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叶酸受体靶向的聚乳酸共聚物胶束的制备及性质研究

叶酸受体靶向的聚乳酸共聚物胶束的制备及性质研究3曹　俊1,吴　瑶1,陈元维1,欧　静1,陈年操1,罗祥林1,2

(1.四川大学高分子科学与工程学院,四川成都610065;

2.四川大学高分子科学与工程国家重点实验室,四川成都610065)

摘　要:　叶酸偶联的羟脯氨酸2乳酸共聚物(PLLA2 P Hp r2FA)是一种新型的叶酸受体靶向生物降解聚合物,研究PLL A2P Hp r2FA自组装形成胶束的能力及胶束的性质。临界胶束浓度(CMC)用芘荧光探针测定,结果表明,CMC很低并依赖于乳酸/羟脯氨酸的比例。透射电子显微镜(TEM)显示共聚物胶束呈现典型的核/壳结构。动态激光光散射(DL S)测定粒径及粒径分布结果显示,粒径受乳酸/羟脯氨酸比例和丙酮量调控,但粒子几乎不受稀释的影响。用紫外分光光度法测定胶束的载药量和包封率表明,共聚物胶束对疏水性药物的包载较好。因此,PLL A2P Hp r2FA胶束可以作为肿瘤靶向的药物载体。

关键词:　叶酸;聚乳酸共聚物;胶束;疏水性药物

中图分类号:　R318.08文献标识码:A 文章编号:100129731(2010)0320418203

1　引　言

两亲性聚合物胶束是近二、三十年发展起来的一种新型载药体系,尺寸在几纳米到上百纳米之间,由于具有高度的动力学和热力学稳定性、较高的载药量[1],以及较好的抗稀释能力和生物相容性,成为了疏水性抗肿瘤药物的良好载体[2]。研究表明,叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表面均有过度表达,叶酸对叶酸受体具有高度亲和性,利用这一特性可将叶酸作为抗肿瘤药物的靶向配体[3～5]。叶酸受体介导的PL A纳米胶束可用于治疗卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌和肾细胞癌等多种肿瘤[6],具有诱人的应用前景。

本文在前期工作[7]的基础上,用新型的生物降解聚合物2叶酸偶联的羟脯氨酸2乳酸共聚物(PLLA2 P Hp r2FA)在水中形成胶束,研究形成胶束的稳定性和胶束的载药量,为进一步研究释药性能、肿瘤细胞摄取机理及体内分布规律奠定基础。

2　实　验

2.1　实验试剂

PLLA2P Hp r2FA按参考文献[7]所述方法制备。β2胡萝卜素(纯度95%),Sigma;芘(纯度99%),Alfa Aesar,配制成浓度为3.0×10-6mol/L的芘水溶液后直接使用;其余药品试剂均为国产分析纯。2.2　胶束的制备

称取一定量的PLL A2P Hpr2FA在丙酮中充分溶解,用TS2260型恒流泵注射入二次蒸馏水中,在室温下磁力搅拌至丙酮挥发完全。

2.3　胶束的表征

2.3.1　临界胶束浓度(CMC)

F27000FL2202240V荧光/磷光分光光度计测试胶束溶液的临界胶束浓度(CMC),芘为荧光探针,发射波长为395nm,激发波长为300nm。

2.3.2　纳米粒子形态

J EM2100CX透射电子显微镜(TEM)观察纳米粒子形态,加速电压为80kV。测试前,取适量溶液,用2%磷钨酸P TA染纳米粒子溶液并滴加在铜丝网上,放在滤纸上空气干燥。

2.3.3　粒径及分布

NANOZSZEN3600纳米粒度分析仪测其粒径及粒径分布,测试温度为25℃,样品池为D TS00122Dis2 posable sizing curette。

2.4　胶束的载药

称取一定量的材料和β2胡萝卜素溶解于丙酮中,参照2.2节制备胶束的方法得到载药胶束。所得溶液用过滤器过滤(滤膜直径为0.45μm),冷冻干燥得载药胶束粉末,少量丙酮破坏胶束,加入石油醚,在450nm 处测紫外吸收,并计算载药量和包封率。

载药量的公式如下:

载药量=

胶束中药物的质量

载药胶束质量

×100%

包封率的公式如下:

包封率=

胶束中药物的质量

投入药物的质量

×100%

3　结果与讨论

3.1　临界胶束浓度(CMC)

芘在水中的最大激发波长为334nm,随着聚合物质量浓度增加,最大激发波长逐渐红移至336、336与334nm处强度比值(I336/I334)出现突变点的浓度为临界胶束浓度[8]。

表1列出了3种聚合物胶束的CMC数据,可以看

42010年第3期(41)卷

3基金项目:国家自然科学基金资助项目(30570486)

收到初稿日期:2009208201收到修改稿日期:2010201210通讯作者:罗祥林

作者简介:曹　俊　(1986-),女,四川资中人,在读硕士,师承罗祥林教授,从事生物材料的研究。

出3种材料的CMC 均非常小,远低于小分子表面活性剂的CMC 值[9],表明3种材料均有较强的成胶束能力。60∶1材料的CMC <40∶1材料的CMC ,这是由于随疏水嵌段相对分子质量增大,共聚物中可溶性嵌段质量分数下降,可溶性嵌段对疏水嵌段影响减弱,疏水嵌段更易聚集,使CMC 值减小。相同PLL A/Hp r 比例的未接叶酸的材料比接入叶酸后的材料的CMC 值小,这是因为叶酸含有亲水基团,偶联后聚合物疏水部分比例减少,所以接入叶酸的材料CMC 值变大[10]。

表1　胶束的CMC Table 1CMC of micelles

材料

PLL A 2P Hpr 2FA 60∶1PLL A 2P Hpr 2FA

40∶1PLL A 2P Hpr 40∶1CMC (mol/L )

6.30×10-8

2.04×10-7

7.12×10-8

3.2　胶束粒径及粒径分布的影响因素3.2.1　共聚物组成的影响

DL S 测胶束粒径及粒径分布如图1所示,可以看到,材料PLL A 2P Hp r 2FA 40∶1的胶束(0.05mg/ml )平均粒径为120nm ,粒径分布范围在60～255nm 之间,分散系数为0.066(图1(a ))。材料

PLL A 2P Hp r 2FA 60∶1的胶束(0.05mg/ml )平均粒径为100nm ,粒径分布范围在50～220nm 之间,分散系数为0.075(图1(b ))。随着疏水链段比例的增加,疏水链之间的相互

作用力增强,使缠绕紧密,导致60∶1的材料的粒径<40∶1的材料的粒径。总体而言,材料PLL A 2P Hp r 2FA 中尽管含的亲水基团较少,但仍形成了较理想的胶束。

图1　胶束粒径分布图

Fig 1The size dist ribution of micelles

3.2.2　载药的影响

PLLA 2P Hp r 2FA 在水中形成了蓝色乳光明显的

胶体溶液(浓度为0.05mg/ml ),TEM 照片如图2(a )

所示,可以观察到胶束呈规则的球形,表面光滑,平均

粒径为73nm ,具有明显的核/壳结构,与文献报道的两亲性聚合物在水中形成的胶束具有类似结构[11～14]。图2(b )为以β2胡萝卜素为模型药物(浓度为0.05mg/ml ),用胶束载药后的TEM 照片。可以看出,载药后胶束的

形状并未破坏,仍然成球形,平均粒径为103nm 。载药胶束与空白胶束相比,粒径明显增加,这可能由于疏水性药物较多的包载于胶束内核中,疏水部分占据空间变大,粒径相应增加;另一方面,由于胶束在溶液中具有水化层,在空白胶束中,亲水嵌段P Hpr 2FA 较紧密地结合在一起,水化层所占空间较少,而疏水性药物载入胶束后,伴随着疏水内核的增加,P Hp r 2FA 部分变得疏松,水分子空间增大,形成较大的水化层,这样内核和外水化层的共同增加,导致测得的胶束粒径较大。

图2　空白胶束和载药胶束的TEM 图(×50000)Fig 2TEM of blank micelles and loaded micelles of

PLL A 2P Hpr 2FA at t he concent ration (×50000) TEM 得到的胶束的粒径小于DL S 的检测结果,这是因为DL S 测定的是胶束在水溶液中的状态,胶束的亲水外壳充分吸收水分,处于溶胀状态;而TEM 拍的是铜网上胶束干燥后的状态,此时亲水外壳脱除了溶剂,处于收缩状态。3.2.3　有机相浓度的影响

实验中保持共聚物与水的比例不变(0.1mg/ml ),改变有机溶剂丙酮的量,研究有机溶液中材料浓度对胶束形成的影响。结果如图3示,共聚物形成的胶束粒径随着有机溶剂中共聚物浓度的增大而增大。这主要由于共聚物浓度越大,有机溶液的粘度越大,使共聚物在水相中的分散困难,有利于共聚物的聚集,进入胶束的分子数目增加,从而使胶束的粒径增大。当有机

14曹　俊等:叶酸受体靶向的聚乳酸共聚物胶束的制备及性质研究

相浓度增加到10mg/ml 后,胶束粒径基本上保持恒定,这时进入胶束的分子数目已达到最大值,胶束粒径不再变化

。

图3　有机相浓度对胶束粒径的影响

Fig 3The concent ration in organic solvent on t he mi 2

celle diameter

3.2.4　稀释对胶束粒径的影响

将浓度为0.05mg/ml 的胶束分别稀释1和10

倍,从图4可以看出,稀释后胶束的粒径大小与稀释前

相比无明显变化。进一步稀释胶束时,由于受仪器

DL S 检测浓度限制的影响,已经不能检测出胶束,尽

管这时胶束浓度还要比CMC 高很多,但从得到的稀

释结果可以推测出稀释对胶束的粒径基本无影响

。

图4　稀释对胶束粒径的影响

Fig 4Influence of dilution on micelle size 3.3　胶束载药

本实验选用油溶性药物β2胡萝卜素为模型药物,它具有预防肿瘤发生,抑制肿瘤生长的功能,在预防治疗癌症方面具有重要作用[15]。用PLLA 2P Hp r 2FA 60∶1和PLL A 2P Hpr 2FA 20∶1制备胶束并装载β2胡萝卜素,载药量和包封率列于表2。数据显示,同种材料在不同理论载药量下都有几乎相同的实际载药量,这可能是每种材料对于特定的药物都有最大的包载能力,药物包载量不会随投放量增大而无限增大;同种材料实际载药量相同,理论载药量大的材料损失的药物更多,包封率相应下降。不同比例材料中,20∶1比60∶1的材料对β2胡萝卜素的包载能力大,这可能是因为20∶1材料的分子量小,极性大。

表2　胶束的载药量和包封率

Table 2Drug loading efficiency and encap sulation efficiency of micelles

材料(PLL A 2P Hpr 2FA )材料质量(mg )药物质量(mg )理论载药量(%)胶束总质量(mg )实际载药量(%)包封率(%)

60∶110

1.210.77.8 3.2017.660∶1100.7 6.5 5.9 3.0125.420∶110 1.210.77.6 5.063

2.120∶1

0.7

6.5

8.2

5.01

58.7

4　结　论

合成的新型聚合物———叶酸受体靶向的聚乳酸共聚物(PLL A 2P Hp r 2FA )在水相中能自组装形成具有明显核/壳结构的纳米级胶束;临界胶束浓度(CMC )在10-7～10-8mol/L 之间,且随疏水链段增长而变小;胶束粒径随疏水链段的增长而变小,随制备胶束的共聚物浓度增大而增大;载药后胶束粒径变大,稀释对胶束粒径基本无影响;共聚物胶束对β2胡萝卜素的包载能力较大,且实际载药量恒定。因此,PLL A 2P Hpr 2FA 胶束具有作为疏水性药物载体能力,在肿瘤的靶向治疗上具有广阔前景。参考文献:

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Preparation and properties of yellow2green electronic ink microcapsules WAN G Song2mao,WAN G Deng2wu,ZHAO Xiao2peng

(Instit ute of Elect rorheological Technology,Nort hwestern Polytechnical University,Xi’an710072,China) Abstract:The stably dispersed elect rop horetic fluid contains octadecylamine2modified p ht halocyanine green G which is used as elect rop horetic display particles,Span80as charge cont rol agent,tetrachloroet hylene(TCE)as dispersion medium,and oil2soluble yellow as backgro und.The elect ronic ink microcap sules are prepared by complex coacervation,and t he shell is made f rom gelatin and gum arabic.Parallel elect rodes display shows t hat t he mobility of p ht halocyanine green G in t he electronic ink microcap sules and t he conversion between yellow and green is good.The result s show t hat t he modified p ht halocyanine green G particles have good dispersion and reversibility under elect ric field.

K ey w ords:electronic ink microcapsules;phthalocyanine green G;parallel electrodes;Span80;SDS

(上接第420页)

Preparation of folate receptor targeted micelles from

polylactic acid copolymers and study on their properties CAO J un1,WU Yao1,C H EN Yuan2wei1,OU Jing1,C H EN Nian2cao1,L UO Xiang2lin1,2

(1.College of Polymer Science and Engineering,Sichuan University,Chengdu610065,China;

2.State Key Laboratory of Polymer Materials Engineering,Sichuan University,Chengdu610065,China) Abstract:The copolymer of L2lactide and42hydroxyp roline wit h folate(PLL A2P Hp r2FA)is a new kind of folate receptor targeted polylactic acid copolymers.This article aimed to research t he self2assembly micelles and t he p roperties of t he micelles p repared f rom PLLA2P Hp r2FA.The critical micelle concent ration(CMC)was deter2 mined wit h fluorescent p robe met hod,t he result s showed t hat t he CMCs were quite low and dependent o n t he molar ratio of lactide/HP.Transmission electron micro scope(TEM)indicated t hat t he micelles presented typi2 cal core/shell st ruct ure.Dynamic light scattering(DL S)was used to measure t he particle size and particle size dist ributio n.The size of t he particles was found to be regulated by t he lactide/H P ratio and t he amount of t he acetone,but nanoparticle aqueous solution hardly changed over t he dilution.The drug content s and loading effi2 ciency of t he micelles were investigated wit h UV spect rop hotomet ry.The result showed t hat loading efficiency of t he micelles for hydrop hobic drug was good.Therefore,PLL A2P Hpr2FA micelles might serve as a novel po2 tential carrier targeted t umors for drug delivery.

K ey w ords:folate;polylactic acid copolymer;micelles;hydrophobic drug

叶酸的功效与作用

叶酸功效与作用叶酸的作用：叶酸有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，叶酸的作用很大，那么叶酸片什么时候吃最好呢下面详细介绍叶酸的作用有跟些和叶酸片什么时候吃最好，让你不再缺叶酸，不用吃叶酸片来补充叶酸。叶酸维生素B复合体之一，从菠菜叶中提取纯化的，故而命名为叶酸。有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，人类如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症，对孕妇尤其重要。叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，是一种水溶性维生素，叶酸因为最初是从菠菜叶子中分离提取出来的，故得名“叶酸”。叶酸最重要的功能就是制造红血球和白血球，增强免疫能力，一旦缺乏叶酸，会发生严重贫血，因此叶酸又被称为“造血维生素”。叶酸的作用叶酸的化学名为“蝶酰谷氨酸”，系由喋啶酸、对氨基苯甲酸与氨酸结合而成。有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，如果缺少叶酸可招致红血球的异常未成熟细胞的增加和贫血以及白血球减少。这是因为叶酸参与核酸的嘧啶和嘌呤的合成。此外也作为干酪乳杆菌（Lactobacilluscasei）及其它微生物促进增殖因子而起作用。与维生素M是同一物质。已知PGA的各种衍生物中也有起着与PGA相同的促进生长、促进造血因子作用的物质，其中有叶酸的多聚谷氨酸、甲酰衍生物、四氢叶酸。曾导致活性型叶酸发现的干酪乳酸菌因子和维生素Bc复合体，在动物体内有将它们分解形成叶酸的Bc结合酶，是和现成叶酸同样有效。根霉蝶呤（SLR因子）被认为是甲酰四氢叶酸

的分解产物，对动物无效。 1、促进乳汁的分泌；防治肠内的寄生虫和食物中毒；增进皮肤的健康；有镇痛剂的作用；与泛酸及对氨基苯甲酸一起服用时，可防止白发；在身体衰弱（健康状态不良）时，可增进食欲；防止口腔粘膜溃疡；预防贫血。 2、叶酸是合成核酸时所需的辅酶，叶酸不足，影响核酸合成，影响正常细胞分裂与复制。 3、对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用：国外研究表明，在3岁以下的婴儿食品中添加叶酸，有助于促进其脑细胞生长，并有提高智力的作用。美国食品与药物管理局（FDA）已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。 4、帮助调节胚胎神经细胞发育，防止新生婴儿患先天性神经管缺陷症。 5、制造红血球不可缺少物质（与B12），预防治疗叶酸贫血症。 6、抗癌作用；叶酸和烟酸一道能阻止自由基对染色体破坏。 7、保护粘膜；粘膜是细胞分裂、衰亡、再生的十分活跃部位。 8、抗肿瘤作用：国外研究人员发现，叶酸可引起发癌细胞凋亡，对癌细胞的基因表达有一定影响，故属于一种天然抗癌维生素。 9、其他作用：国内外研究人员发现：叶酸可作为精神分裂症病人的辅助治疗剂，它对此病有显着的缓解作用。此外，叶酸还可用于治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化以及防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。

以叶酸受体为靶向的阳离子脂质体的制备与性质考察

以叶酸受体为靶向的阳离子脂质体的制备与性质考察闫颖;齐宪荣【期刊名称】《药学学报》【年(卷),期】2008(043)011 【摘要】为了研制一种能通过叶酸受体途径靶向肿瘤细胞的叶酸受体靶向脂质体,将叶酸(folate,folic acid,F)、聚乙二醇二胺(polyoxyethylene-bis-amine,NH2.PEG-NH2)、琥珀酸酐(succinic anhydride,SUC)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(distearoylphosphatidylethanolamine,DSPE)按序共价连接,并使用薄层色谱和飞行时间质谱确证合成产物为叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(folate-polyethyleneglycol-distearoylphosphatidylethanolamine,F-PEG-DSPE).膜材选用二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC),3β-[N-(N',N/-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇(3β-[N(N',N'-dimethylaminoethane)carbamoyl]cholesterol,DC-Chol)和F-PEG-DSPE,以10:10:0.75(摩尔比)的配比,以荧光素标记的阴离子葡聚糖(dextmn fluorescein anionic,DFA)为模型,用薄膜分散法制备含DFA的叶酸受体靶向脂质体,其包封率较高(＞55%)、稳定性好,平均粒径为144 nm,体外释放慢.MTT法考察其对细胞的毒性结果表明该阳离子脂质体具有一定的细胞毒性,在低浓度时(0.012 5～0.1 μmol·L-1)脂质体的细胞毒性与DC-chol浓度成正比.流式细胞技术检测KB细胞和HepG2细胞对DFA脂质体的摄取,结果表明叶酸受体靶向的长循环阳离子脂质体能提高细胞对脂质体的摄取.该研究为进一步研究叶酸受体靶向阳离子脂质体在肿瘤基因治疗中的应用提供了理论基础.

聚乳酸化学改性

聚乳酸化学改性的研究摘要为了改善聚乳酸的使用性能，需要将聚乳酸改性，改善其力学性能、耐热性、柔韧性和作为生物材料所需的亲水性、生物相容性等。近年来有许多研究者对聚乳酸的改性进行了大量研究。本文致力于综述各种化学改性的方法如共聚、交联改性、表面改性，并对各种方法进行分析。关键词聚乳酸化学改性共聚表面改性 0引言合成聚乳酸的原料来自可再生的农副产品，而且聚乳酸本身可以生物降解、有较好生物相容性，因此聚乳酸在通用材料特别是一次性材料和生物材料等方面有较好的应用前景。然而聚乳酸的韧性、强度等力学性能和耐热性较差，同时亲水性不高、生物相容性还不能满足作为生物材料的许多要求，因此近年来许多研究者从化学改性、物理改性、复合改性方面进行了大量研究。而本文将从最有效的改性手段之一-化学改性的进展进行诉述和分析。共聚改性共聚改性是指将乳酸和其他单体按一定比例进行共聚，以此改善聚乳酸某些性能。 1.1任建敏等【1】分别研究了聚乳酸与聚乙二醇改性聚乳酸的体外降解特性，通过测定分子量和重量在pH7.4的磷酸盐缓冲液中的变化表征它们的体外降解特性。结果表明，聚乙二醇改性聚乳酸开始降解的时间早于聚乳酸，在相同时间内，前者的重量下降也较后者明显。他们提到这些材料的降解与水引起酯基水解有关，降解较快表明亲水性更好，所以聚乙二醇改性聚乳酸亲水性优于聚乳酸，这使得它可能是蛋白抗原等亲水性药物的缓释载体材料。而乙二醇的比例应该与亲水程度有关，因此研究乙二醇的比例与降解速率的关系对满足不同的缓释效果有重大的意义。樊国栋等【2】就对在共聚物中PEG分子量对亲水性能的影响进行了研究，结果表明PEG聚合度为８００时亲水性最好，水在其表面的接触角为63。 1.2马来酸酐改性聚乳酸指将乳酸和马来酸酐进行共聚而得到的共聚物。许多研究证明了马来酸酐可以改性聚乳酸的亲水性和力学性能。程艳玲和龚平【3】在不同的pH值的环境下研究了聚乳酸和马来酸酐改性聚乳酸的降解性能，结果表明聚乳酸在碱性环境中降解更快，而在酸性环境中马来酸酐改性聚乳酸降解更快。曹雪波等【4】研究了马来酸酐改性聚乳酸的力学性能，结果显示其压缩强度和压缩模量均优于未改性的聚乳酸。作为生物材料，经常需要更好的力学性能，因此马来酸酐改性聚乳酸在作为组织工程支架材料方面有更好的优势。当然，力学性能改性也能改善聚乳酸作为环保材料的力学性能要求。曹雪波等【5】还研究了大鼠成骨细胞在聚乳酸、马来酸酐改性聚乳酸表面的粘附性能。他们的实验表明:与玻璃材料相比，成骨细胞在聚乳酸表面的粘附力有较大的提升，而在马来酸酐改性聚乳酸表面的粘附力更是提升了近两倍。这体现了马来酸酐改性聚乳酸对成骨细胞有较好的亲和力。马来酸酐改性聚乳酸相比聚乳酸有更好的亲水性、力学性能和细胞粘附力，这体现它可能在组织工程材料方面有一定的应用前景。同时，聚乳酸降解会产生乳酸，这将会导致机体不良反应，因此再次改性消除这种效应对于最终的成功应用是不可或缺的。为此，罗彦风等【6】合成了基于马来酸酐改性聚乳酸和丁二胺的新型改性聚乳酸BMPLA。他们测定了BMPLA在12周内降解过程中pH的变化，结果表明降解过程中未出现pH快速下降的现象，没有表现酸致自加速特征。丁二胺上的氨基有效地改善了降解产生的酸导致的pH变化，同时阻止了酸催化降解的加速效应。不仅如此，他们还测定了水接触角，发现这种新型改性聚乳酸相比于聚乳酸和马来酸酐改性，其亲水性有了很大的改性。这可能与氨基与水形成了氢键有关。优良的细胞亲和性和降解行为，使得马来酸酐、丁二胺改性聚乳酸在组织工程支架上有良好的应用前景。

叶酸的作用

叶酸（Flolic acid）是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，由于它最早从植物叶子中提取而得，故命名为"叶酸"。拼音名Yesuan拼音名FOLIC ACID医学加加来源(分子式)与标准本品为N-[4-[(2-氨基-4- 氧代-1,4- 二氢-6- 蝶啶) 甲氨基] 苯甲酰基]-L-谷氨酸。按无水物计算，含C19H19N7O6应为95.0～ 102.0 ％。性状本品为黄色或橙黄色结晶性粉末；无臭，无味。本品在水、乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化碱或碳酸碱的稀溶液中易溶。检查水分取本品约0.1g，精密称定，加氯仿－无水甲醇(4:1)5ml，照水分测定法（附录ⅧM第一法）测定，水分不得过8.5 ％。炽灼残渣不得过0.1 ％（附录ⅧN）。鉴别(1) 取本品约0.2mg ，加0.4 ％氢氧化钠溶液10ml，振摇使溶解，加高锰酸钾试液1 滴，振摇混匀后，溶液显蓝绿色；在紫外光灯下，显蓝绿色荧光。 (2) 取本品，加0.4 ％氢氧化钠溶液制成每1ml 中含10μg 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在256 、283 ±2 与365±4nm的波长处有最大吸收。吸收度256nm 与吸收度365nm 的比值应为2.8 ～3.0 。含量测定照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾6.8g与氢氧化钾液 (0.1mol/L)70ml、加水稀释成约850ml 并调节pH至6.3 ±0.1 ，加甲醇80ml，用水稀释成1000ml的溶液为流动相；检测波长为254nm 。叶酸峰和内标物质峰的分离度应符合要求。内标溶液的制备取烟酰胺适量，加水溶解并稀释成每1ml 中含1.0mg 的溶液，摇匀，即得。测定法取叶酸对照品约5mg ，精密称定，置25ml量瓶中，加0.5 ％氨溶液约15ml 溶解，精密加入内标溶液5ml ，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，取10μl 注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品，同法测定，按内标法以峰面积计算，即得。类别抗贫血药。叶酸对人体的重要营养作用早在1948年即已得到证实，人类（或其他动物）如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。此外，研究还发现，叶酸对孕妇尤其重要。如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率。其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿腭裂（兔唇）等先天性畸形。

叶酸靶向PAMAM载药系统在肿瘤治疗中的研究进展

叶酸靶向ＰＡＭＡＭ载药系统在肿瘤治疗中的研究进展徐　秀，朱　宏（南京工业大学材料科学与工程学院，纳米生物技术研究所，南京２１０００９）摘要综述了以叶酸（Ｆｏｌａｔｅ）为靶向配体，聚酰胺－胺（ＰＡＭＡＭ）为药物载体，通过叶酸受体的介导作用，实现主动靶向药物输送的研究进展；概括总结了ＰＡＭＡＭ偶联叶酸靶向给药系统偶联药物的主要方法，并简要概括了ＰＡＭＡＭ偶联叶酸靶向给药系统在肿瘤治疗方面及其他医学方向的研究。关键词聚酰胺－胺　叶酸　靶向药物输送Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｆｏｌａｔｅ－ＰＡＭＡＭ　Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ　ａｓ　ＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　ＴｒｅａｔｍｅｎｔＸＵ　Ｘｉｕ，ＺＨＵ　Ｈｏｎｇ（Ｎａｎｏ－Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９）ＡｂｓｔｒａｃｔＦＡ－ＰＡＭＡＭ　ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ　ａｓ　ｄｒｕｇ　ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｗｈｉｃｈ　ｃａｎ　ａｃ－ｔｉｖｅｌｙ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｏ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｆｏｌａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ　ａｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｔｈｅ　ＰＡＭＡＭｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｆｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｅｖｅｎ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｏｃｃａｓｉｏｎａｌｌｙ　ａｒｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ａｎｄ　ｔｈｅＰＡＭＡＭ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｆｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｉｍｐｌｅ　ｇｅｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄ　ｔｈｅ　ｏｔｈｅｒ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｒｅ　ｂｒｉｅｆｌｙ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓＰＡＭＡＭ，ｆｏｌｉｃ　ａｃｉｄ，ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　徐秀：女，硕士研究生，研究方向为纳米生物材料　Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｘ５２７９２１１１６＠１６３．ｃｏｍ　朱宏：通讯作者，教授　Ｔｅｌ：０２５－８３５８７２３１　Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｚｈｕ＠ｎｊｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ０　引言由于环境因素、生活习惯、工作压力等各种内在和外在因素的影响，癌症越来越威胁着人类的健康。大多数治癌药物以杀死肿瘤细胞为目的，但缺乏针对肿瘤细胞的特异性，在治疗剂量下对正常组织器官产生明显的毒副作用，故靶向治疗药物受到越来越多的关注［１，２］。靶向给药系统（Ｔａｒｇｅ－ｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ，ＴＤＤＳ）是指能将药物选择性地运输并释放于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用，使病变组织的药物浓度增大，从而提高药物利用率的一种药物载体系统。最优的ＴＤＤＳ需要一个能装载多重组分（如一种药物、一种靶向配基和一种荧光传感介质）的平台。这个平台要求具有良好的生物相容性、溶解性和稳定性，能载入大量的目标药物并很好地与靶向配基结合［３］。开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统，改善药物在体内的代谢动力学特性，增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内，提高疗效，降低毒副作用，是近年来备受关注的课题。树枝状聚合物聚酰胺－胺（Ｐｏｌｙ－ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ　ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ，ＰＡＭＡＭ）具有强大的“空腔”和大量的末端功能团，能够被各种客体分子修饰或结合［４，５］，从而达到增溶、增效、缓释、控释的目的，降低药物的不良反应，提高治疗指数；同时还有颗粒小、无免疫原性、毒性较低、可通过尿和粪便排出体外等优点，是比较好的药物载体。研究表明，叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表面均有过度表达，而在正常细胞的表达却很小。本文综述了叶酸－ＰＡＭＡＭ载药体系在肿瘤治疗方面的研究进展。１　聚酰胺－胺（ＰＡＭＡＭ）载体聚酰胺－胺（ＰＡＭＡＭ）树状大分子是一类由中心向外对称发散而高度分枝的新型纳米大分子化合物，通过反复的Ｍｉｃｈａｅｌ加成和酰胺化反应可得到不同代数（０～１０代）的树状大分子。１９８５年Ｔｏｍａｌｉａ等［６］首次合成了这种高度支化、对称、呈辐射状的聚酰胺－胺大分子，并称其为星射状树形聚合物。合成ＰＡＭＡＭ时，可在分子水平上严格控制分子的尺寸、形状、结构和表面基团。ＰＡＭＡＭ具有规整、精细的结构，呈单分散性，有很好的溶解性；粒径范围为１０～１３０ｎｍ，纳米级的粒径使其更容易透过血管壁或细胞膜等生物屏障；对其核心和表面进行修饰，可以连接基因、抗体和疫苗等物质；内层空腔可包裹药物分子，作为药物定向运输的载体［７－９］。ＰＡＭＡＭ作为新一代药物载体，药物可通过静电作用、疏水相互作用或氢键作用被包载于其内部，也可通过静 ·８８·材料导报Ａ：综述篇２０１２年９月（上）第２６卷第９期

CSPPT-叶酸对成人高血压患者预防脑卒中的疗效

叶酸对成人高血压患者预防脑卒中的疗效试验意义：由于数据的限制性，叶酸对脑卒中一级预防的效果仍有不确定因素的存在。试验目的：验证---依那普利与叶酸联合治疗比单独使用依那普利能更有效降低中国成人高血压患者初发脑卒中的风险。实验设计及样本人群：中国脑卒中一级预防实验，从2008年5月19日开始至2013年8月24日结束，历时5年3个月，遵循随机、双盲原则，其涉及江苏、安徽两省内32个社区，参与者共有20702位（均有高血压病史，但无中风和心肌梗死病史）。试验设计：符合纳入条件的参与者通过MTHFR C677T 基因型筛选后，随机分为依那普利10mg+叶酸0.8mg组合片联合治疗组（10348人），依那普利10mg片剂单独治疗组（10354人）。试验主要计量转归事件：主要转归为“初发中风”，次要转归为“初发缺血性脑卒中”、“初发出血性脑卒中”、“心肌梗死”、“复合心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中）”及“全因死亡”。试验结果：4年半的持续性治疗显示：与依那普利单独组相比，依那普利和叶酸联合治疗组显著降低了“初发脑卒中”（2.7％联合组VS3.4％单独组; HR，0.79; 95％CI，0.68-0.93）、“初发缺血性中风”（2.2％联合组VS 2.8％单独组; HR，0.76; 95％CI，0.64-0.91）和“复合心血管事件”（3.1％联合组VS 3.9％单独组; HR，0.80; 95％CI，0.69-0.92）的发生风险。但两组间“初发出血性脑卒中”（HR，0.93; 95％CI，0.65-1.34）、“心肌梗死”（HR，1.04; 95％CI，0.60-1.82）以及“全因死亡”（HR，

叶酸

在补充叶酸的时候需要注意这几点。 1、叶酸补充的关键期胎儿期内，脑的发育最早也最为迅速;孕早期(3～6周)正是胎儿中枢神经系统生长发育的关键时期。妊娠第4周末胚胎就形成了原始脑泡，虽然在第8周时胎儿的身长只有3公分左右，体重也只增加2克多，但是这时候他的脑细胞增殖迅速，最易受到致畸因素的影响。如果在此关键时候补充叶酸，可使胎儿患神经管的危险减少50%～70%。 2、准爸爸妈妈一起补孕妈妈们在怀孕早期有时会疏忽大意，并不确定自己怀孕了，可能会错过补充叶酸的最佳时机。有专家建议，可能怀孕或者计划要个小宝宝的女性应注意每天补充叶酸，以防止小宝宝来"报到"时，自己还没做好准备，措手不及。对于计划想当爸爸的男性而言，叶酸不足会降低精液的浓度，还可能造成精子中染色体分离异常，会给未来的宝宝带来患严重疾病的极大可能性。计划中的准爸爸、准妈妈们，都不要忘记补充叶酸哦! 3、每天补充600毫克人体内叶酸总量约5～6毫克，但人体不能自己合成叶酸，只能从食物中摄取，加以消化吸收。宝宝在妈妈体内不断生长发育，妈妈的叶酸通过胎盘转运给他，胎盘组织与子宫的不断增长，叶酸的需求量越来越大，如不能有意识地补充，会使叶酸水平降低。专家认为，孕妈妈每天需补充600～800微克叶酸才能满足宝宝生长需求和自身需要。 4、叶酸补充有讲究含叶酸的食物很多，但由于叶酸遇光、遇热就不稳定，容易失去活性，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。如：蔬菜贮藏2～3天后叶酸损失50%～70%;煲汤等烹饪方法会使食物中的叶酸损失50%～95%;盐水浸泡过的蔬菜，叶酸的成份也会损失很大。因此，孕妈妈们要改变一些烹制习惯，尽可能减少叶酸流失，还要加强富含叶酸食物的摄入，必要时可补充叶酸制剂、叶酸片、多维元素片。 5、寻找叶酸食物绿色蔬菜莴苣、菠菜、西红柿、胡萝卜、青菜、龙须菜、花椰菜、油菜、小白菜、扁豆、豆荚、蘑菇等新鲜水果橘子、草莓、樱桃、香蕉、柠檬、桃子、李、杏、杨梅、海棠、酸枣、山楂、石榴、葡萄、猕猴桃、草莓、梨、胡桃等动物食品动物的肝脏、肾脏、禽肉及蛋类，如猪肝、鸡肉、牛肉、羊肉等豆类、坚果类食品黄豆、豆制品、核桃、腰果、栗子、杏仁、松子等谷物类大麦、米糠、小麦胚芽、糙米等

届高三化学有机化学专题复习讲课教案

2017届高三化学有机化学专题复习考点1：通过计算推出分子式或结构式例题1：A的蒸气密度为相同状况下氢气密度的77倍，有机物A中氧的质量分数约为41.6%，则A的分子式为_________。例题2：某烃A的相对分子质量在90到100之间，1molA完全燃烧可以产生4molH2O,则A的分子式为。例题3：某羧酸酯的分子式为C18H26O5，1mol该酯完全水解可得到1mol羧酸和2mol乙醇，该羧酸的分子式为____________。方法小结：1.看清组成元素2、先确定原子量较大的原子数目 3.分子式中：C:H>=n:2n+2 强化训练1： 1、已知有机物B中含有C，H，O元素，其与H2的相对密度为23，分子中碳、氢原子个数比为1：3 有机物B的分子式为。 2、A的相对分子质量是104，1 mol A与足量NaHCO3反应生成2 mol气体，其结构式为________。 3、1mol丁二酸和1mol丙二醇反应生成环酯类的分子式为_____________。考点2：分子式和耗氧量、核磁共振氢谱、官能团名称和性质判断例题1：化合物I（）的分子式为，1mol该物质完全燃烧最少需要消耗molO2。例题2：的分子式为__________,含有的官能团有_____________________，1mol该有机物可以消耗______molBr2，________mol NaOH。例题3：化合物I（）的分子式为，其核磁共振氢谱有组峰，分子中官能团的名称为。强化训练： 1、化合物A结构如下图所示，该化合物的分子式为______，1mol该有机物燃烧需要消耗______molO2, 最多可以消耗______mol H2和_________mol Br2。

叶酸对结直肠肿瘤的预防作用

叶酸对结直肠肿瘤的预防作用发表时间：2019-09-09T11:29:57.000Z 来源：《健康世界》2019年8期作者：沈元富[导读] 人们也应该要避开一个误区，那就是，叶酸并不是万能的，它只能在肿瘤形成前用来预防，不能在癌症出现后用来治疗。金川县人民医院四川阿坝州 624100 由于结直肠肿瘤患者在患病早期病症不显，患者发现自己罹患癌症之时往往已经错过最佳治疗时间，因此，这一疾病具有高死亡率和早期低诊断率。并且要想真正打败病魔，除了寻找治疗方法之外，还要在疾病的预防上下苦功夫。而经研究发现，在肿瘤形成之前，叶酸对结直肠肿瘤有明显的预防作用。当人体摄入足量的叶酸时，癌前病变的情况就会得到减轻，甚至是好转，从而降低人们的癌症发病率，达到从根本上防治癌症的目的。也正因如此，人们不禁好奇，叶酸究竟为何会对结直肠肿瘤有如此好的预防作用？本文就将通过分析叶酸对结直肠肿瘤具有预防作用的原因来为大众答疑解惑，同时，也将叶酸对肿瘤具有良好的预防效果的这一科学常识普及给更多人。一、什么是叶酸叶酸是一种维生素B的复合体，又称为维生素B9，具有水溶性的特点。叶酸这一物质被人们所发现则要追溯至上上个世纪——在19世纪40年代的时候，有科学家在菠菜叶子中发现了一种新的维生素，并把它命名为叶酸。自此，叶酸走进了人们的视野，并不断地在医疗舞台上发挥着它的功效。叶酸作为一种维生素，它的分布十分广泛，不仅在新鲜的蔬菜水果中大量存在，在肉类中也可以发现它的踪迹，如小米、燕麦、肝脏和绿叶菜就是富含叶酸的食物。除此之外，叶酸还可以通过人工合成生成。是以，叶酸主要分为天然叶酸和合成叶酸两大类。二、结直肠肿瘤出现的主要原因（一）基因表达紊乱结直肠癌主要是由于基因表达紊乱引起的。基因表达紊乱是指人体的基因组受到了不可逆转、不可修复的损伤，例如肿瘤抑制因子失活就属于基因表达紊乱造成的不良后果。这种基因组的损伤会在细胞的分裂增殖中得到不断的积累和传递，即基因表达紊乱的这种异常情况在人体细胞中的面积会不断扩大，从而导致了肿瘤的出现、变大和扩散。（二）结直肠肿瘤的局部低叶酸状态研究发现，癌症患者的癌区和癌旁区的细胞内有着明显的低组织叶酸和低甲基化现象。因此，研究人员推测，这种局部性的低叶酸状态有可能是引起结直肠肿瘤出现的因素之一。三、叶酸对结直肠肿瘤具有预防作用的原因在癌症的病变过程中，核苷酸合成和DNA甲基化这两个生物过程总是被当成主要攻击目标。因此，核苷酸合成和DNA甲基化这两个生物过程受到的往往是最致命的打击，被破坏得十分严重。众所周知，核苷酸是构成核酸的基本单位，脱氧核酸又是构成基因的基本单位。核苷酸上面排列着人类的遗传信息，其重要性程度自然不言而喻。因此，核苷酸的合成出现异常，必然会使基因组出现不可逆转的损伤。并且，DNA甲基化水平将决定了基因表达的稳定与否，正常的DNA甲基化水平会控制基因表达稳定有序进行；过低的DNA甲基化水平则会使基因表达出现紊乱。因此，DNA甲基化这一生物过程出现异常，必然会破坏DNA甲基化的正常水平，会导致基因表达失去控制，从而引起基因表达紊乱。DNA甲基化的异常很有可能是癌症出现的前兆。然而，癌前病变因素对核苷酸合成和DNA甲基化这两个生物过程的破坏并不是无解的，一碳代谢网络就能够起到维持这两个生物过程正常进行的作用。一碳代谢网络不仅仅能够为核苷酸合成提供前体物，还能够为DNA甲基化提供一碳载体。而由于叶酸处于一碳代谢网络的中心位置，因此，人体摄入足量的叶酸会为一碳代谢网络的形成提供重要的结构基础，对维持细胞核苷酸代谢稳态和DNA完整性起到至关重要的作用。四、叶酸在实际生活应用中存在的问题多项研究结果证明，叶酸对于结直肠肿瘤具有双重机制。这一双重机制表现在：叶酸虽然能够有效地预防结直肠肿瘤，降低癌症的发病率，但是在有些情况下，叶酸也会促进癌症的发展，成为癌症的帮凶。同样都是使用叶酸来抵抗癌症，却造成了两个截然相反的结果。这种情况出现的根本原因在于，是否做到了正确的使用叶酸。在结直肠肿瘤没有出现之前，叶酸对于肿瘤的形成确实能够起到很不错的预防效果。在这种情况下，人们应该做的就是多多食用一些富含有叶酸这种维生素的食物，以此来保证自己每天的叶酸摄入量达到人体要求的水平，从而使叶酸起到预防结直肠肿瘤的作用。然而，在结直肠肿瘤出现之后，如果患者继续使用大量叶酸的话，叶酸就不仅不会起到抑制肿瘤、缓解病情的作用，反而会加速肿瘤的生长发展，导致病情的恶化。因此，叶酸的使用是有条件的。人们要正确认识叶酸对于结直肠肿瘤的双重机制，并且要做到合理地使用叶酸来帮助自己抵抗病魔，恢复、保持健康。五、结语结直肠肿瘤的发病率正在逐年上升，这一可怕的疾病夺去了无数鲜活的生命。病魔的威胁广泛存在于人们身边，因此，人们学习一些医疗知识是非常有必要的。本文向人们简单介绍了什么是叶酸，解释了叶酸能够预防结直肠肿瘤的原因，希望对人们能够有所帮助。叶酸能够对结直肠肿瘤起到预防作用，人们应该做到保证自己每天都摄入足量的叶酸。但与此同时，人们也应该要避开一个误区，那就是，叶酸并不是万能的，它只能在肿瘤形成前用来预防，不能在癌症出现后用来治疗。

叶酸修饰聚合物和脂质体药物载体及其靶向治疗的研究现状

中国组织工程研究第16卷第21期 2012–05–20出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research May 20, 2012 Vol.16, No.21 ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3945 School of Life Science, Jiangxi Science and Technology Normal University, Nanchang 330013, Jiangxi Province, China Guo Liang, School of Life Science, Jiangxi Science and Technology Normal University, Nanchang 330013, Jiangxi Province, China xyxiong@https://www.wendangku.net/doc/9e11381328.html, Corresponding author: Xiong Xiang-yuan, Professor, School of Life Science, Jiangxi Science and Technology Normal University, Nanchang 330013, Jiangxi Province, China xyxiong@https://www.wendangku.net/doc/9e11381328.html, Supported by: Science and Technology Research Project of Jiangxi Provincial Department of Education, No. GJJ10594* Received: 2011-12-03 Accepted: 2012-01-12 江西科技师范学院生命科学学院，江西省南昌市330013 郭亮，男，山西省长治市人，汉族，2007年中北大学毕业，主要从事高分子药物载体的研发研究。xyxiong@ https://www.wendangku.net/doc/9e11381328.html, 通讯作者：熊向源，教授，主要从事纳米级高分子药物制剂方向的研发 xyxiong@ https://www.wendangku.net/doc/9e11381328.html, 中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号: 1673-8225 (2012)21-03945-04 收稿日期：2011-12-03修回日期：2012-01-12 (20110905012/G·G) 叶酸修饰聚合物和脂质体药物载体及其靶向治疗的研究现状* 郭亮，熊向源，李玉萍，李资玲，龚妍春 Research status of folate-conjugated polymer and liposome as targeted drug carriers Guo Liang, Xiong Xiang-yuan, Li Yu-ping, Li Zi-ling, Gong Yan-chun Abstract BACKGROUND: Targeted drug carriers mediated by folic acid are studied widely. OBJECTIVE: To summarize the research status of folate-conjuated polymers and liposomes as targeted drug carriers. METHODS: The first author searched Web of Science and CNKI for articles (2000-01/2010-12) concerning the folate-conjuated polymers and liposomes as targeted drug carriers with the key words of “folic acid, drug carriers, targeted delivery system, polymer, liposome” in English and “folic acid, drug carriers, targeted, polymer, liposome” in Chinese. Nineteen articles were selected to review. RESULTS AND CONCLUSION: Folate receptor could overexpressed on the surface of many tumor cells, but the overexpression of folate receptor in the normal tissues is limited to apical membrane of epithelial cells which are difficult to enter the blood circulation. Because of the characteristics of folate receptor expression, natural ligands of folate receptor-folic acid are considered as an important molecule in transfer targeted drugs to tumor cells. Folic acid has the advantages of high affinity and low immunogenicity with folate receptor. Thus researches on folic acid-mediated targeted delivery systems are developed promptly. There are mainly three kinds of folate-modified drug carriers: synthesized polymers, liposomes and natural macromolecules. Guo L, Xiong XY, Li YP, Li ZL, Gong YC.Research status in folate-conjugated polymer and liposome as targeted drug carriers.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2012;16(21): 3945-3948. [https://www.wendangku.net/doc/9e11381328.html, https://www.wendangku.net/doc/9e11381328.html,] 摘要背景：叶酸介导的靶向药物载体被广泛研究。目的：总结叶酸修饰靶向聚合物和脂质体药物载体的研究现状。方法：由作者应用计算机检索2000-01/2010-12 Web of Science和CNKI数据库，选择叶酸修饰靶向聚合物和脂质体药物载体的相关文章，英文检索词为“folic acid, drug carriers, targeted delivery system, polymer, liposome”，中文检索词为 “叶酸，药物载体，靶向，聚合物，脂质体”。共纳入相关文献19 篇进行综述。结果与结论：叶酸受体在多种肿瘤细胞表面过度表达，而在多数正常组织中的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。正因为叶酸受体表达的特性，叶酸受体天然配体——叶酸成为将药物靶向到肿瘤细胞的重要分子。叶酸具有与叶酸受体的高亲和力、低免疫原性等优点，这使得叶酸介导肿瘤靶向的研究得到迅速发展。含叶酸靶向的药物载体体系中，主要分为3大类：即人工合成高分子载体体系、脂质体和天然高分子载体体系。关键词：靶向；叶酸；叶酸受体；药物载体；聚合物；脂质体 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2012.21.034 郭亮，熊向源，李玉萍，李资玲，龚妍春.叶酸修饰聚合物和脂质体药物载体及其靶向治疗的研究现状[J].中国组织工程研究，2012，16(21):3945-3948. [https://www.wendangku.net/doc/9e11381328.html, https://www.wendangku.net/doc/9e11381328.html,] 0 引言近几十年来抗肿瘤药物的靶向治疗越来越被广泛的重视。自从1986年人们发现叶酸是由受体介导的内吞途径进入细胞以来，科学家们开始将叶酸作为药物载体的靶向基团进行深入的研究。叶酸又名蝶酰谷氨酸，是广泛分布的一种B族维生素。其辅酶形式是四氢叶酸的一些衍生物，在一碳单位的代谢中起作用。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白，即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶酸受体来完成。叶酸受体是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，并且已鉴定出了3种亚结构，α-叶酸受体、β-叶酸受体和γ-叶酸受体。其中α-叶酸受体在一些上皮细胞系肿瘤，如卵巢癌、肾癌、子宫癌等高水平表达；β-叶酸受体乳腺癌、脑瘤、粒系白血病等高水平表达；γ-叶酸受体则在许多组织中难以检测到；转移瘤比原位、恶性程度低的肿瘤表达更多叶酸受体[1]。而在多数正常组织中叶酸受体的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。正因为叶酸受体表达的特性，叶酸受体天然配体——叶酸成为将药物靶向到肿瘤细胞的重要分子。叶酸-共聚物药物载体与肿瘤细胞表面的叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用(endocytosis)进入肿瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境(pH 5)中，叶酸受体构型发生改变，释出叶酸-高分子药物载体，而受体又可回到细胞膜表万方数据

补充叶酸的利与弊

补充叶酸的利与弊什么是叶酸叶酸，又称维生素B9，胎儿生长过程中的必备物质，是维生素B群中的一种营养素，具有水溶性的特点，因此无法在体内聚集起来。这种营养素一开始是从菠菜叶中被发现的，所以才会被叫做“叶酸”。叶酸是一种重要的营养物质，它是DNA的重要成分，协助大脑正常运转，对于人类来说是一种不可或缺的维生素。对于孕妇来说，补充适量的叶酸，可以有效避免胎儿出现早产、畸形、脊柱开裂、体重不足、兔唇等现象的发生。哪些食物含有叶酸想增加体内叶酸量?当一名吃货就可以了!叶酸主要分布于五谷根茎类、蔬菜类、肉类、水果类、油脂类这五大类别中。 1.五谷根茎类包括一些豆制品比如黄豆，以及五谷类食品，比如大麦，小麦等等，还有人气火热的坚果类，比如毛栗子，松子，核桃等等。 2.蔬菜类蔬菜家族中当属深色系最佳，诸如芦荟、绿色椰花、菠菜等服用效果更好! 3.肉类鸡蛋、鸡肉、牛羊肉等以及动物内脏(鸡肝、猪肝等)。特别推荐：鸡肝。鸡肝素来有叶酸冠军的称号，仅仅吃上50g的鸡肝，你就可以获取586.1微克的叶酸。除此之外，鸡肝还有着明目护肤的效果，适合准妈妈们食用。 4.水果类(保证新鲜) 包括一些可口的像是葡萄和柠檬，开胃的杨梅，还有润肠的香蕉等等。 5.油脂类坚果，如核桃油。什么时候补充叶酸 1.孕前三个月开始补充叶酸我国营养协会建议，可从怀胎的前90天可以开始补充叶酸，保证体内的叶酸水平维持在一定的含量，为宝宝做好叶酸的贮存准备，让宝宝早期就可以在一个叶酸量充足的环境里成长。

胎儿在母体的前四周就开始进行神经管的发育，而当孕妇意识到自己怀孕时，胎儿的神经管发育早就已经闭合，因此已经为迟已晚。 2.补充叶酸需要持续整个孕期怀孕之前3个月和怀孕之后3个月，这半年时间是补充叶酸的关键时间。即使你及时服用了叶酸片，也无法使体内的叶酸含量短时间内迅速提高，因此建议叶酸的补充应该持续在整个孕期。随着宝宝在母体中成长发育，母体本身红细胞的增长，乳房的变化，宝宝DNA 的生成，胎盘的形成都需要大量的叶酸。倘若叶酸含量不足，则会造成胎儿畸形，早产、发育迟缓等，而孕妇则会出现胎盘早剥、红细胞性贫血、妊娠高血压等症状，可以说对大人和宝宝都有很大的影响。 3.早晨补充叶酸效果更佳有研究表明，女性在早晨或者上午补充叶酸效果更好，因为白天人体体内新陈代谢较快，早上是吸收营养的最佳时间段。建议在早饭后30分钟到1个小时内补充叶酸，同时注意多喝水，注意休息。叶酸的利与弊叶酸的作用 1.有效防止胎儿神经管畸形很多准妈妈还没弄清神经管是什么，简单的来说，神经管就是脊髓和大脑。胎儿在母体早期发育时间内，需要进行神经管的发育与闭合，如果叶酸量不够，就会造成神经管闭合不正常，进而造成婴儿先天畸形，例如脑膨出，无脑儿，智力低下，脊柱裂等等。美国疾病控制中心研究发现，女性在怀孕前1个月以及刚怀孕的3个月内，每天坚持服用400微克的叶酸，可以使宝宝患神经管畸形的概率减少50%～70%。 2.有效预防胎儿先天性疾病、唇腭裂等表体畸形怀孕头三个月，是胎盘形成与宝宝器官分化的重要时期，在这个阶段宝宝的细胞分裂处于旺盛阶段，如果孕妇缺乏叶酸，则会导致宝宝出现心血管、骨骼、口唇、眼、肾等器官畸形，也就是我们常见的唇腭裂、先天性心脏病等等。而北京大学的一项研究表明，摄入足量的叶酸则可以有效阻止降宝宝出现表体畸形的症状，降低新生儿死亡率。 3.减轻妊娠反应有些准妈妈表示，在服用叶酸后，妊娠反应减轻，呕吐现象减少，乳房胀痛缓解。其实，作为维生素B群中的成员之一，叶酸不但可以减轻早孕反应，还能补充因呕吐而流失的营养物质。 4.防止孕妇与胎儿贫血

叶酸的介绍

叶酸的介绍叶酸 ?水溶性B族维生素，喋酰谷氨酸衍生物 ?常见于绿叶蔬菜、酵母、动物内脏和新鲜水果中、叶酸强化食物、维生素补充剂中 ?不耐热、易于氧化，在罐装或烹饪过程中50-95% 遭到破坏 ?需要外源性供给叶酸的两种形式： ?即食物中天然叶酸Folate和人工合成叶酸Folic acid 天然叶酸是含有多个谷氨酸单位（多聚谷氨酸）的链状大分子。分子大,不可直接被空肠吸收相反，合成叶酸的分子链只有一个谷氨酸单位（呈单谷氨酸形式)分子小，可直接被空肠吸收食物天然叶酸只有50%能被身体吸收，强化食品中约85%的叶酸可以被身体吸收，而叶酸片剂中的叶酸100%可以被身体吸收。叶酸与人体健康：孕妇需要叶酸：胚胎的分化；胎盘的形成与发育；体内血容量的增加；子宫与乳房的发育。胎儿需要叶酸：从一个受精卵分裂繁殖开始；细胞不断分化；形成器官和组织；发育为一个完整的胎儿。孕妇对叶酸的需要量是非孕妇女的2倍以上。不论何时出现叶酸缺乏，都会影响胎儿生长发育，造成畸形和发育迟

缓。叶酸缺乏 1.叶酸缺乏对血液系统损害，最常见：巨幼红细胞贫血。患者表现为：精神萎靡、疲劳、健忘、失眠等。叶酸缺乏对胎儿的危害： 1)由于叶酸缺乏，使胎儿神经系统发育不全，而造成神经管畸形；2) 先天性心脏病;3）唇腭裂（俗称兔唇）；4）眼、胃肠道、肾、骨骼等器官的畸形；5）胎儿宫内发育迟缓；6）早产；7）低体重出生；8）贫血。 2.叶酸缺乏对孕妇和乳母的危害 ■对孕妇的危害：1）胎盘发育不良引起的自发性流产2）胎盘早剥3）先兆子痫4）怀孕晚期阴道出血5）巨幼红细胞性贫血 ■对乳母的危害：1）母亲乳汁中叶酸缺乏，间接导致婴儿体内叶酸缺乏2）巨幼红细胞性贫血。 ■叶酸缺乏对其它疾病的影响：1）动脉粥样硬化血管性疾病(脑卒中、冠心病)2）自然流产 (习惯性的)3）肠癌、子宫颈癌和乳腺癌4）急性白细胞性白血病5）老年痴呆。叶酸的来源富含叶酸的食物，包括绿叶蔬菜、水果、干果、肉类、橙汁等； ?强化叶酸的面包、谷类和其他谷物食品； ?合成叶酸，如叶酸片或含有叶酸的多种维生素。