling and drying.冷却阶段：灭菌周期阶段发生在曝光阶段完成后。冷却阶段参数通常指定，以便满足可行的用户要求进行负荷冷却和干燥。
Container Cold Spot: The location within a sealed liquid container that achieves the lowest process lethality(FO)during a sterilization process. 容器冷点：灭菌过程中在密封的液体容器内达到最低工艺致死性(F0)的地方。 Dryness Fraction: An absolute measure demonstration that an instrument or device produces results within specified limits when compared to those produced by a reference standard or a standards that is traceable to national or international standards over an appropriate range of measurements.干燥分数：绝对测量证明当与那些根据参考标准或标准对比时，指定极限内的仪器或设备产生的结果在相应范围内可追溯到国家或国际标准。 Chamber:The primary component of the actual latent heat of a sample of steam relative to the theoretical latent heat of saturated steam.腔室：与饱和蒸汽的理论潜热相关的蒸汽样本的实际潜热的主要组件。 Dryness Value: A dimensionless test quantity developed to approximate the dryness fraction. 干燥值：对相关干燥度进行的无限次测试数量。 DT-value: The time in minutes required for a one-logarithm, or 90%, reduction of the population of microorganisms used as a biological indicator under specified lethal conditions. For steam sterilization, the D-value should always be specified with a reference temperature, DT. For steam sterilization, the D-value should always be specified with a reference temperature, DT. For example, a BI system with a D121℃=1.4 minutes requires 1.4 minutes at 121℃ to reduce the population by one logarithm. D T 值：对数所需的时间，或降低微生物数90％所需要的温指定致死条件下的生物指示剂。对于蒸汽灭菌，D 值应一直是有指定参考温度， D T 。例如，BI 系统D121°C=在121℃灭菌时，1.4分钟需要的通过对数减少的数量。 Equilibration Time: The period that elapses between the attainment of the minimum exposure temperature at the reference measurement point(typically the drain) and the attainment of the sterilization temperature at all points within the load. This period is an indication of the ability to properly remove air and heat the load items;consequently, it is typically only evaluated by placing heat penetration probes in porous/hard goods loads. 平衡时间：在参考测量点（通常是排水口）达到最低曝光温度和在负荷内的所有点达到灭菌温度之间的经过的时间。该时间是能够移除空气和加热负荷元素的说明；所以，通常仅通过在多孔/硬货物负荷中防止加热穿透探头来评价。
Exposure Phase: T he phase of the sterilization c ycle in w hich the a ppropriate par ameter s are maintained within def ined r anges f or the time (e xposur e time or d w ell period) and temperatur e deter mined to be neces- sary to achiev e the desir ed lethalit y . 曝光阶段：在灭菌周期阶段，相关参数维持在指定时间（曝光时间或停留期）和决定到达期望致死性的温度。
F -V alue (Lethality F ac t or): A measur ement of sterilization ef f ecti veness . F (T r ef,z) is the calculated equi v alent letha- lity (using a specif ied z -v alue), in ter ms of minutes at a r ef er ence temperatur e (T re f ), deliv er ed b y a
sterilization c ycle to an item. F 值（致死因素）：灭菌效果测量。F(Tref,z)是给定z 值所产生的灭菌效力与参比温度(Tref)结定z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，以分为单位。
F Ph ysic al : A ter m used to describe the deliv er ed lethality calculated based on the ph ysical par ameter s of the c ycle. T he F Ph ysical -v alue is the inte g r ation of the lethal r ate (L ) o v er time. T he lethal r ate is calculated f or a r ef er ence temperatur e (T re f ) and z -v alue using the equation: L = 10(T-T re f )/z . F Physical: 用于说明根据周期物理参数所计算的致死效力。F Physical 值是一定时间内致死率（L ）的整合。致死率是根据参考温度（Tref ）和Z 值，使用公式：L = 10(T-Tref)/z 。
F 0: A ter m used when the specific r ef er ence condi- tions of T re f = 121.1°C and z = 10°C are used to
calculate the equi v alent lethalit y . F or e xample, when the z -v alue of the BI is 10°C a c ycle with an F (T=121.1°C , z=10°C), or F 0, equal to 8 minutes is equi v alent (in ter ms of deliv er ed lethality) to a square w a v e c ycle of 8 minutes at 121.1°C . A square w a v e c ycle that pro vi- ded an e xposur e of 25.9 minutes at 116°C w ould also yield an F 0 of 8 minutes . F 0：对于湿热灭菌参比温度规定为12l.1℃和用于计算相同致死效力的 z 值为l0℃。例如当生物指示剂的Z 值是10℃，，F (T=121.1°C, z=10°C)或F 0，等于8分钟，等于12l.1℃时8分钟方波周期的致死效力。一个方波周期提供116℃时25.9分钟的曝光时间也将产生8分钟的F 0。
Note: T he r ef er ence temperatur e used in calculating F 0 is 121.1°C , w hich is the a ppro ximate
mathematical equi v alent of 250°F . T he r ef er ence temperatur e of 121°C f or F 0 will be used throughout
this r epor t f or br e vit y . 注：计算F 0时的参考温度是12l.1℃，等于2500F 。参考温度是产生F 0的12l.1℃，将贯
穿该报告以便简洁。
F Biologic al : A ter m used to describe the deliv er ed lethalit y , measured in ter ms of actual k ill of microor g anisms on or in a BI challenge system. T he F Biological -v alue is calculated as D T × LR , wher e D T is the D -v alue of the
BI system at the r ef er ence temperatur e(T)and LR is the actual lo g arithmic r eduction(log N0–lo g N F)of the BI population achiev ed during the c ycle. F Biological:用于说明在BI挑战系统上测得的实际微生物致死效力。根据D T XLR测得F Biological值。D T是在参考温度（T）下BI系统的D值, LR是周期中BI数量达到的实际对数减量（logN0-logN F）。
F rac tion-Nega tiv e Methods:F r action-ne g ati v e methods use the star ting population of a biolo g ical indicator(N0)
and data in the quantal r ange to cr eate a tw o-point line from w hich the D T-v alue can be deter mined.T he quantal r ange is the e xposur e period o v er w hich a set of r eplicate test units e xhibit a dichotomous
r esponse some are positiv e f or g rowth and the r est are ne g ati v e f or g rowth.负分数方法：负分数方法使
用生物指示剂的起始数N0和量子范围的数据来创建2点线，决定D T值。量子范围是设定重复测试单元进行
二分法反应的曝光时间—一些是正生长，一些是负生长。
Gra vity D isplacement Process:A sterilization process based on the principle that cold air within the chamber
is hea vier than the steam entering and will sink to the bottom of the chamber.As steam enter s the chamber,air is pushed out the bottom dr ain and e xits, with the condensate, through a steam tr a p.
重力位移过程：灭菌工艺，基于腔体内冷空气多于进入的蒸汽并沉到腔体底部这一原理。蒸汽进入腔体，空
气从底部通过蒸汽疏水阀排出，并冷却。
Half-C ycle Q ualific ation:A qualif ication method that uses f ifty percent of the e xposur e time to demonstrate sterilization c ycle ef f icac y.T he ph ysical and biolo g ical lethality v alues achiev ed in the half-c ycle e xposur e time are doub led to project the lethality that will be achiev ed b y the f ull c ycle.半周期验证：使用50%曝光时间来证
明灭菌周期效率的验证方法。在半周期曝光时间内达到的物理和生物致死值是整个周期达到的致死值的两倍。
Heat:Ener gy that is tr ansf er r ed as a r esult of a temper a- tur e dif f er ence between an object and its surroundings.加热：在主体和周围之间由于温度不同传送的能量。
Hea t P enetration:Heat penetr ation testing is a temper a- tur e measur ement that is used to e v aluate the
amount of ener gy that has been tr ansf er r ed to the materials that are to be steriliz ed within the load.
F or measur ements of heat penetr ation, the probes should be placed on or in the load items being
e v aluated.热穿透：热穿透测试是温度测量，用于评价传送到负荷内待灭菌的材料的能量。对于热穿
透测量，探头应放在待预估的负荷元件上。
Hea t-Up Phase:T he phase of a sterilization c ycle that occur s prior to the e xposur e phase.Process
par ameter s are de v eloped f or this phase in or der to meet a pplicable user r equir ements f or load
conditioning(e.g.,air r emo- v al and pr eheating).加热阶段：在曝光阶段之前的灭菌周期阶段。该阶段产
生工艺参数以便满足可行的用户需求进行负荷条件（比如，空气移除和预热）。
Leak Ra t e:Leak r ate is the quantity of air leak age o v er time into the steriliz er chamber obtained w hile perf or- ming a chamber leak test.T he leak r ate should not e x ceed a level that will inhibit the sterilization process during air r emo v al or v acuum dr ying stages.漏率：漏率是进行腔体检漏测试时，在一定时间内在灭菌器腔
体内获得的空气漏的量。空气移除或真空干燥阶段期间，漏率不应超过抑制灭菌工艺的水平。
Liquid L oad:A load consisting of closed container s of aqueous liquids.T he sterilization of the container contents is achiev ed through tr ansf er of ener gy through the container into the aqueous liquid.液体负
荷：由水性液体的密闭容器组成。容器灭菌通过能量传送达到，是通过容器进入水性液体。
Load Zone:Ar ea within the sterilization chamber wher e materials to be steriliz ed ma y be placed.
负荷区：可能放在待灭菌材料的灭菌腔体内。
Maximum Load:T he maxim um quantity or mass of items per mitted in a steriliz er load.
最大负荷：灭菌器负荷内所允许的最大数量或最多元件数量。
Minimum Load:T he minim um quantity or mass of item per mitted in a steriliz er load.最小负荷：灭菌器负荷内所允许的最小数量或最少元件数量。
Minimum A cceptable C ycle(MA C):T he minim um c ycle(in ter ms of deliv er ed lethality),as specif ied in oper ating procedur es, that w ould be consider ed acceptab le f or load r elease.可接受的最低周期：最低周期（由于致死效力），按指定运行程序，将看作是可接受的负荷释放。
Mix ed L oad:A load that contains m ultiple item types r epr esenting v arious sterilization challenges.F or
e xample,some load items ma y ha v e air r emo v al chal- lenges, w hile other s pose a challenge due to their
mass.混合负载：负荷包含多重元件类型，表示各种灭菌挑战。比如，一些负荷元件可能有空气移除挑战，同时其他由于他们的质量提出挑战。
Moist Hea t:Steam,steam-air mixtur es,and superheated water used f or sterilization.湿热：蒸汽，蒸汽空气混合物和用于灭菌的过热水。
Noncondensable G ases:Air and other gases that will not condense to liquid state, ther eb y not r eleasing latent heat under the conditions of sterilization.非凝性气体：空气和其他其他将不凝成液态，因此在灭菌条件下不释放热。
O pera ting P aramet ers:V alues(e.g.,time, temperatur e, pr essur e) that are controlled and/or measured that collectively def ine each phase of a sterilization c ycle(e.g.,heat-up,e xposure,cool-do wn).非凝性气体：空气和其他其他将不凝成液态，因此在灭菌条件下不释放热。
C ritic al P aramet ers:V alues that are controlled and/or measured and are linked to saf ety and ef f icac y of a
product.F ailur e to meet a critical par ameter should r esult in r ejection of the load.关键参数：值受控制和/或测量并与产品安全性和效力相联系。不能满足关键参数应导致负荷不合格。
Ke y P aramet ers:V alues that are controlled and/or measured and are used to assur e the ongoing―state
of control‖of sterilization r uns.F ailur e to meet a ke y process par ameter should r esult in an in vestig ation with a documented r ationale f or the disposition of the load.主要参数：值受控制和/或测量并用于确保连续灭菌“控制状态”运行。不能满足主要参数应导致对负荷处理用记录的基本原来调查。
O v erkill Design Approach:A sterilization design a pproach wher e minimal inf ormation is r equired about the product biob ur den.A wor st-case biob ur den assump- tion is used to deter mine the deliv er ed lethality
needed to achiev e a PNSU of10–6on or in the items being steriliz ed. When using this a pproach, the
qualif ication pro g r am m ust demonstrate that both the F BIO and F PHY are g r eater than 12minutes.
优化设计方法：灭菌设计方法需要产品生物负荷的最少信息。假设最坏情况下的生物负荷用于决定需要的致死性来达到待灭菌元件上有10–6个PNSU。使用此方法时，验证项目必须证明都大于F BIO和F PHY12分钟。
P arametric Release:A sterility r elease system based upon ef f ecti v e control,monitoring, documentation, and batch r ecor ds r e vie w of a v alidated sterilization process c ycle in lieu of r elease procedur es based upon end-product sterility testing.参数放行：灭菌放行系统根据有效控制，监测，文件，验证灭菌工艺周期批记录概述代替放行程序根据终端产品灭菌测试。
P enetration Probe:A probe placed in contact with the load item or inside a container of liquid to measure the temperatur e of the load item or liquid.穿透探测器：探测器放置在与负荷元件接触或在液体容器内来测量负荷元件或液体的温度。
Ph ysic al Q ualific ation:A component of perf or mance qualif ication that demonstr ates that predeter mined ph ysical
r equir ements,including temperatur e distri- b ution and heat penetr ation,are achiev ed consistentl y throughout the load.物理验证：性能确认的组件证明预决定的物理要求，包括温度分配和热穿透，连续达到整个负荷。
P orous/Hard Goods L oad(P/HG):A porous/har d goods load consists of items in w hich the biob ur den is inactiv ated through dir ect contact with saturated steam.P orous/ har d goods load items include:f ilter s,stopper s,tubing (hoses),mops,g ar ments,stopper s,cleaning equipment, or machine change par ts.多孔/硬货物负载：多孔/硬货物负载由项目组成，通过与饱和蒸汽接触，生物负荷无活性。多孔/硬货载项目包括：过滤器，瓶塞，软管（橡皮管），拖把，清洗设备或机器变换零件。
Prev ac uum Process:A sterilization process in w hich air is r emo v ed from the chamber using a v acuum pump
or other mechanical system bef or e the e xposur e phase be gins.T his method is par ticularl y suited to load
items that can tr a p air such as tubing,f ilter s and f illing machine assemb lies.预真空过程：在曝光阶段开始之前使用真空泵或其他机械系统把空气从腔体移除的灭菌过程。此方法特别适用于能收集空气的负荷元件，比如软管，过滤器和灌装机组件。
Probability of a Non-S t erile Unit(PNSU):T he number that e xpr esses the probability of occur r ence of a non-sterile unit after e xposur e to a sterilization process. W ithin the phar maceutical industr y,a design end point better than or equal to the probability of one non-sterile unit in a million units is e xpected,i.e.,PNSU≤10–6.[Synon ym: Sterility Assur ance Level(SAL)]未灭菌单元概率：灭菌工艺曝光后体现未灭菌单元出现的概率。制药工业中，期望一个设计终点优于或等同于百万单元中的一个未灭菌单元。比如，PNSU ≤10–6。[同义词：无菌保证水平]
Process P er f ormance Q ualific ation:Documented verif ica- tion that a system is ca pab le of consistentl y perf or ming or controlling the activities of the processes it is r equi- r ed to perf or m or control,according to written and
pr ea ppro v ed specif ications, w hile oper ating in its speci- f ied oper ating environment.工艺性能确认：记录的验证，系统能够不断运行或控制工艺活动。根据书面或预批准规范，要求运行或控制，同时在指定运行环境运行。Produc t-S pecific Design Approach:A sterilization design a pproach that is based on the char acteristics of the
biob ur den(on or in the load)and the heat sensitivity of the product that deliv er s the lethality needed to achiev e a PNSU of10–6on or in the items to be steriliz ed.特定产品设计方法：灭菌设计方法基于生物负荷特征（负荷中）和产品热敏性，来传送必要的致命性来达到待灭菌项目中的10–6个PNSU。
Pure S t eam:Steam w hose condensate complies with the compendial mono g r a ph, Water f or Injection(WFI).(4) 纯蒸汽：蒸汽冷凝方法与药典专论，注射水一致。（4）
Resist omet er:T est equipment designed to cr eate def ined combinations of the ph ysical and/or chemical
v ariab les of a sterilization process.R esistometer s wer e f or mall y called biolo g ical indicator e v aluator
r esistometer s(BIER)v essels.T he r esistometer is used primaril y in the labor ator y to deter mine D-and
z-v alues.(5)抗力检测器：测试设备设计来生成指定的艺的物理和/或化学变化的组合。抗力检测器正常称作生
物指示剂评价抗力检测器（BIRE）容器。抗力检测器起初是用于实验室来确定D值和Z值。（5）
Routine O pera tional C ycle:P ar ameter s that are specif ied f or ongoing sterilization oper ations.T he oper atio
nal c ycle is typically controlled to produce additiona lethality o v er the qualified minim um acceptab le c ycle in
or der to pro vide increased sterility assurance.日常运作周期：专门为连续灭菌操作指定的参数。运行周期一般控制来产生符合条件的最低可接受周期的额外致死效力，以提供更多的无菌保证。
S a tura t ed S t eam:Steam that is at a temperatur e and pr essur e that cor r esponds to the v a porization cur v e of water.It is in a state of equilibrium between being a liquid and a g as, with no entr ained liquid water.[Syno- n ym: Dr y Satur ated Steam]饱和蒸汽：即在一定温度和压力的对应曲线的水汽蒸发。这是双方在作为液体和气体平衡状态，没有夹带液态水。[同义词：干燥饱和蒸汽]
S a tura t ed S t eam Process:A sterilization process,typically used f or porous/har d goods loads, wher e the sterilizing medium is saturated steam.饱和蒸汽过程：灭菌过程，通常用于多孔/硬货载，其中灭菌介质是饱和蒸汽。
S t eam-Air Mixture(SAM)Process:A sterilization process in w hich the heating medium used to heat the load is in a mixture of air and steam that is typically used f or liquid loads.T his addition of air r esults in an air o v erpr essur e condition.蒸汽空气混合过程：灭菌过程中，加热介质用于加热负载，正处于空气和蒸汽混合状态，这一状态通常用于液体混合负载。多余空气导致空气超压情况。
S t erilization:A process used to r ender a product fr ee of viable or g anisms with a specif ied probabilit y.
灭菌：用于呈现具有指定概率的自由可行的生物一个过程。
S t erility A ssurance Le v el(SAL):Probability of a single viable microor g anism occur ring on an item after sterilization. [Synon ym:PNSU]无菌保证水平：灭菌后发生在一个项目上的单一可行的微生物的概率。[同义词：PNSU] NO TE:T he ter m SAL takes a quantitati v e v alue, gener all y10–6or 10–3. When a pplying this quantitati v e v alue to assurance of sterilit y,an SAL of10–6has a lo wer v alue b ut pro vides a g r eater assurance of steri-
lity than an SAL of10–3.(6)注：术语SAL是一个定量值，一般是10-6或10-3。应用这个定量值来进行无菌保证时，10-6的SAL有一个较低的值，但提供高于10-3SAL的无菌保证水平。（6）
S t erilization C ycle:A sequence of def ined oper ating par ameter s(e.g.,time, temperatur e and pr essur e)and conditions r equired to r ender an item sterile.灭菌周期：一个指定的操作参数顺序（如时间，温度和压力），并提供项目无菌的条件。
S t erilization Run:Execution of a sterilization c ycle.灭菌运行：执行灭菌周期。
S uperhea t ed S t eam:Steam w hose temperatur e, at a g i v en pr essure,is higher than that indicated b y the equilibr a- tion cur v e f or the v a porization of water.过热蒸汽：蒸汽的温度在一定的压力下，高于由水蒸发平衡曲线显示。
S uperhea t ed W a t e r:Water in a liquid phase at a tempe- r atur e abo v e100°C r equiring o v erpr essur e to maintain this state.过热的水：在一定温度下液相水高于100℃，要求过压来保持这种状态。
S uperhea t ed W a t er Process:A sterilization process in w hich the heating medium is superheated water that is continuousl y cir culated with air o v erpr essure.T his process r equir es air o v erpr essur e to keep the water in a liquid state.[Synonyms: water cascade, water spra y process, water immer sion process, water submer sion process,r aining water process,steam-air-w ater process]过热水过程：灭菌过程中，加热介质为过热的水，
且不断进行空气超压循环。这个过程需要空气超压以保持液态的水。[同义词：水瀑布，水喷洒过程，水浸泡过程，水淹没过程，下雨水过程，蒸汽空气混合水过程]
S ur vivor Cur v e:Gr a phical r epresentation of the inac- ti v ation of a population of microor g anisms with incr easing
e xposur e to a microbicidal agent under stated conditions.(7)生存者曲线：图形说明上述条件下增加微生物
剂曝光后微生物的失活数量。（7）
S y st em S uitability E v alua tions:Ph ysical e v aluations(e.g.,chamber inte g rity or air r emo v al)conducted on a scheduled fr equenc y to demonstrate ongoing control of the steriliz er system.系统适用性评价：按规定频率进行物理评价（例如，腔室完整性或空气移除）来证明连续的灭菌系统控制。
T emperature:T emperatur e is the measure of ther mal ener gy.温度：温度是热源的措施。
T empera ture D istribution:T emperatur e measur ement of the heating medium across the chamber load z one.
温度分布：横跨腔室负荷区加热介质的温度测量。
T erminal S t erilization:A process wher eb y product is steri- liz ed within its sterile barrier system.(8)
终端灭菌：即产品在其无菌屏障系统灭菌的过程。
V alidation:A documented pro g r am that pro vides a high level of scientif ic assurance that a man uf acturing process will r eliab l y produce acceptab le product.T he proof of v alidation is obtained through r ational e xpe- rimental design and the e v aluation of data, pr ef er ab l y be g inning from the process de v elopment phase and contin uing through the commer cial production phase.验证：一个记录程序，提供了高科学保证水平，制造工艺可靠生产合格产品。通过合理的实验设计和数据的评估得到验证证明，最好从进程的发展阶段开始，并继续进行商业化生产阶段。
Worst-Case Load:T he load conf igur ation that is deter- mined to be most dif f icult to steriliz e.T his is a f unction of
the c ycle control str ate gy and load item char ac- teristics(e.g.,mass,conf igur ation, or air r emo v al challenges).F or porous/har d goods loads,this ma y not necessarily be the minim um or maxim um load.
最坏情况下的负载：负载配置无疑是最难灭菌的。这是一个周期控制策略和负载项目特点（例如，质量，配
置，或空气移除挑战）的作用。对于多孔/硬货载产品，这不一定是最低或最高负荷。
z-v alue:T he number of de g r ees of temperatur e change necessar y to change the D-v alue b y a f actor of10.
T he z-v alue allo ws inte g r ation of the lethal ef f ects of heat as the temperatur e changes during the heating
and cooling phases of a sterilization c ycle. Z值：是改变D值必须改变的温度数的10倍。z值允许一灭菌周期作
为整合在加热过程的温度变化热的致命影响和冷却阶段。灭菌周期的加热和冷却阶段中，Z值因温度改变允
许加热致死效用结合在一起。
3.0STERILIZ A TION SCIENCE无菌学
T his section describes essential scientif ic tools used f or the design,de v elopment and qualif ication of sterilization c y cles.本节描述了，用于设计，灭菌周期的发展和验证的重要的科学工具。
3.1St eriliza tion Models灭菌模型
T he death of a homo geneous cultur e of microor g anisms e xposed to constant lethal str ess
(also kno wn as the sur vi v or cur ve)has been sho wn empiricall y to f ollo w f ir st-or der kinetics.(9)
T he r ate of microbial death is a f unction of the ther mal r esistance of the microor g anism
and lethal str ess and is independent of the number of microor g anisms in the challenge.
T he sur vi v or cur v e can be described using the f ollowing semilo g arithmic,f ir st-or der model:
在一个不断受到致命压力（也称作生存者曲线）的同类微生物培养物的死亡已经证明遵循一级
动力学。（9）微生物死亡率是对微生物和致死效力的热应力的作用，是挑战中的独立的微生物。
生存者曲线可以使用下面的半对数说明，一阶模式：
Log N F=?F(T,z)/D T+Log N0[Equation1公式1] wher e,
NF = Number of microorganisms after exposure of F equivalent minutes
F暴露相同分钟后的微生物数量
F(T,z) = Equivalent lethality of a cycle calculated as minutes at a reference temperature (T), using a defined temperature coefficient (z)
在参考温度（T）下，按分钟计算的一个周期等效杀伤力，使用指定的温度系数（z）
DT = Thermal resistance value, in minutes, of the microorganism at a specific temperature (T). Note: This specific temperature must be the same as the reference temperature used for calculating F-value.
=在特定温度（T）下的微生物热电阻值，以分钟为单位。注意：此特定的温度必须和参考温度相同，用于计算F值。
N0 = Number of microorganisms prior to exposure 曝露前的微生物数量
Figur e3.1–1illustr ates the semilo g arithmic sur vi v or cur v e described abo v e f or a biolo g ical indicator.图3.1-1说明了以上描述的生物指示剂的半对数生存曲线。
Figure 3.1–1 ■Microbial Survivor Curve According to the Semilogarithmic Model
图3.1-1 根据半对数模型所作的微生物生存曲线。
In Figur e3.1–1,D T is a measure(the ne g ati v e r eciprocal)of the slope of the semilo g arithmic sur vi v or cur ve; ther ef or e,it describes the r elationship between the number of sur vi v or s v er sus equi v alent
(F-v alue)e xposur e time.F-v alue is a ter m used in the model to char acteriz e e xposur e time to moist heat. By def inition, the F-v alue is e xpressed b y a r ef er ence temperatur e so that it tr ul y r epr esents the equi v alent e xposur e time,in ter ms of lethalit y, at that r ef er ence temperatur e.Since routine oper a- tional c y cles are not gener all y square w a v e c y cles(i.e., the load does not come up to temperatur e instantaneousl y,r emains at the pr ecise set point throughout the e xposur e phase,and then cools down instantaneousl y), the z-v alue, or temperatur e coef f icient,is used in the model to calculate the
equi v alent lethality at dif f erent temperatur es.T hese ter ms(D T,z,F-v alue,and L)are discussed in
g r eater detail in Sections3.1.1–3.1.3.在图3.1-1中，D T是半对数生存曲线斜率的测得值（负倒数），因此，它说明了生存数量和与相同（F值）曝光时间的关系。F值是在模型中使用的描述湿热暴露时间的术语。根据定义，，在该参考温度下，就致死效力而言，F值通过参考温度体现，使之真正代表同等的曝光时间。由于常规运行周期一般不是方波周期（即负荷不瞬间提升温度，而是保持曝光阶段先前的设定点，然后立即冷却下来），z值，或温度系数，用模型来计算在不同温度下的等效致死效力。这些条款（D T，Z, F值和L）在第3.1.1-3.1.3部分将有更加详细的讨论。
In or der to use this semilo g arithmic model f or the sur vi v or cur v e in the scientif ic a pproach to
microbial destruction, the challenge m ust consist of a homo geneous cultur e,and a
constant lethal str ess(or ability to calculate equi v alent lethal str ess–F-v alue)m ust be
a pplied to the challenge.为了使用这个半对数生存曲线模型这一科学方法来进行微生物分
布，挑战必须由一个单一的培养物组成，且不断的致死压力（或计算能力相当的致死效力- F
值）必须适用于挑战。
T he semilo g arithmic r elationship does not accuratel y f it all e xperimental microbial ther mal
destr uc- tion data;(10)b ut,to date, no other model is kno wn that f its all e xperimental data.T o
be usef ul,a model or mathematical r elationship should:(a)r epresent the system,(b)be
pr edictiv e of system perf or mance,and(c)be r easonab l y easy to use and under stand.
在半对数关系不准确适用于所有的实验微生物热的破坏力数据;（10），但迄今为止，没有任何其
他的模式，是适合所有已知的实验数据。有用的是，模型或数学的关系应该：（1）代表系统，（b）
预测系统性能，以及（c）合理且易于使用和理解。
T he Microbial Sur vi v or Cur v e Example call-out bo x depicts an e xample of an application of the sur vi v or cur v e equation(Equation1).T he semilo g arithmic sur vi v or cur v e model can be used directl y and
g r a phically,to both anal yz e e xperimental data and design sterilization processes.T he model f ills the
r equir ement f or tools, both in the anal ysis of e xperimental data and in the design of moist heat sterilization processes.It allo ws calculations in both directions–from e xperimental microbial-destr uc- tion data to ph ysical par ameter s,and from ph ysical par ameter s to e xpected microbial sur vi v al data.该微生
物生存曲线范例图描绘了一个生存曲线方程的应用实例（公式1）。半对数生存曲线模型可直接使用，并以图形显示。无论是在实验数据的分析还是在湿热灭菌工艺的设计中，模型都符合工具要求。它允许在两个方向上的计算-从实验微生物-物理参数的破坏数据计算，和从预期微生物生存数据的物理参数计算。
T he use of this model is demonstr ated in Section4.1f or sterilization process design and in Section5.2
f or biolo
g ical qualif ication of c y cles.该模型的用途是在第4.1节的灭菌工艺设计和5.2节的生物周期验证中可得到证明。
3.1.1Resistance V alue(D T)电阻值（D T）
D T-v alue is the time in minutes r equired f or a one-lo g, or 90%,r eduction of a microbial population under specif ied lethal conditions,i.e.,f or a temperatur e(T)in moist heat sterilization.T he D T-v alue is the
ne g ati v e r eciprocal of the slope of sur vi v or cur v e depicted in Figur e3.1–1. One lo g arithmic c ycle on the y-axis(population)r epr esents a ten-f old change in the number of sur vi v or s; ther ef or e, the D T-v alue is the time, or equi v alent time (F), on the x-axis f or the sur vi v or cur v e to tr a v er se one lo g arithmic c ycle. D T 值是以分钟为单位的一个对数或90%，特定致死条件下减少的微生物数量，比如，湿热灭菌中的温度数（T）。
D T值是图3.1.1中显示的生存曲线斜率的负倒数。Y轴的对数周期说明生存者的10倍变化；因此D T值是生存曲线X轴上的时间或相同时间（F），与对数周期的相交点。
It is impor tant to note that the D T-v alue is not strictly a genetic char acteristic of an y par ticular
microor g anism.T he D T-v alue is deter mined empirically using the f ir st-or der sur vi v or cur v e
model to char acteriz e the r esistance of a BI challenge system to a lethal agent.Ref er to
Section3.2.1fo r discussion of f actor s that ma y af f ect the r esistance of biolo g ical indicator s.
重要的是要注意D T值是不是严格意义上任何特定微生物的遗传特征。D T值是采用一阶幸存者
曲线模型来描述一个系BI挑战系统对致死剂的阻力。请参阅第3.2.1部分讨论的因素，它们可能
会影响到生物指示剂的阻力。
D-v alues can be calculated from a sur vi v or cur v e deter mined b y either1)dir ect enumer ation or 2)using tw o data points(N0and a point in the quantal r ange calculated using fr action-ne g ati v e methods). D值可以从一个生存曲线计算，通过1）直接计算或2）使用两个数据点（N0和用负分数方法在分数范围内计算的点）。
3.1.1.1Dir ec t Enumer a tion Method直接计算方法
T his method in v olv es sub-lethal tr eatment of the biolo g ical challenge f ollo w ed b y
enumer ation of the sur vi v or s(spor e counts).T he r esulting data can be plotted on a
semilo g arithmic g r a ph (log a- rithm of sur vi ving population v er sus equi v alent e xposur e
time),and the D T-v alue deter mined from the slope of the line.T he D T-v alue is the
ne g ati v e r eciprocal of the line that best f its the data points. Linear r e g r ession anal ysis
can be used to deter mine the slope of the best-f it line, when a ppropriate.该方法是随
生存者计算后的关于生物挑战的次致死处理（孢子计数）。由此产生的数据可以绘制成
半对数图（生存数量VS等同曝光时间的对数），D T值根据线斜率确定。D T值是最佳拟合
线数据点的负倒数。相关时，线性回归分析能用于决定最佳拟合线的斜率。
Using the v alues in Figur e3.1–1the sur vi v or cur v e equation f or this biolo g ical indicator(BI)
w ould be:使用图3.1-1此生物指标（BI）的生存曲线公式将是：
[Equation1公式1] Log N F=?F(T,z)/D T+Log N0
Log N F=?F/2.5+Log106
T his equation can also be used to calculate the e xpected population(N F)after e xposur e to
a lethal str ess(F).If F is30minutes based on ph ysical par ameter s,N F is calculated to be
10–6(i.e., ther e is a one in a million chance that the BI will sho w g rowth after e xposur e f or
30min utes)as f ollo ws:这个方程也可用于计算致死压力暴露（F）后的预期数量（N F）。如果F是基于物理参数，30分钟，N F计算将是10–6（比如，曝露30分钟后有一百万次机会BI将显示为暴露增长）如下
Log N F=?F/2.5+Log106
Log N F=?30/2.5+Log106
Log N F=?12+6
Log N F=?6
N F=10?6
T his equation can also be r ear r anged to calculate the lethal str ess(F)a pplied to a BI
based on the e xperimental deter mination of the number of sur vi v or s(N F) on the BI
after e xposure.If2×103sur vi v or s wer e r eco v er ed on the BI after an e xposur e period,
the equi v alent e xposur e time (F) w ould be calculated as f ollo ws:这个方程也可以重新
安排来计算致死压力（F）, 根据曝光后BI上试验测定的生存数量。如果曝光后BI上有2 ×
103生存的话，那么同样的曝光时间（F）将按如下计算：
3.1.1.2F r ac tion-Nega tiv e Methods负分数方法
F r action-ne g ati v e methods use N0and data in the quantal r ange to cr eate a tw o-point line
from w hich the D T-v alue can be deter mined.T he quantal r ange is the e xposur e period o v er
w hich a set of r eplicate test BIs e xhibit a dichotomous r esponse–some are positiv e f or
g rowth, and the r est are ne g ati v e f or g rowth. T her e are tw o primar y methods f or anal yzing
fr action-ne g ati v e data to deter- mine the N F f or the tw o-point sur vi v or cur ve:
负分数方法用N0和量子范围的数据来计算两点线，两点线中的D值能够确定。量子范围是设定
重复测试单元进行二分法反应的曝光时间—一些是正生长，剩下的是负生长。有两个主要方法
分析负分数数据以确定两点生存曲线的NF。
?Holcomb-Spear man-K arber Method, wher e all the data in the quantal r ange are combined using a w eighted a v er age technique to yield the mean time cor r esponding to an N F-v alue of0.56
a v er- age sur vi v or s per BI.(11,12,13) Holcomb-Spearman-Karber方法，量子范围的所有方法相结合使
用加权平均法来得出符合每BI 0.56个生存的N F值的平均时间。(11,12,13)
?Stumbo-Mur ph y-Cochr an Method(14) wher e each set of data in the quantal ar ea is individually anal yz ed using the Halv or son-Zie g ler―Mos t Probab le Number (MPN)Method‖
(15)to deter- mine N F and,in tur n, a D T-v alue f or each set of data.T hese D T-v alues are
then a v er aged to deter mine the test D T-v alue. Stumbo-Murphy-Cochran方法（14），量子区
的每套数据使用Halvorson-Ziegler“最大可能数（MPN）方法”单独分析（15）来确定N F，
依次，确定每套数据的D T值。这些Dt值进行平均来确定测试D T值。
T he Holcomb-Spear man-K arber Method allo ws f or calculating a conf idence inter v al f or the D T-v alue, ther eb y pro viding an indication of the quality and r eliability of the data. Holcomb-Spearman-Karber方法可以计算D T值置信区间，从而提供一个质量说明和数据的可靠性。
It is impor tant to note that the use of statistical(mathematical) methods f or calculating D T-v alues r equir es strict adher ence to statistical anal ysis r ules.T he BIs e xposed throughout the study m ust be r eplicates and should be from the same BI lot.If pr epared in house, the y should all be pr epared the same w a y from the same stock suspension.R eco v er y and incubation procedur es should be identical
f or all BIs in the stud y.T he onl y v ariab le should be the e xposur e time to the lethal agent.重要的是要注意到，统计（数学）使用的计算DT值方法必须严格遵守统计分析规则。整个研究报告BI必须是复数，并应在相同BI批。如果在室内制备，他们应以同样方式从同样悬架制备。恢复和培养程序应与研究的所有
BI完全相同。唯一的变数应该是致死剂的曝光时间。
Fur thermor e,f or each set of r eplicate test BIs e xposed f or a cer tain e xposur e time, the study
should assur e that each r eplicate r eceives a similar dose of lethal agent.T his is gener all y accomplished in the labor ator y b y using a r esistometer.It is ina ppropriate to use these
methods when tr ue r epli- cates are not par t of the stud y.F or e xample,these methods
should not be used to e v aluate k ill in a production steriliz er wher e BIs are placed throughout
the chamber.In this case, the m ultiple BIs are not consider ed r eplicates,because ther e is no assurance of unif or m lethality throughout the steriliz er.此外，每个重复测试BI进行一段曝光
时间的暴露试验，这项研究应该保证每个重复都收到类似的致死剂量。这通常是在实验室使用
阻力检测器完成的。当实际重复测试不是研究的一部分时，使用这些方法是不恰当的。例如，
这些方法不应该被用来评估在生产灭菌器中的死亡率，灭菌器中的整个腔室放有BI。在这种情
况下，多个BI被视为不能重复使用，因为灭菌器没有统一的致死效力保证。
It is impor tant to pro vide conditions of consistenc y from c ycle to c ycle during D T-v alue deter mination stud- ies.A properl y oper ated r esistometer pro vides an ideal mechanism f or this consistenc y,since it produces a nearl y square w a v e prof ile with mini- mum heat-up and cool-do wn times(Figur e3.1.1.2–1).
重要的是在D T值的测定研究期间要提供周期对周期的一致性条件。正确操作的阻力检测器提供一个理想的这个一致性机制，因为它提供了一个近似方波的文件，有最少加热和冷却时间。（图3.1.1.2-1）
D T-v alue deter mination studies are usuall y necessar y f or the f ollowing activities:
D T值的测定研究通常是以下活动所必要的：
?T o char acteriz e heat-resistant product isolates(obtained from heat shock testing)during design of sterilization c y cles when prod- uct-specif ic approaches are used.使用特定产品方法时，灭菌设计期间来说明耐热产品的隔离（从热冲击试验获得）。
?T o e v aluate the ef f ect of the f or m ulation change on r esistance估计电阻变化公式的影响。
?T o char acteriz e heat-resistant microor g anisms isolated from the man uf acturing environment during routine monitoring
说明耐热微生物在日常的监测下与生产环境隔离。
?T o estab lish D-v alues f or biolo g ical indicator s that are pr epared b y directl y inoculating materials or product f or m ulations with heat-resistant spor es确定那些通过直接接种材料或耐热孢子的产品配方的生物指示剂的D值。
3.1.2T empera tur e C oeffi cient(z-value)温度系数（Z值）
Change in the heat r esistance of spor es,as a f unction of the temperatur e,is r epresented b y the
z-v alue.T he z-v alue is the number of de g r ees of temperatur e change necessar y to change the
D T-v alue b y a f actor of10.It is analogous to a temperatur e coef f icient in the semilo g arithmic model.
T he z-v alue is a component of the F-v alue calculation that is used to compare spore lethality at dif f erent temperatur es.包子的耐热变化，由于温度的作用，被看作是Z值。Z值是必要的来改变D T值10倍的温度数变化。这类似于在半对数模型的温度系数。z值是F值计算结果的一个组成部分，用来比较不同温度下孢子的致死效力。
F or e xample, the D T of a BI challenge system with a z-v alue of 8°C will change b y a f actor of10f or each 8°C change in temperatur e.If the D121°C of the BI is1.6minutes, then the D129°C will be0.16minutes and the D113°C will be16.0minutes.T he cor r ect unit of measur ement f or temperatur e dif f er ences is the
de g r ee K elvin, w hich is identical in all r espects to a change of 1°C.In the inter est of simplicity,de g r ees Celsius will be used throughout this document.例如，BI挑战系统，Z值为8°C时的D T将以温度没改变8°C 就改变10倍。如果BI D121°C是1.6分钟，那么D129°C将是0.16分钟，D113°C是16.0分钟。正确的温差测量单位是开尔文，与其他的改变1°C结果相同。从简单来考虑，整个文件将用摄氏度。
Moist heat sterilization processes are usuall y carried out within a small temperatur e r ange, e.g.,
110–135°C, ther ef or e the e xperimentall y deter mined z-v alue is usuall y consider ed constant f or
pr actical pur poses.(16)A z-v alue of10°C is gener all y used in routine process design and e valua tion.In studies wher e the objecti v e is to r econcile the ph ysical and biolo g ical F-v alues deliv e r ed to a product, the actual z-v alue of the biolo g ical indicator system m ust be used in the calculation of the ph ysical
F T-v alues.湿热灭菌工艺通常是在很小的温度范围内进行，比如，110-135°C，因此，实验性测定的Z值通常被看作是实际常量。（16）10°C的Z值一般用于常规工艺设计和评价中。研究中目的是使传送到产品的物理和生物F值一致，生物指示剂系统的实际Z值必须用在物理F T值的计算之中。
T he z-v alue can be deter mined b y sev er al methods; how e v er, deter mining the z-v alue from
D-v alues is the most widel y-used method. D-v alues f or the challenge microor g anism are
deter mined at sev er al dif f erent temperatur es and then plotted with the lo g arithmic scale on the y-axis and with the temperatur e on the x-axis.A str aight line is dr a wn through the data points.T he z-v alue is the number of de g r ees of temperatur e f or the D-v alue to change b y a f actor of10(one lo g c y cle),e.g.,from2.0minutes to0.2min ute, or from0.3min ute to3.0minutes.Like the D-v alue, the z-v alue is the ne g ati v e r eciprocal of the slope of this line, w hich is often r ef er r ed to as the
T her mal R esistance Cur v e(Figur e3.1.2–1).(17)It is impor tant to consider the temperatur e scale when using z-v alues,and to e xpr ess the z-v alue in ter ms of either Celsius(K elvin) or F ahr enheit depending on the intended usage. Z值可用几种方法确定；当然，从D值确定Z值是最广泛应用的方法。挑战微生物的D值是在几个不同温度下测定的，然后标出Y轴上的对数大小和X轴上的温度。通过数据点画出直线。Z值是D值改变10倍时的温度数，例如，从2.0分钟到0.2分钟，或从0.3分钟到3.0分钟。
像D值一样，Z值是此条线的斜率的负倒数，通常最为热电阻曲线的参考（图3.1.2）。（17）使用Z值时，重要的是要考虑温度大小，并根据使用目的用K或F表示温度。
F igur e3.1.2–1■T hermal Resistance C ur v e
3.1.3L ethal Ra t e(L)and L ethalit y(F)致死率（L）和致死率（F）
In moist heat sterilization, the ability to r elate equi v alent minutes at a r ef er ence temperatur e(T re f) with microbial destruction at that same r ef er ence temperatur e is the f oundation of all our biolo g ical measur ements.T he de v elopment of the measur ement and inte g r ation of
time-temper atur e data, using the z-v alue to calculate lethal r ates,is what has made it
possible to model microbial destr uc tion processes.湿热灭菌中，够与与有相同的参考温度
的微生物破坏的参考温度（T ref）有相同时间是我们所有的生物测量的基础。在测量和时间
温度数据一体的发展中，使用z值来计算致死率，是它使微生物破坏工艺模式成为可能。
Steriliz er s are designed to operate at a specif ic designated temperatur e; how e v er, the actual temper- atur e ma y fluctuate around the tar get temperatur e within a r ange.Depending on the pr ecision and
r esponsiveness of the r ecor ding de vice,this oscillation ma y not be r eadily a ppar ent on the c ycle r ecor d. While this fluctuation is usuall y minimal,it ma y ha v e a signif icant ef f ect on F-v alue deter mi- nation,
especially if the process temperatur e is pr edominantl y on the lo w or high side of the tar get
temperatur e.T he F-v alue calculation consider s all of the fluctuations around the tar get temperatur e
b y r educing the individual temperatur e obser v ations to a common equi v alent v alue in
ter ms of deliv er ed lethalit y.It is the inte g r ation of the lethal r ate o v er the c ycle.灭菌器设
计在指定设计温度运行；当然，实际温度可能会围绕目标温度发生波动。根据不同的精度
和记录设备的反应，在周期纪录中这种振动可能不是很明显。虽然这种波动通常是最小的，
它可能对F 值的确定有重大影响，特别是如果工艺温度主要是在目标温度偏低或偏高边缘。
F 值的计算需考虑所有目标范围的温度波动，可就致死效力通过把单个的温度观测减少到
一个共同的同等值。这是是周期致死率的结合。
3.1.3.1L ethal R a t e(L)致死率
In or der to under stand the deter mination of the lethality(F-v alue)of a process,it is necessar y
to f ir st under stand Lethal R ate (L).T he lethal r ate can be calculated b y the f ollowing f or m ula:
(18,19,20)以便了解工艺中致死率（F值）的测定，首先需要知道致死率（L）。致死率能通过
以下公式计算出：（18，19，20）
wher e:
L(T r ef,z)=10(T?T re f)/z
[Equation2公式2] T =T emperatur e of the item being heated正在加热的元件的温度
T re f=Ref er ence temperatur e参考温度
z=z-v alue of the challenge or g anism(or10°C if not known)挑战微生物的Z值（如果未知当
是10°C）
T he lethal r ate is an e xponential f unction, thus small temperatur e dif f er ences can ha v e a
signif icant ef f ect on the deliv er ed lethalit y.F or e xample,f or a BI system with a z-v alue of
10°C,a 1°C de g r ee decr ease in temperatur e r educes the lethality b y a ppro ximatel y20%.
T his is calculated as f ollo ws:致死率是指数函数，这样小的温差对致死率有重要影响。例如，
对于一个10°CZ值的BI系统，温度减少1°C降低大约20%的致死率。按以下计算：
L=10(120?121°C)/10=10?0.1=
0.79
T hus,f or a BI with a z-v alue of10°C, one min ute at 120°C is equi v alent to0.79minutes at
121°C in ter ms of lethalit y.因此，对于一个10°CZ值的BI系统，在120°C下的1分钟相当于121°C
的0.79分钟的致死率。
3.1.3.2F Physic al V alue(F PHY) F PHYSICAL值（F PHY）
T he F-v alue is a measur ement of the lethality of a process.F(T re f,z)is the calculated equi v alent of
time,in ter ms of lethalit y, at a r ef er ence temperatur e,T re f,and a temperatur e coef f icient,z, that is
deliv er ed to the item being steriliz ed.F-v alues calculated from ph ysical data(time and temperatur e)
are also r ef er r ed to as F
. F值是测得致死率的测量方法。F(Tref,z)是在相等时间，参考温度下计算的致死
PHY
率，Tref和温度系数，Z被提供给待灭菌项目。从物理数据（时间和温度）计算出的F值也是作为F PHY的参考。
T he F-v alue is the inte g r ation of the lethal r ates throughout the process.In pr actical
ter ms,this inte g r ation is carried out as a n umerical summation using the Tr apezoid
model: F值是整个工艺的致死率的整合。在实际术语中，该整合作为数字总数使用Trapezoid
模式进行计算：
Wher e,
F T re f=d(∑L)[Equation3公式3]
湿热灭菌柜确认
目录 1、概述 (2) 2、设备基本情况 (2) 3、确认目的……………………………………………………………………………第 3页 4、确认范围 (3) 5、验证小组与职责 (3) 6、验证培训 (4) 7、确认依据 (4) 8、确认对象 (4) 9、风险评估 (5) 10、确认内容 (6) 11、确认报告 (13) 12、再确认周期及条件 (14) 13、批准 (14)
1.概述 我公司原中药材灭菌采用ZDMH2.0-8.7m型中药材带式灭菌干燥机，但该设备不适用于热敏性物料的灭菌，为满足热敏性物料的灭菌，根据用户需求（URS）和设备选型考察结果，我公司选用了江苏神农灭菌设备股份有限公司生产的DZG-1.2型多功能中成药灭菌柜。 该设备适用于中药厂，主要用于对中药材、中药饮片、直接入药原粉进行原料杀菌。具有杀菌彻底，能够最大限度地保留产品的色、香、味和成分等特点。 为了确认该设备符合设计要求，安装、运行、性能能满足生产和工艺要求。根据“验证与确认管理规程”应对其进行了设计、安装、运行和性能确认。 2.设备基本情况： 2.1设备制造商及零件供应商资料 设备名称：中成药灭菌柜确认方案 型号：DZG-1.2 出厂编号： 制造商：江苏神农灭菌设备股份有限公司 地址：常熟市南郊 电话：0 传真：6 2.2主要技术参数 3.确认目的
3.1旨在证明所选用设备设计符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，能够满足生产需求和工艺要求； 3.2设备安装符合随机安装手册提供的技术要求，其外形特征和规格、电气特征和设备性能都将被验证； 3.3通过对设备各功能的测试、以及空载和负载运行，验证制药设备运行、操作和控制性能符合生产工艺条件和生产能力要求； 3.4证明设备的性能达到预期使用目的，通过观察、记录、取样检测等手段，搜集分析数据，考察制药设备性能的可靠性、主要参数的稳定性、和结果的重现性。 4.确认范围 本次是针对DZG-1.2多功能中成药灭菌柜的设计、选型、安装、运行和性能确认的一系列确认过程。 5.验证小组及职责 5.1验证小组 5.2职责： 5.2.1组长：负责验证方案与报告的批准，及实施的总体协调。 5.2.2动力车间主管负责协调生产车间操作人员参与设备的安装、测试、操作的确认及使用期间的定期例行维护，填写维护保养记录。
取样器具清洁、灭菌验证方案
取样器具清洁、灭菌验证方案 江西济民可信金水宝制药有限公司 GMP文件:技术文件 江西济民可信金水宝制药有限公司 取样器具清洁、灭菌验证方案 清洁验证小组 年月 江西济民可信金水宝制药有限公司 GMP文件:技术文件 目录 1、概 述 ..................................................................... ....... 3 2、目 的 ..................................................................... ....... 3 3、范 围 ..................................................................... ....... 3 4、验证组织、人员及职 责 ............................................................. 3 4.1 验证小组职 责 (3) 4.2 验证小组成员职责 表 .............................................................. 3 5、验证时间进度安 排 .................................................................
4 、验证内 容 ..................................................................... ... 4 6 7、变更控制与偏差管 理 ............................................................... 7 8、缺陷分 析 ..................................................................... ... 7 9、相关文 件 ..................................................................... ... 7 10、附 件 ..................................................................... ...... 7 11、文件变更历 史 (7) 江西济民可信金水宝制药有限公司 GMP文件:技术文件版序号:00 JMSC02-103030028 取样器具清洁、灭菌验证方案第01页共17页 1、概述: 我司已经制定了《取样器具管理规程》，规定相关取样器具的使用、清洁、灭 菌的要求，在新厂房投产之前，需对取样器具清洁、灭菌效果进行验证，防止对原辅料、中间产品、待包装品、内包装材料等造成污染以及交叉污染，保证药品质量。本方案利用其它生产设备性能确认是所备的物料，模拟取样工作的开展对取样器具进行清洁、灭菌效果验证。 2、目的: 对取样器具按《取样器具管理规程》进行清洁、灭菌后，确认其实际效果能够 达到预定要求，符合产品生产工艺要求，从而验证清洁、灭菌程序的可靠性、有效性和稳定性。
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证(内容清晰)
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南 一、范围 由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。 本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。 本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。 二、目的 蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。 蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。 饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。 蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。 选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。
湿热灭菌柜验证
湿热灭菌柜验证
————————————————————————————————作者: ————————————————————————————————日期：
目录1概述 2验证目的 ３验证组织 4验证进度安排 5．验证方法的及步骤 5．1安装确认 5.2运行确认 ５.３性能确认 5.3.１明确灭菌操作程序 5.3.2确定验证项目 ５．3.3确定可接受标准 ５.3．４验证操作 5.3.4.1准备验证所需仪器和材料 5.3.4．2验证前的检查确认 5.３.４．3空载热分布试验 5.3.4．4满载热分布试验 5.３.４．5热穿透试验 5.３.4.6产品的灭菌效果的确认
LＺZ-1.2型湿热灭菌柜验证方案 一、概述： LZZ-1.2型湿热灭菌柜主要用于我公司前处理车间中药材的灭菌，属生产关键设备。该设备采用饱和蒸汽灭菌,灭菌程序分为准备、升温升压、保温保压灭菌、排汽冷却等几个步骤，灭菌过程的温度用温度计显示。 该设备在公司２004年GMP认证时已对其进行验证,验证内容包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认，其验证文件保存在公司质量保证部。 该设备于20０６年１月停止使用至今已有2年多时间，其间没有进行养护,现恢复生产需要使用其对药材进行灭菌，为保证灭菌效果，有必要对其进行验证。 二、验证目的:通过对设备的热分布试验和热穿透试验,证实该蒸汽灭菌柜的运行能满足规定要求；并通过对蒸汽灭菌产品的微生物限度检查，证实蒸汽灭菌柜在规定的灭菌条件（11５℃,45分钟)下，对灭菌产品内活微生物的灭菌效果能达到产品质量要求。 三、验证组织 灭菌柜验证小组组成及职责如下： 组长:彭云负责验证方案、验证报告的编写，组织本方案实施； 成员:张福生负责实施验证方案; 唐汉阳负责实施灭菌柜操作,协助取样; 郑玲负责现场监测、取样、检验的协调工作; 徐燕华负责现场监督及取样工作； 梁文梅负责样品的检验工作; 四、验证进度安排 验证小组于20０8年4月～9月完成灭菌柜验证工作。 五、验证方法及步骤 (一)、安装确认 1、目的:对设备的档案资料、主机及辅助设施的完整性和供汽进行确认,确保技术资料的完整性,确保设备的完整性。 ２、确认方法： 安装确认在设备检修阶段进行。由机修车间到公司档案室对设备的档案资料进行清理,如资料已遗失，与设备厂家联系尽可能要索要相关技术资料,完善设备档案。到车间设备安装现场对设备的配置及供汽情况逐一机修确认,将确认的结果按附表１进行记录。 （二)、运行确认 1、目的：确保设备能正常运行,为设备性能确认奠定基础。 2、确认方法：运行确认在设备安装确认完成后进行。由机修车间人员按灭菌柜操作规程进行空运行操作，操作过程记录于附表２ (三)、性能确认 目的：确认灭菌柜的灭菌效果。 1、明确灭菌操作程序 装载→升温（排水）→保温→排汽、降压→降温→下载
湿热灭菌柜验证方案模板
FOF2湿热灭菌柜验证方案
验证方案批准
验证小组名单
目录 引言 (5) 1 概述 (5) 2 本公司设备编号及位置 (5) 3 主要技术参数 (5) 4 验证目的 (6) 5 安装图 (7) 安装确认 (8) 1 文件资料 (9) 2 主机安装 (10) 2.1 检查并确认设备的材质符合GMP要求 (10) 2.2 确认机器无外观缺陷和损坏 (10) 2.3 确认主机已安装稳固 (10) 2.4 确认设备安装位置有充分的回转空间和维修空间 (10) 2.5 确认设备与界面安装的密封性符合要求 (11) 2.6 确认设备的设计制造符合合同要求 (11) 2.7 确认设备安装的空间符合GMP要求 (11) 2.8 确认设备的安装符合国家有关压力容器的安装要求 (11) 3 辅助设备的安装 (12) 3.1 确认主控柜与主机连线正确 (12) 3.2 确认压缩空气系统与主机连接正确且运行正常 (12) 3.3 确认真空系统与主机连接正确且运行正常 (12) 4 公用工程安装 (13) 4.1 电源确认 (13) 4.2 压缩空气 (14) 4.3 纯蒸汽 (15) 4.4 冷却水 (16) 5 仪器仪表、空气处理系统的确认 (17) 5.1 过滤器的完整性确认 (17) 5.2 压力表 (18) 5.3 温度探头 (19) 5.4 安全 温度计的校验 (20) 运行确认 (21) 密封门的开关与安全温度计的连接 (22) 紧急停机功能检查 (23) 真空度及灭菌腔室内泄露试验 (24) 温度控制器及温度记录仪误差试验 (25) 空载热分布试验 (27)
湿热灭菌柜验证方案
FOF2湿热灭菌柜 验证方案Validation
验证方案批准
验证小组名单
目录 引言........................................................................................... 错误!未定义书签。 1 概述 .......................................................................................................... 错误!未定义书签。 2 本公司设备编号及位置........................................................................... 错误!未定义书签。 3 主要技术参数 .......................................................................................... 错误!未定义书签。 4 验证目的 .................................................................................................. 错误!未定义书签。 5 安装图 ...................................................................................................... 错误!未定义书签。安装确认......................................................................................... 错误!未定义书签。 1 文件资料 .................................................................................................. 错误!未定义书签。 2 主机安装 .................................................................................................. 错误!未定义书签。 检查并确认设备的材质符合GMP要求...................................... 错误!未定义书签。 确认机器无外观缺陷和损坏 ...................................................... 错误!未定义书签。 确认主机已安装稳固.................................................................. 错误!未定义书签。 确认设备安装位置有充分的回转空间和维修空间 .................. 错误!未定义书签。 确认设备与界面安装的密封性符合要求 .................................. 错误!未定义书签。 确认设备的设计制造符合合同要求 .......................................... 错误!未定义书签。 确认设备安装的空间符合GMP要求 ......................................... 错误!未定义书签。 确认设备的安装符合国家有关压力容器的安装要求 .............. 错误!未定义书签。 3 辅助设备的安装 ...................................................................................... 错误!未定义书签。 确认主控柜与主机连线正确 ...................................................... 错误!未定义书签。 确认压缩空气系统与主机连接正确且运行正常 ...................... 错误!未定义书签。 确认真空系统与主机连接正确且运行正常 .............................. 错误!未定义书签。 4 公用工程安装 .......................................................................................... 错误!未定义书签。 电源确认...................................................................................... 错误!未定义书签。 压缩空气...................................................................................... 错误!未定义书签。 纯蒸汽.......................................................................................... 错误!未定义书签。 冷却水.......................................................................................... 错误!未定义书签。 5 仪器仪表、空气处理系统的确认........................................................... 错误!未定义书签。 过滤器的完整性确认.................................................................. 错误!未定义书签。 压力表.......................................................................................... 错误!未定义书签。 温度探头...................................................................................... 错误!未定义书签。 安全 温度计的校验................................................................................................... 错误!未定义书签。运行确认......................................................................................... 错误!未定义书签。 密封门的开关与安全温度计的连接 ................................................................... 错误!未定义书签。 紧急停机功能检查............................................................................................... 错误!未定义书签。 真空度及灭菌腔室内泄露试验 ........................................................................... 错误!未定义书签。 温度控制器及温度记录仪误差试验 ................................................................... 错误!未定义书签。 空载热分布试验................................................................................................... 错误!未定义书签。
新版GMP湿热灭菌柜URS
湿热灭菌柜URS（示例） 湿热灭菌柜×X X和×××的URS 1．总体介绍 2．使用介绍 3．工艺设计要求 4．结构要求 5．器具 6．电子特征 7．自动化 8．安全性 9．实施，跟进和最终通过 10．维护 11．培训 12．文件 13．公用设施 14．供应的范围 目录 1．总体介绍 1．1目的 本文件的目的是要制定在中国制药工厂的一个湿热灭菌柜的设计、生产、安装、测试和供应的最低的要求。 此文件包括2台湿热灭菌柜：2台用在××大楼的灭菌柜。 这些灭菌柜是双门的，跨越和安装在以下区域的边界上：××X 1．2术语 ASME BPE：美国机械工程协会，生物工艺设备 BSL 2：生物安区2级 CAP：压缩空气工艺 CW 6：冷水(6℃) CW l2：冷水(12℃) FDA：食品药品监督局 GAMP：良好自动化生产规范 GMP：药品生产质量管理规范 HVAC：高效空气过滤系统 IA：工业空气 IS：工业蒸汽 IQ：安装确认 IW：工业废物 HMl：人机界面 OQ：操作确认 P&ID：管道和仪表图表 PLC：程序控制器 PQ：运行确认 PS：(药用蒸汽)洁净蒸汽
WFl：注射用水 SW0：软水(00TH法国度) 1．3附带文件列表 P＆ID： ××大楼相关图纸： 总体标准： 包装标准： 自动仪器电子特性： 管道级别： 流体列表： 工作执行总体规程，参考客户申请 注：负载物料(移动容器，手推车)的图纸会在工程期间提供。 药品质量受权人培训教材(第一册) 1．4总体设计 这些灭菌柜是用来对固体部件的灭菌，这些部件包括不锈钢、玻璃、塑料、纤维等…… 本标准包括的设备的设计和结构需要符合标准。 2．使用介绍 2．1总体介绍 这些灭菌柜是药用蒸汽类型的。需要灭菌的材料要先清洗和准备。在灭菌柜安装两道互锁的门。 环境分级： 注：完成的灭菌柜前方必须按照千级区(IS0 6)设计。
A注射液灭菌工艺验证方案
A注射液灭菌工艺验证方案 公司名称
目录 1.概述 2.验证目的 3.验证依据 4.支持文件 5.验证小组成员及职责 6. 生物指示剂验证试验方法 7.验证合格标准 7.1A注射液生产全过程部分微生物污染监控措施 7.2灭菌釜技术要求 7.3湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求 7.3.1沸腾试验阴性 7.3.2沸腾试验阳性 8．湿热灭菌验证操作步骤 8.1 X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认 8.1.1概述 8.1.2运行确认 8.1.3空载热分布 8.1.4满载热分布 8.1.5热穿透试验 8.1.6升温速率试验 8.2生物指示剂验证（挑战性试验） 9.取样计划及样品编号 10.验证结果、分析及评价 10.1 A注射液工艺优化、偏差处理及整改措施汇总 10.2 A注射液灭菌前药液微生物限度警戒线及行动线的确认 11.验证培训 12.验证合格证书 13.附件 附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距
附件2 生物指示剂制备方法 附件3 A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划（系列） 附件4 A注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾试验调查总结附件5 A注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关SOP目录 附件6 A注射液湿热灭菌工艺验证待建立相关SOP目录 14.附录： 附录1 A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表 附录2 灭菌釜运行测试记录 附录3 空载热分布汇总记录 附录4 满载热分布汇总记录 附录5升温速率试验记录 附录6 A注射液灭菌工艺微生物学验证记录 附录7 A注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号 附录8 A注射液灭菌工艺验证取样记录 附录9 偏差处理记录 附录10验证培训记录 附录11验证合格证书
干热灭菌柜验证答疑
干热灭菌柜验证 1、问：干热灭菌柜用来灭菌，不除热原时，最小的F H值应该是多少？60，350，1365？ 答：中国药典要求干热灭菌条件为170℃，1h。根据公式：F H=∑?〖?t〖10〗^((T1-T0)/Z)〗，只灭菌不除热源的话，Z值为20，带入公式，F H值为60。除热源条件250℃，45m i n，Z值为54，F H值为1365。 2、问：热风循环干燥箱和真空干燥箱的用途有个相同和不同特点？ 答：热风循环干燥箱和真空干燥箱的相同：均属热风干燥；不同特点：前者为常压（大气压）干燥，后者为减压干燥。 3、问：本人现在正在做灌装间干热灭菌锅（百级高效过滤器）验证，手上只有一台悬浮粒子监测器，可移动的，怎么检测设备运行状态的悬浮粒子？ 答：加热关了，仪器设置好放进去把门关闭，开启循环风机，监测悬浮粒子（可净化一段时间），选取高效下几个点进行监测，如此往复。 4、问：刚刚领导让我把干热灭菌柜再确认方案验证次数由三次改成两次，我想请问大家这样可以吗？有法规支持吗？ 答：G M P附录确认与验证第二十一条......企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。所以我认为，既然工艺再验证可以通过评估适当减少验证次数，设备验证同样也是可以的，对于设备验证而言，首次验证一般是运行测试3次，再验证可根据干热灭菌日常使用、变更、偏差发生情况，适当减少再验证次数。 5、问、干热灭菌柜验证可以只做细菌内毒素指示剂挑战，不做枯草芽孢杆菌生物指示剂挑战验证吗？ 答：G M P无菌指南P203“由于除热原的工艺条件比杀灭孢子的灭菌工艺条件要苛刻得多，故而干热灭菌工艺验证中实施内毒素挑战性试验时，不必再进行生物指示剂挑战性试验。” 6、问：设备的再确认过程中，如果因为检测仪器缺失，暂时无法完成干热灭菌器高效过滤器的检漏确认，是不是能先进行P Q如温度分布试验等项目，等检测仪器到位后再做检漏，然后出具报告。我觉得应该是不行的，因为检漏是O Q项目，I Q O Q P Q的先后顺序还是不能动
湿热灭菌柜验证实例
湿热灭菌柜验证实例 实例1： 湿热灭菌设备的温度验证 1温度验证程序设计基本要求 湿热灭菌的基本程序设计基本要求源于US.FDA在上世纪70年代中期提出的，且在80年代施行的：“关于大容量注射剂GMP技术性原则”五个方面要求： (1)在灭菌工序应能确保产品达到F0≥ 8； (2)灭菌前，待实验的容器中有最高带菌量，污染菌应具有最强的耐热性； (3)每一个灭菌釜的每种装载方式及每种规格容器的验证实验均至少使用10支热电偶进行热分布实验； (4)用待实验容器灌注粘度相类似的产品进行热穿透实验，找出容器中升温最慢点的位置，至少使用10个容器，每个均加入适当的生物指示剂并且插有热电偶。当灭菌釜的参数已经达到热分布实验已经证实的可重现状态，温度达到设定的灭菌温度时，开始测定F0 值，直到开始冷却止； (5)当产品达到灭菌温度直到开始冷却的过程，温度变化必须保持在±0.5℃以内。 2温度验证的功能测试步骤 由此技术设计要求出发，演化成为目前国内广泛采用的湿热温度验证的大容量注射剂实验方法和实验器具,也是温度验证程序设计的基本要求。使用其作功能测试步骤及参考设备如下： 前提：湿热灭菌设备的安装测试合格，现场和公用工程外接条件完备。即通常讲（DQ，IQ）已经结束后，位置在OQ运行确认。 2.1热分布测试 目的：找出最冷点位置，检验重现性。步骤：(1)设备仪器校正；(2)热电偶分布图；(3)空载热分布实验，3次以上；(4)热电偶插入图；(5)装载（模拟生产装载最大，最小量）热分布实验，各3次以上。 2.2热穿透测试 目的：肯定灭菌过程中被测试各点获得无菌保证值，特别是最冷点位置的F0值,监测检验重现性。步骤：(1)设备校正；(2)模拟生产灭菌装载；(3)热电偶装载图；(4)同品同规产品最大与最小装载热穿透实验，每状态3次以上。 2.3 生物指示剂测试 目的：挑战性模拟生产可能因素造成的微生物污染程度来检验灭菌可靠性，对验证设计进行检验。步骤：(1)方案的设计制定；(2)生物指示剂菌株的选择，测定D值；(3)标定浓度和制定样品；(4)接种，装载；(5)低限灭菌(每产品，每规格每种灭菌程序至少3次以上）；(6)样品的培养与鉴别；(7)评价结论（数据，样品分析）。 2.4 偏差与调整 重新设计后，重复上面步骤。 2.5 填写验证实验报告书
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南
一、范围
由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等 优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工 艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998 年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原 则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验 证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备 参考价值。
二、目的
蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找 到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药 品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭 菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必 须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能 性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸 汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在 过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线 上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水 等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气 混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是 任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。
三、定义
1
(110715)湿热灭菌程序的验证题库
题库1： 《湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认以及日常控制》2007年增补，第一卷N0.S-1美国注射剂协会制药科学及技术杂志 1．填空题： （1）在恒定的热力灭菌条件下，E微生物的死亡遵循D动力学规则（也叫存活曲线）。微生物死亡速率是微生物的B和C的函数，它与灭菌程序的 A 无关。 A微生物数量，B杀灭时间，C耐热参数D，D一级，E同一种 （2）．请选择对应划线并在括号内填写单位（5分）：P7 D T（），F值（），Z（），L（），SAL，F0值（），PUSU。 非无菌概率、无菌保证水平、灭菌率、耐热参数、累计杀灭时间、标准灭菌时间。 （3）．灭菌程序设计方法主要有哪两种？请填写以下英文的汉语。（P30）Overkill design approach —— Product specific design approach —— 按产品特性设计灭菌程序的方法。 过杀灭法 （4）温度系数（Z值）反映孢子耐热性随温度变化而变化的特性。Z值是D T值变更一个对数单位时，温度需调节的度数。P15 （5）杀灭时间是灭菌程序中灭菌率的累计值（积分值）。P16 （6）F0是指蒸汽灭菌程序赋予一个容器或产品121℃下标准灭菌时间（灭菌效力）。P19 （7）F BIO生物杀灭力表示生物指示剂系统测得的实际杀灭效果。P20 （8）生物指示剂（BIS）的选择，取决于所用的灭菌方法和所选择的灭菌程序。P20 （9）所选用的生物指示剂的孢子浓度应高于灭菌前药品的生物负荷，耐热性应
强于最耐热的污染菌孢子的耐热性。P20 （10）生物指示剂计数的稳定性和耐热参数（D T值）的测试应在其有效期内进行。P21 （11）能量传递的方式有传导、对流和辐射，他们可以单独或同时发生。P28 （12）蒸汽的质量属性有干燥度、洁净度、潜热。P28-29 （13）过热蒸汽对微生物的灭菌率（L）小于该温度下的预期的灭菌率。P29 （14）很少发现自然生成的微生物的D121℃大于0.5分钟。P32 （15）不耐热产品/物品不能使用过热杀灭法。P32 （16）灭菌程序的设计和确认需要研究产品的生物负荷和耐热性。P32 （17）D T值的选择应将生物负荷试验中最耐热菌的安全余地考虑在内。P32 （18）多孔/坚硬装载是指以直接接触饱和蒸汽来实现灭菌目的的物品。P34 （19）制药工业中使用的多孔/坚硬装载不管装载物内容是什么，通常不采用对每类物品建立特定灭菌程序的做法，而是建立标准化的、能够获得最低无菌保证的灭菌程序。P34 （20）饱和蒸汽灭菌程序主要有两种类型：预真空和重力置换。P35-37 （21）常用的两种空气加压灭菌程序指蒸汽-空气混合物灭菌程序和过热水灭菌程序。P38-39 （22）与其他蒸汽灭菌法相比，循环水喷淋法最大的优点是加热和冷却的速率容易控制，若设定得当，不受产品装载方式和其他公用设施的影响。P39 （23）水循环为最终灭菌产品提供了有效的冷却方法，提高了灭菌器的效率。为了保证产品的稳定性，有必要采取这种快速冷却的方法。P40 （24）过热水灭菌所用水（包括冷却用水）的微生物水平是最重要的质量特性，另其质量标准应符合工艺用水-纯化水标准。P40 （25）灭菌程序的开发是确立灭菌程序物理参数的过程。P40 （26）建立灭菌程序的目的是鉴别出关键和重要的参数，以致产品和材料在灭菌后能够达到无菌保证要求并保持其质量属性。P40 （27）灭菌程序的开发需要形成正式的文件，应包括计划、方案、记录、总结等，并应形成档案妥善保存。P40 （28）装载的最难加热点的确认应在腔室热穿透实验之前完成，并应画出装载分
湿热灭菌验证与干热灭菌验证的比较
湿热灭菌验证与干热灭菌验证的对比 1、概念： （1）湿热灭菌验证:主要是对产品、灭菌设备和装载方式的验证。验证活动包括：对照灭菌设备设计的灭菌参数来校核灭菌器的性能、建立某产品灭菌程序及装载方式的有效性和重现性、估计灭菌过程中产品可能发生的变化。（湿热灭菌（118-134℃）——蒸汽、过热水）（2）干热灭菌验证：主要用于内包装用的玻璃容器或金属制品的灭菌和去热源，所使用的灭菌程序应通过验证试验。(干热灭菌（160-320 ℃）——热空气) 2、验证目的： （1）湿热：通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到产品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备过程和灭菌效果具有可靠性和重现性。主要适用于能耐受高温、高压饱和蒸汽的产品。 （2）干热：间歇式或隧道式热空气灭菌常用来处理可耐受较高温度而不适宜用湿热灭菌法的物品，如玻璃瓶、粉末、油类、玻璃器皿、不锈钢设备等。 3、灭菌原理： （1）湿热灭菌—导致细胞内关键性蛋白质和酶发生热变性或凝固，湿度对该破坏性过程起促进作用。 （2）干热灭菌—使微生物氧化而不是蛋白质变性。
4、灭菌工艺： （1）湿热：采用附加排气系统的饱和蒸汽灭菌工艺、采用附加真空系统的饱和蒸汽灭菌工艺、采用附加空气加压系统的饱和蒸汽灭菌工艺。 （2）干热： 1）残存几率法：该法以灭菌为目的。通常适用于热不稳定性物质。灭菌程序应保证在灭菌后物品的微生物残存几率为10 -6，即在一百万个已灭菌单元中，染菌单元的数目不得超过 1 个。 2）过度杀灭法：该法也以灭菌为目的。通常适用于耐热性能较好的物质。灭菌程序应保证在灭菌后物品的微生物的残存几率小于10 -6，“ 过度杀灭” 的灭菌程序所获得干热灭菌值F H 可使耐干热灭菌生物指示剂的总量下降 12 个对数单位。 3）无菌无热原法：该法的目的是达到无菌和无热原。鉴于要达到去热原的目的，通常采用较高的温度和较长的灭菌时间，因此灭菌程序完成后，物品的微生物残存几率将远远小于10 -6。热原下降 3 个对数单位。 5、常用的灭菌设备： （1）湿热：蒸汽灭菌器、快冷式灭菌器、脉动真空灭菌器、水浴式灭菌器等。 （2）干热：对流间歇式，即干热灭菌烘箱、对流连续式，即隧道式干热灭菌器。
湿热灭菌柜验证..
1概述 2验证目的 3验证组织 4验证进度安排 5. 验证方法的及步骤 5.1安装确认 5.2运行确认 5.3性能确认 5.3.1 明确灭菌操作程序 5.3.2 确定验证项目 5.3.3 确定可接受标准 5.3.4 验证操作 5.3.4.1 准备验证所需仪器和材料5.3.4.2 验证前的检查确认 5.3.4.3空载热分布试验 5.3.4.4满载热分布试验 5.3.4.5 热穿透试验 5.3.4.6 产品的灭菌效果的确认
LZZ-1.2 型湿热灭菌柜验证方案 一、概述： LZZ-1.2 型湿热灭菌柜主要用于我公司前处理车间中药材的灭菌，属生产关键设备。该设备采用饱和蒸汽灭菌，灭菌程序分为准备、升温升压、保温保压灭菌、排汽冷却等几个步骤，灭菌过程的温度用温度计显示。 该设备在公司2004年GMPA证时已对其进行验证，验证内容包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认，其验证文件保存在公司质量保证部。 该设备于2006 年1 月停止使用至今已有2 年多时间，其间没有进行养护，现恢复生产需要使用其对药材进行灭菌，为保证灭菌效果，有必要对其进行验证。 二、验证目的：通过对设备的热分布试验和热穿透试验，证实该蒸汽灭菌柜的运行能满足规 定要求；并通过对蒸汽灭菌产品的微生物限度检查，证实蒸汽灭菌柜在规定的灭菌条件 （115°C, 45分钟）下，对灭菌产品内活微生物的灭菌效果能达到产品质量要求。 三、验证组织 灭菌柜验证小组组成及职责如下： 组长：彭云负责验证方案、验证报告的编写，组织本方案实施； 成 员： 张福生负责实施验证方案； 唐汉阳负责实施灭菌柜操作，协助取样； 郑玲负责现场监测、取样、检验的协调工作； 徐燕华负责现场监督及取样工作； 梁文梅负责样品的检验工作； 四、验证进度安排 验证小组于2008年4月?9月完成灭菌柜验证工作。 五、验证方法及步骤 （一）、安装确认 1、目的：对设备的档案资料、主机及辅助设施的完整性和供汽进行确认，确保技术资料的完整性，确保设备的完整性。 2、确认方法： 安装确认在设备检修阶段进行。由机修车间到公司档案室对设备的档案资料进行清理，如资料已遗失，与设备厂家联系尽可能要索要相关技术资料，完善设备档案。到车间设备安装现场对设备的配置及供汽情况逐一机修确认，将确认的结果按附表 1 进行记录。 （二）、运行确认 1 、目的：确保设备能正常运行，为设备性能确认奠定基础。 2、确认方法：运行确认在设备安装确认完成后进行。由机修车间人员按灭菌柜操作规程进行空运行操作，操作过程记录于附表2 （三）、性能确认 目的：确认灭菌柜的灭菌效果。 1 、明确灭菌操作程序 装载T升温（排水）7保温T排汽、降压T降温T下载
【方案】湿热灭菌的验证方案
【关键字】方案 湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认以及日常控制 目录 1.0 引言 (4) 1.1 范围 (4) 2.0 术语 (5) 3.0 灭菌科学 (11) 3.1 灭菌模式 (12) 耐热参数（DT） (13) 温度系数（z值） (15) 灭菌率（Lethal Rate）和累计杀灭时间（lethality，F） (16) 3.2 灭菌指示剂 (20) 生物指示剂（BIs） (20) 化学监测器 (21) 3.3 热力学和蒸汽质量 (22) 温度和热量 (22) 蒸汽 (28) 纯蒸汽质量的尝试 (28) 4.0 灭菌程序的开发 (30) 4.1 设计方法 (30) 灭菌程序设计方法中残存曲线的应用 (31) 4.2 装载类型 (34) 多孔/坚硬装载的定义 (34) 液体装载的定义 (34) 4.3 灭菌程序 (35) 饱和蒸汽灭菌程序 (35) 空气加压程序 (38) 4.4 灭菌程序的开发 (40) 多孔/坚硬装载灭菌程序的开发 (40) 液体装载灭菌程序的建立 (45) 4.5 稳定性研究 (48) 5.0 灭菌程序的性能确认 (48) 5.1 物理确认 (49) 热分布 (49) 热穿透 (49) 5.2 生物指示剂确认 (50) 生物指示剂挑战系统 (50) 生物指示剂的使用和放置 (51) 5.3 灭菌程序性能确认合格标准 (52) 5.4 等效灭菌器 (53) 5.5 分组法 (54) 典型产品法 (54) 典型容器规格/装量法 (54) 典型物品法 (54)
典型装载法 (54) 6.0 日常工艺控制 (55) 6.1 常规放行 (55) 6.2 灭菌器系统的适用性试验 (55) 6.3 变更控制 (55) 6.4 灭菌程序定期再确认 (56) 7.0 参考文献 (56) 1.0引言 PDA 的原始技术报告第一期“蒸汽灭菌程序的验证”于1978年出版，它为一代制药科学 家和工程师介绍了蒸汽灭菌的原理。原文的重点是湿热灭菌的微生物学和工程设计，本修订版仍以此为中心，并通过更新以包括近代出现的课题。本报告参考了最新的科技出版物、国际法规文件、期刊文章、技术论文和书籍，从中可查得更多详细并有说服力的数据和资料。特别工作小组的主要目的是编写一个湿热灭菌的科学技术报告，它可在所有监管的法规 环境中加以应用。报告并不立足于阐述区域性法规的要求，而是向工业和监管部门提供最新的科学建议。应将本报告看作一个指南。本文无意确立湿热灭菌验证的标准，它只是对现有参考文献作系统的回顾和总结。 特别工作组由欧洲和北美工业界和监管方面的专家组成，以保证所述方法、术语和做法 具有良好的科学性，以致可以在全球范围内加以应用。本技术报告曾以草案的形式，在公开征求意见后出版，以保证其作为一个有价值的资料，能够指导工业界的蒸汽灭菌。 本技术报告总体目标是提供理解湿热灭菌科学所需的必要信息及技术细节，为制订灭菌 方针提供方便。 1.1 范围 新的标题“湿热灭菌的验证--灭菌程序的设计、开发、确认和日常监控”反映了本技术 报告的重点放在生产上。 报告按逻辑次序编排，从灭菌科学的原理/要素开始，然后是灭菌程序的开发和灭菌程 序的确认，见图1.1-1。 图1.1-1 灭菌科学的应用 为便于理解报告的内容，本文开头就列出了技术性术语（包括同义词）。围绕“验证”这一总的主题，按图 1.1-1 的程序讨论了包括热力学（第 3.0 节）在内的微生物学、灭菌科学 和灭菌程序，因为它们本指南图1.1-1 所述内容的基础。 工艺开发（第4.0 节）-- 介绍了药品生产中实际应用的灭菌程序（过度杀灭和按具体产 品特点来确定程序）的设计理论。可用决策树来指导怎样选择各类产品最恰当的灭菌程序。为了方便评估灭菌工艺不同阶段的风险，列出了液体和多孔/坚硬1 装载灭菌工艺参数示例 表。本节指导产品或物品的湿热灭菌法的使用者，如何将灭菌科科学的理论应用于实际。灭菌工艺的性能确认（第5.0 节）-- 是灭菌程序验证的核心。采用物理和生物指示剂（下文中有时会采用BI 表述）二种方法来阐述一个生产企业或其他设施灭菌程序的性能确认。它在讨论中包括了必要的实践和科学理论，以证明灭菌系统达到了所要求的杀灭效果（lethality）。 日常监控（第6.0 节）-- 阐述日常性能监控的要求，以保持灭菌程序的受控状态。本节 还包括变更控制、系统适用性及定期再确认的内容。 并不要求将本技术报告中所述概念，应用于包括医院在内的实验室或者其他无cGMP 要求的单位。本技术报告中没有包括其他一些重要因素，如设施、设备、维护保养、公用工