Th1、Th2细胞因子在慢性乙型肝炎的表达

Th1、Th2细胞因子在慢性乙型肝炎的表达

目前的研究认为,乙型肝炎的发病与转归与细胞免疫机制密切相关,细胞免疫包括单核＿巨噬细胞、ＮＫＴ细胞等参与的先天性细胞免疫和Ｔ淋巴细胞参与的获得性细胞免疫。两类细胞免疫的细胞都通过一系列细胞因子和受体的网络实现细胞免疫的调节功能。近年又发现这些细胞因子与Ｔｈ1/Ｔｈ2细胞亚型有密切关系。

1概述

1. 1 Ｔｈ细胞Ｔｈ细胞即辅助性Ｔ淋巴细胞,前体Ｔｈ0细胞可分化为Ｔｈ1/Ｔｈ2两个优势亚型。Ｔｈ1亚类细胞促进细胞免疫,对细胞毒性Ｔ细胞(ＣＴＬ)的功能有辅佐作用;但Ｔｈ2亚类细胞则对Ｔｈ1细胞有抑制作用,它抑制细胞免疫,增强体液免疫。在病毒性肝炎感染中,Ｔｈ1类细胞有利于病毒的清除而Ｔｈ2类细胞主要与组织损伤及慢性化有关。

Ｔｈ1与Ｔｈ2都来自共同的前体细胞Ｔｈ0,Ｔｈ0能分泌它们分泌的所有细胞因子。Ｔｈ1、Ｔｈ2细胞有其各自特异分泌的细胞因子和特异表达的细胞因子受体,如Ｔｈ1细胞分泌ＩＬ-2、ＩＦＮ-γ、ＴＧＦ-β等,Ｔｈ2分泌ＩＬ-4、ＩＬ-5、ＩＬ-6、ＩＬ-10等,特异性细胞因子受体如ＩＬ-12、ＩＬ-18、ＩＦＮ-γ受体都只在Ｔｈ1/Ｔｈ2的其中一种上表达。

Ｔ细胞因子分泌的变化总是与Ｔｈ1/Ｔｈ2亚型的转换相伴随, 当Ｔｈ1或Ｔｈ2占优势时,表现为其特异分泌的细胞因子水平变化,细胞因子反过来作为两类细胞的自分泌生长调节因子促使Ｔｈ0向自身分化,抑制Ｔｈ0向对方分化。细胞因子水平和Ｔｈ1/Ｔｈ2优势亚型两者互相影响、互为因果。另外,还有研究发现抗原提呈细胞（ＡＰＣ)如树突细胞(ＤＣ)、巨噬细胞等分泌的ＩＬ-1、ＩＬ-12、ＩＬ-18等细胞因子也作为Ｔｈ细胞的生长调节因子调节Ｔｈ细胞的功能。

这些与Ｔｈ细胞相关的细胞因子密切影响着ＨＢＶ对组织细胞的损伤,病毒清除和疾病的慢性化,并为乙型肝炎的治疗提供新的靶点。

1. 2细胞因子网络细胞因子是由淋巴细胞和单核巨噬细胞产生的多肽类因子,具有广泛的生物学活性,包括促进靶细胞的增殖和分化,增强抗感染和细胞杀伤效应,促进炎症过程等。当病毒侵袭肝脏时,会激活机体的免疫系统,刺激巨噬细胞释放一系列细胞因子,各种细胞因子在机体内构成统一的网络,相互协调又相互拮抗,保护机体,抵抗侵袭,保持机体正常的免疫应答。如果某种细胞因子产生或其受体表达异常,无论是亢进还是缺乏,都会导致病理性改变或加重炎症、坏死或促进炎症慢性化。

1 .3参与肝脏疾病的细胞因子分类：

①致炎细胞因子,如ＴＮＦ-α、ＩＬ-1、ＩＬ-2、ＩＬ-18等;

②抗炎细胞因子,如ＩＬ-1受体拮抗剂、可溶性ＩＬ-1受体Ⅱ、ＴＮＦ受体和ＩＬ-10等;

③致纤维化细胞因子,如转化生长因子β(ＴＧＦ-β)、血小板衍化生长因子、成纤维细胞生长因子等;

④抗纤维化细胞因子,如肝细胞生长因子、ＩＦＮ-γ等;

⑤参与坏死和凋亡的细胞因子,如ＴＮＦ、ＴＮＦ受体ｐ55和ｐ75及细胞死亡受体(Ｆａｓ和ＦａｓＬ)等。

1 .4Ｔｈ1及Ｔｈ2细胞因子ＣＤ+4辅助性Ｔ细胞按其产生细胞因子的模式和生物功能的不同,将其主要分为两类,即Ｔｈ1和Ｔｈ2,Ｔｈ1细胞主要产生ＩＬ-2、ＩＦＮ-γ、ＴＮＦ-α,介导细胞免疫,用于宿主的抗病毒免疫,包括ＣＴＬ的生成、自然杀伤(ＮＫ)细胞的活化等,促进细胞免疫反应。Ｔｈ2细胞主要产生ＩＬ-4、ＩＬ-5、ＩＬ-6、ＩＬ-10和ＩＬ-13,介导体液免疫,这些细胞因子可以抑制上述免疫效应器的功能,抑制Ｔｈ1因子的产生,并促进

体液免疫反应。Ｔｈ1、Ｔｈ2细胞亚群之间的比例失衡是导致慢性乙肝发病的重要因素。在正常情况下,二者处于平衡状态,当乙肝病毒(ＨＢＶ)感染后,Ｔｈ1细胞因子水平降低,Ｔｈ2细胞因子水平升高,打破这一平衡,使ＨＢＶ感染得以持续存在。

2Ｔ细胞亚群、细胞因子与肝损伤

2. 1肝细胞破坏机制机体感染ＨＢＶ后,病毒在宿主细胞内复制,产生病毒蛋白,细胞内的主要组织相容性复合体(ＭＨＣ-Ⅰ)类分子选择性地与之结合,并输送到细胞表面形成复合物,此复合物被Ｔ细胞特异性抗原(ＴＣＲ)所识别,激活ＣＤ+8细胞,产生穿孔素和颗粒酶,将靶细胞破坏,这是ＨＢＶ引起肝细胞损伤的主要原因,也是机体清除细胞内病毒的主要机制。ＨＢＶ感染初期ＨＢＶ特异性ＣＤ8+Ｔ细胞能完全清除ＨＢＶ而不引起免疫损伤,随ＣＤ4+Ｔ细胞数目下降,特异性ＣＤ8+Ｔ细胞数目减少、非特异性ＣＤ8+Ｔ细胞却多,破坏肝细胞引起肝脏损伤。

2. 2慢性乙肝Ｔ细胞亚群变化慢性乙肝患者外周血中,T细胞总数减少,ＣＤ4+细胞减少,ＣＤ4+/ＣＤ8+值下降,ＣＤ+8细胞上升,增加的ＣＤ8+细胞一般认为主要是ＴＣ[4]。肝脏病理显示在汇管区、汇管周围区和肝小叶内,可见ＣＤ8+和ＣＤ4+淋巴细胞浸润,在碎屑样坏死和灶性坏死区周围以ＣＤ8+淋巴细胞占优势,随病变加重,小叶内ＣＤ8+细胞增多。慢性HBV感染患者Th1细胞数量和Th1/Th2细胞的比值明显低于正常人,以HBV慢性携带组和慢性肝炎轻度组降低最为明显;而Th2细胞的数量(%)在慢性肝炎组则明显增加。T辅助细胞亚群的变化与肝功能和病毒复制指标的相关性不显著。

近年发现ＨＢＶ除感染肝细胞外,还感染外周血单核细胞(ＰＢＭＣ)。外周血单核细胞包括Ｂ细胞、Ｔ细胞、巨噬细胞和ＮＫ细胞等。可选择性地侵犯ＰＢＭＣ亚群,使患者细胞和体液免疫功能紊乱。病毒蛋白可通过直接或间接的途径破坏Ｔｈ细胞,影响其数量和功能,如近年来发现病毒蛋白通过损伤ＡＰＣ削弱Ｔｈ细胞的功能,且以破坏Ｔｈ1为主,引起Ｔｈ1亚类细胞相关的细胞因子分泌失调,如ＩＬ-12分泌失调。

2 .3慢性乙肝细胞因子变化检测各型慢性乙肝血清细胞因子水平,发现ＴＮＦ-α、ＩＬ-6、ＩＬ-8、ＩＬ-1水平明显高于正常对照组,且与丙氨酸氨基转移酶(ＡＬＴ)、血清胆红素(ＳＢ)升高呈正相关;而ＩＦＮ-γ、ＩＬ-2产生相对减少,提示Ｔｈ1细胞因子水平降低,Ｔｈ2细胞因子水平升高,使机体细胞免疫功能低下,它们不但与肝细胞损害、坏死程度密切相关,而且在感染慢性化中也起重要作用

3部分细胞因子变化与Ｔ细胞亚群改变的关系

3. 1ｓＩＬ-Ｒ、ｍＩＬ-2Ｒ表达与Ｔ细胞亚群的变化贾兆通等检测了108例慢性乙肝患者血清可溶性白细胞介素-2受体(ｓＩＬ-Ｒ)、淋巴细胞膜白细胞介素-2受体(ｍＩＬ-2Ｒ)及Ｔ细胞亚群等,显示慢性乙肝患者ｓＩ-2Ｒ、ＣＤ8+细胞明显增高,ｍＩＬ-2Ｒ、ＣＤ4+、ＣＤ4+/ＣＤ8+比值明显降低,ｓＩＬ-2Ｒ与ｍＩＬ-2Ｒ、ＣＤ4+/ＣＤ8+比值呈负相关,与ＣＤ8+呈正相关;ｍＩＬ-2Ｒ与ＣＤ4+、ＣＤ4+/ＣＤ8+比值呈正相关,与ＣＤ+8呈负相关。

3. 2ＩＬ-2、ＩＬ-6变化与Ｔ细胞亚群的关系赵彩彦等[7]对74例慢性肝炎、肝炎肝硬化进行ＩＬ-2、ｓＩＬ-2Ｒ、ＩＬ-6和Ｔ细胞亚群的测定,结果显示:ＩＬ-2与ＣＤ4+/ＣＤ8+比值、ＩＬ-6与ｓＩＬ-2Ｒ呈正相关,而ＩＬ-6与ＣＤ4+/ＣＤ8+比值呈显著负相关,ＩＬ-2与ｓＩＬ-2Ｒ、ＩＬ-6无相关关系。

3 .3ＩＬ-2与Ｔ细胞亚群测定闫峻等[8]对68例慢性乙肝血清ＩＬ-12水平及Ｔ细胞亚群进行测定,结果慢性乙肝ＩＬ-12水平明显低于正常对照组,以慢性重型肝炎为最低,ＣＤ4+细胞、ＣＤ4+/ＣＤ8+比值明显降低,与血清ＩＬ-12水平呈正相关,ＣＤ8+细胞明显增高,与血清ＩＬ-12水平呈负相关。

3 .4ＴＮＦ-α与Ｔ细胞亚群改变的关系王九平等对92例慢性乙肝Ｔ细胞亚群ＴＮＦ-α、ｓＩＬ-2Ｒ、ＩＬ-6进行观察,结果显示ＣＤ4+细胞减低,ＣＤ8+细胞和血清ＴＮＦ-

α、ｓＩＬ-2Ｒ、ＩＬ-6水平明显增高。段国荣等对慢性肝炎ＴＮＦ-α及外周血Ｔ细胞亚群测定显示,在各期慢性肝炎中ＴＮＦ-α均明显增高。

4细胞因子在乙肝发病机制中的作用

肝炎病毒等引起肝脏的病理损害,主要是由于抗肝炎免疫与肝细胞相互作用的免疫病理机制参与,Ｔ细胞执行特异性细胞免疫和免疫调节功能,ＣＤ+4与ＣＤ+8代表主要的Ｔ细胞亚群,正常情况下二者处于动态平衡,当二者发生变化时,导致细胞免疫功能下降和免疫调节失衡。慢性肝病的Ｔ细胞总数减少,ＣＤ+4减少,ＣＤ+8增加,ＣＤ+4 ＣＤ+8比值降低,且与ＩＬ-2、ＩＬ-6、ＩＬ-12等细胞因子的改变有明显的相关性,示不同细胞因子的变化可影响Ｔ淋巴细胞亚群的改变,导致机体免疫功能紊乱,使ＨＢＶ感染慢性化。

4 .1ＩＬ-2对免疫功能的调节作用

ＩＬ-2主要由ＣＤ+4(Ｔｈ)Ｔ淋巴细胞分泌,Ｔｈ受到抗原或有些分裂原刺激后,膜上出现ＩＬ-1Ｒ,ＩＬ-1与此受体结合后,细胞即被激活,释放ＩＬ-2,同时ＩＬ-1作用于抑制性细胞毒性Ｔ细胞(ＴＳ/ＴＣ),使其膜上出现ＩＬ-2Ｒ,该受体与ＩＬ-2结合后,激活的ＴＳ/ＴＣ分裂增殖为ＣＴＬ,发挥其杀伤病毒感染细胞的作用。ＩＬ-2必须通过与ｍＩＬ-2Ｒ结合才能参与免疫反应。

ＩＬ-2具有多种免疫调节功能,处于免疫调节网络的中心环节,能促进Ｂ细胞、巨噬细胞、ＮＫ细胞的增殖分化,在调节ＮＫ细胞和诱导ＴＣ、ＮＫ细胞产生ＩＦＮ-γ过程中扮演重要角色。正常水平的ＩＬ-2是维持ＣＤ4+、Ｔ细胞、Ｂ细胞、ＮＫ细胞正常功能的重要条件。ＩＬ-2降低的程度与病情严重程度相关。在慢性乙肝患者,ＨＢＶＤＮＡ(+)组血清ＩＬ-2水平显著低于ＨＢＶＤＮＡ(-)组,提示ＩＬ-2与ＨＢＶ清除有关,ＩＬ-2水平在某种程度上反映了机体的细胞免疫状态,ＩＬ-2降低的程度与病情严重程度相关。

4 .2ｓＩＬ-2Ｒ、ｍＩＬ-2Ｒ对免疫功能的影响

ｍＩＬ-2Ｒ是激活Ｔ细胞的主要标志,也是衡量细胞免疫功能的重要标志之一,Ｔ细胞、Ｂ细胞、ＮＫ细胞和巨噬细胞均能表达ｍＩＬ-2Ｒ。ｓＩＬ-2Ｒ是活化淋巴细胞ｍＩＬ-2Ｒα链成分,由细胞膜脱落入血循环,可作为循环中单核细胞活化的敏感定量指标,也可反映某些组织或体液活性状态。

慢性乙肝患者血清ｓＩＬ2Ｒ水平明显升高,而ｍＩＬ-2Ｒ表达明显降低,ｓＩＬ-2Ｒ在体内具有双向免疫调节作用,一方面ｓＩＬ-2Ｒ可以中和活化Ｔ淋巴细胞周围的ＩＬ-2,减弱淋巴细胞的自分泌效应,还可作为一种转运蛋白与ＩＬ-2结合,将其转运至远离ＩＬ-2产生的部位,延长ＩＬ-2的半衰期,促使这些部位有足够的活化、增殖的效应细胞。ｓＩＬ-2Ｒ的这一作用,有助于机体清除病毒、缩短病程、使疾病恢复;而另一方面,ｓＩＬ-2Ｒ是ＩＬ-2依赖性免疫应答的拮抗蛋白,ｓＩＬ-2Ｒ增高与ｍＩＬ-2Ｒ竞争性结合ＩＬ-2,起封闭因子的作用,抑制ｍＩＬ-2Ｒ表达和减少机体的自分泌效应,抑制Ｔ细胞克隆扩增,高水平的ｓＩＬ-2Ｒ还可影响Ｂ细胞功能和血清免疫球蛋白的含量,减低ＮＫ细胞活性,降低机体免疫功能,使肝炎病毒感染持续存在,病情反复或加重。

4. 3ＩＦＮ-γ与免疫应答

ＩＦＮ-γ是由数种具有免疫活性的细胞(包括ＣＴＬ、巨噬细胞等)产生的一种重要的细胞因子,ＩＦＮ-γ能直接增强ＮＫ细胞杀伤病毒感染细胞或肿瘤细胞,除有抗病毒和抗肿瘤作用外,更重要的是对免疫应答的调节作用。

ＩＦＮ-γ可使ＨＬＡⅡ类抗原在肝细胞膜上表达,而且与剂量有关,ＴＣ杀伤肝细胞具有双重识别效应,需同时识别肝细胞表面的ＨＢｃＡｇ及ＨＬＡ-Ⅱ类抗原,只有表达ＨＬＡ-Ⅱ类抗原的病毒感染肝细胞才能被杀灭,故ＩＦＮ-γ在ＴＣ杀灭病毒感染的肝细胞中具有重要作用,ＩＦＮ-γ诱发不足,将导致病毒不能被清除,感染慢性化,慢性乙肝ＩＦN-γ减少的原因可能与ＨＢＶ感染使产生ＩＦＮ-γ的活性细胞功能改变,造成ＩＦＮ-γ的诱生障碍

[14]。ＩＬ-2水平低下,ＩＦＮ-γ产生减少的同时,巨噬细胞合成ＩＬ-1可能下降,ＴＨ被激活减少,ＩＬ-2水平进一步下降,ＩＬ-2Ｒ表达不足,ＴＣ难以被激活或激活的ＴＣ数量减少,病毒复制活跃,感染难以控制,因此ＩＬ-1、ＩＬ-2、ＩＦN-γ之间构成的免疫调节网络在慢性乙肝患者的发病中起着重要作用。

4 .4ＴＮＦ-α与免疫调节

ＴＮＦ-α是由单核巨噬细胞系统产生的一种重要的细胞因子,在正常情况下它在体内浓度很低,具有调节免疫应答、促进细胞生长分化等多种功能,可引起肿瘤细胞坏死,是机体抵抗力的重要介质,具有类似干扰素的抗病毒作用。

ＴＮＦ-α能促进肝细胞表面ＨＬＡ-Ⅰ、Ⅱ类抗原的表达,直接杀伤已经感染乙肝病毒的肝细胞,吸引和激活免疫细胞损害肝细胞,分泌型ＴＮＦ-α主要介导靶细胞坏死,膜型ＴＮＦ-α主要介导靶细胞凋亡。

在肝损伤早期,通过激活核转录因子(ＮＦ-κＢ)触发其他细胞因子(ＩＬ-6、ＩＬ-8等)或黏附分子(细胞间黏附分子)从而使肠腔渗透性增加和氧自由基(ＲＯＳ)产生,加重炎症和损伤。

ＴＮＦ-α杀伤病毒感染的靶细胞(Ｔ4细胞)是Ｔ4细胞减少的原因之一,Ｔ4数量减少可使ＩＬ-2产生减少。ＴＮＦ-α在各型肝炎中明显升高,且慢性活动性肝炎肝内巨噬细胞分泌合成ＴＮＦ-α的能力明显高于慢性迁延性肝炎,故过多的ＴＮＦ-α在慢性肝炎发病中是有一定作用的,且水平高低与病情有关。

4．5ＴＧＦ-β1与免疫调节

ＴＧＦ-β1主要由淋巴细胞、巨噬细胞和血小板分泌,组织间质细胞对其也有不同程度的表达。ＴＧＦ-β1是体内广泛存在的一种多功能生长调节因子,也是肝纤维化发生的主要细胞因子。慢性乙肝由于肝组织的炎性反应,被激活的肝脏间质细胞大量表达ＴＧＦ-β1,ＴＧＦ-β1既有促进肝脏纤维组织沉积的作用也有免疫抑制作用,免疫抑制作用表现在抑制Ｔ细胞增殖、抑制ＣＴＬ成熟,抑制ＩＬ-2、ＩＦＮ-γ等细胞因子的产生、抑制多型核细胞和血管内皮的炎性反应等,Ｔ淋巴细胞是分泌ＴＧＦ-β1的主要细胞,ＴＧＦ-β1与Ｔ淋巴细胞之间相互抑制、互相协调,慢性乙肝由于其他途径来源的ＴＧＦ-β1的增多,此平衡被打破,ＴＧＦ-β1对Ｔ淋巴细胞的抑制作用增强,影响细胞免疫功能,可能是ＨＢＶ复制活跃或不能被清除体外的原因之一。

4．6其他细胞因子与免疫调节

4.6 .1ＩＬ-6

ＩＬ-6由多种活性细胞(Ｔ细胞、Ｂ细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等)分泌,是一种具有多向性生物学效应的细胞因子,在正常生理状态下可调节免疫机能。免疫组化研究证实肝炎病毒感染后肝内大量单核巨噬细胞浸润,枯否细胞增生,ｓＩＬ-2Ｒ、ＩＬ-6阳性细胞数增多,提示肝炎病毒可直接刺激机体免疫活性细胞分泌大量ＩＬ-6、ｓＩＬ-2Ｒ,是其血清水平增高的根本原因。ＩＬ-6为各种细胞对ＩＬ-1及ＴＮＦ反应的产物,其水平高与ＩＬ-1及ＴＮＦ有一定相关性。

4 6 2ＩＬ-8

ＩＬ-8又称中性粒细胞趋化因子,由ＴＮＦ-α诱导的肝细胞和枯否细胞产生,具有刺激中性粒细胞趋化和溶酶体释放的作用。ＨＢＶ感染可诱导肝细胞合成大量ＴＮＦ-α,后者又可诱导肝细胞合成大量ＩＬ-8,促进肝内的炎性反应,而致肝细胞损伤。

4. 6. 3ＩＬ-10ＩＬ-10是一种重要的抗炎细胞因子,可抑制Ｔｈ1细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等合成和释放炎性介质,ＩＬ-10调控炎性反应、限制肝损伤的作用在多种肝损伤模型中得到证实:①明显抑制ＮＦ-κＢ活性;②抑制ＴＮＦ-α和巨噬细胞炎性蛋白2(ＭＩＰ-2)的ｍＲＮＡ表达;③减轻肝内中性粒细胞浸润和肝水肿。可见,ＩＬ-10具有抑制ＮＦ-

κＢ活性及其介导的炎性介质分泌而阻止肝损伤的作用。

4. 6. 4ＩＬ-12ＩＬ-12主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞在内的抗原递呈细胞(ＡＰＣ)产生,具有多种生物学活性,能促使Ｔｈ细胞向Ｔｈ1细胞亚群分化、增殖,能诱导Ｔ细胞和ＮＫ细胞产生ＩＦＮ-γ、ＴＮＦ-α,增强ＣＴＬ活性,具有抗病毒作用。慢性肝炎ＩＬ-12水平下降,导致抗病毒能力低下。

细胞因子

第六章细胞因子 一．选择题 【A型题】 1．下列哪类细胞不能分泌细胞因子？ A. T淋巴细胞 B. B淋巴细胞 C. 浆细胞 D. 单核细胞 E. 成纤维细胞 2．细胞因子不包括： A. 淋巴毒素 B. 过敏毒素 C. IL-2 D. 集落刺激因子 E. 干扰素 3．IFN-γ主要由下列那种细胞产生？ A. LAK细胞 B. 巨噬细胞 C. NK细胞 D. 成纤维细胞 E. B淋巴细胞 4．下列哪种细胞因子是以单体的形式存在？ A. IL-12 B. IL-10 C. M-CSF D. TGF-β E. IL-8 5．关于IL-2的生物学作用，下列哪项是错误的？ A. 以自分泌和旁分泌发挥作用 B. 能促进T淋巴细胞增殖与分化 C. 能被活化的B淋巴细胞膜上的IL-2受体识别 D. 能增强NK细胞活性 E. 抑制Th1细胞的分化 6．天然的特异性细胞因子抑制物是： A.IL-1ra B.IL-2R C.IL-4R D.IL-6R E. IL-8R 7．能增强MHC-I类分子表达的细胞因子是： A. IFN B. TGF C. CSF D. IL-1 E. IL-2 8．与多发性骨髓瘤的形成和发展有关的细胞因子是： A. IL-2 B. IL-1 C. IFN D. IL-6 E. IL-4 9．能刺激红细胞前体细胞增殖分化为成熟红细胞的细胞因子是： A. IL-1

B. IL-2 C. IL-4 D. IFN E. EPO 10．能促进初始CD4+T细胞分化成Th2细胞的细胞因子是： A. IL-3 B. IL-5 C. IL-2 D. IL-4 E. IL-3 11．关于细胞因子的叙述，下列哪项是错误的？ A. 由细胞合成和分泌的生物活性物质 B. 能调节多种细胞生理功能 C. 在免疫系统中起着非常重要的调控作用 D. 无论在什么情况下对机体都是有利的 E. 细胞因子包括IL、IFN、CSF、TNF和趋化性细胞因子 12．能刺激未成熟T细胞前体细胞的生长与分化的细胞因子是： A. IL-11 B. IL-4 C. IL-7 D. EPO E. GM-CSF 13．能与IL-4协同刺激朗格汉斯细胞分化为树突状细胞的细胞因子是 A. IL-11 B. IL-4 C. IL-7 D. EPO E. GM-CSF 14．关于细胞因子的效应作用，下列哪项是错误的？ A. 以非特异方式发挥作用 B. 无MHC限制性 C. 生物学效应极强 D. 在体内持续时间都很长 E. 作用具有多向性 15．TNF- 主要是由哪种细胞产生？ A. 单核/巨噬细胞 B. 静止T淋巴细胞 C. B淋巴细胞 D. 树突状细胞 E. 红细胞 16．能以三聚体形式存在的细胞因子是： A. IFN B. M-CSF C. IL-12 D. TNF E. IL-9 17．在胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序的细胞因子受体是: A. 免疫球蛋白基因超家族 B. 红细胞生成素受体家族 C. 干扰素受体家族 D. 肿瘤坏死因子受体家族 E. 趋化性细胞因子受体家族 18．刺激B细胞产生IgA的细胞因子是： A. TNF

细胞因子与系统性红斑狼疮(一)

细胞因子与系统性红斑狼疮(一) 【关键词】细胞因子系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（SLE）是一个临床表现复杂多样，累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病。其病因目前仍不完全清楚，可能是在遗传因素的基础上，受环境因素刺激，促发异常的免疫应答，持续产生大量的致病性自身抗体和免疫复合物，免疫复合物广泛沉积于组织器官，从而引发相应的病理损害。SLE的免疫应答异常可以出现在多个方面和多个水平，并与许多细胞因子密切相关。自身免疫系统调节功能失调、细胞因子网络失衡是SLE及狼疮性肾炎（LN）发生、发展的重要因素。 1细胞因子与SLE发病 细胞因子是活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽，在免疫系统细胞间起相互联系的介导作用，以决定免疫应答的性质。许多细胞因子、细胞因子受体、趋化性细胞因子及其受体参与SLE的发病。 1.1肿瘤坏死因子（TNF）近年研究表明，肿瘤坏死因子、细胞表面膜结合型肿瘤坏死因子受体（mTNF-R）和可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNF-R）共同组成一个复杂的生物学系统，参与自身免疫病的病理生理过程。肿瘤坏死因子可激活T、B淋巴细胞，诱发炎症反应，是在SLE的炎症与自身免疫反应中起重要调控作用的细胞因子，与SLE及LN的发生和转归密切相关。研究发现SLE患者血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平明显升高，且与SLE的活动性呈正相关，肿瘤坏死因子α可以作为SLE活动性的标志之一1]。李萍等2]研究认为SLE患者血中可溶性肿瘤坏死因子受体水平增高，并可作为病情活动的指标之一。最近有关肿瘤坏死因子与SLE的研究已涉及到肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体或肿瘤坏死因子促进剂的基因多态性。 1.2转化生长因子（TGF）研究发现转化生长因子β（TGF-β）对免疫系统有显著抑制作用，TGF-β可以与白细胞介素2协同作用，激活CD8+T细胞（Ts细胞），抑制抗体的生成量，从而可以缓解SLE的病情进展。而TGF-β量的下降可导致B细胞机能亢进，IgG分泌增加，加重SLE患者的病情。SLE患者体内总TGF-β和有活性的TGF-β的分泌量均明显下降，TGF-β的生物学活性也下降，而且TGF-β量的下降与SLE的活动性呈负相关3]。白介素10可以抑制TGF-β的分泌，而肿瘤坏死因子α和白介素2可以提高TGF-β的量。 1.3干扰素（IFN）目前研究认为Ⅰ型干扰素在SLE的发生发展中具有重要的作用。Bauer等4]研究认为目前已知的许多趋化因子是受Ⅰ型干扰素的诱导产生，并且它们的血清浓度与反映SLE活跃程度的临床体征和实验室指标有着显著的相关，是诊断狼疮病例疾病活跃程度的非常便利的生物标志物。有研究发现SLE患者的干扰素γ的产生量与SLE的活动性存在显著关联，在SLE患者的恶化过程中，其血清中的干扰素γ量大大增加，这可能与SLE的组织损害有关5]。 1.4白细胞介素（IL） 1.4.1白细胞介素1(IL-1)IL-1是人体重要的炎症介质，在SLE的免疫病理过程中起着一定的作用。有研究认为IL-1在SLE患者中的水平下降，导致IL-1受体兴奋剂（IL-1Ra）/IL-1的比值上升，这可能与SLE的肾脏病变有关。Sturfelt等6]的研究发现低水平IL-1Ra与SLE的肾脏损害存在着一致性，是有肾脏损害的SLE患者的特征之一。SLE患者活动期IL-1Ra的血清浓度升高，无肾脏损害的SLE患者的IL-1Ra水平明显高于有肾脏损害的患者。因此，高浓度血清IL-1Ra是活动期SLE患者的特征，而IL-1Ra的相对缺乏则是SLE发生肾脏损害的一个指标。 1.4.2白细胞介素2（IL-2）在SLE患者体内，IL-2通常是下降的，而其受体（sIL-2R）通常是升高的，并与SLE病情活动相关7]。IL-2可以对免疫球蛋白的分泌发挥明显的抑制作用，它即可以与TGF-β协同刺激Ts细胞，减少抗体的的产生量,也可以单独发挥作用，抑制自身抗体的分泌。但是在SLE的恶化过程中会产生大量的IL-2和干扰素，因此高水平的IL-2可能与

第4章 细胞因子与疾病

第4章细胞因子与疾病 细胞因子是由免疫细胞或非免疫细胞活化后合成并分泌的具有调节和介导免疫反应、炎症反应的一组小分子多肽或糖蛋白。是由造血系统、免疫系统或炎症反应中的活化细胞产生，其细胞有单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、角质细胞、内皮细胞、星形细胞、骨髓细胞及肾小球膜细胞均分泌细胞因子。主要包括白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等。 正常情况下，细胞因子表达和分泌受机体严格的调控，在病理状态下、细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细胞因子表达过高，以及可溶性细胞因受体的水平增加等。 ㈠细胞因子及其受体的缺陷 包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况，例如先天性的重症联合免疫缺陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷，出生后必须在无菌罩中生活，往往在幼儿期因感染而夭折。现已发现这种患者的IL-2受体γ链缺陷，由此导致IL-2、IL-4和IL-7的功能障碍，使免疫功能严重受损。细胞因子的继发性缺陷往往发生在感染、肿瘤等疾病以后，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏辅助性T淋巴细胞后，可导致辅助性T淋巴细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的一系列症状。 ㈡细胞因子表达过高 在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加，例如为风湿关节炎的滑膜液中可发现IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病。 ㈢可溶性细胞因子受体水平升高 细胞膜表面的细胞因子受体可脱落下来，成为可溶性细胞因子受体，存在于体液和血清中，在某些疾病条件下，可出现可溶性细胞因子受体的水平升高。这类分子可能结合细胞因子，使其不再与膜表面的细胞因子受体结合，因而封闭了细胞因子的功能。 目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子做为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。重组细胞因子作为药物具有很多优越之处。例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂

细胞因子检测的意义及方法比较

细胞因子检测的意义及检测方法比较 摘要：干扰素（interferon, IFN)是1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。这里主要利用生物分析法和免疫分析法进行检测。 关键词：干扰素生物分析法免疫分析法 正文： 细胞因子是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节和血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络，参与人体多种重要的生理功能。所以细胞因子检测是判断机体免疫功能的一个重要指标，对于疾病的诊断、病程观察、疗效判断及细胞因子治疗监测等都有重要意义。 生物分析法有两种： 1.依赖性细胞株：利用一些肿瘤细胞株必须依赖于细胞因子方能在体外增殖的特性进行检测，但是干扰素的测定利用此法并不简便，所以不当采用。 2.功能检测：利用一些细胞因子的功能特性，可建立相应的活性测定方法。在这里可以利用干扰素的抑制病毒感染效应，对已进行病毒感染的细胞群加入干扰素的特征进行观察，达到检测的目的。 免疫分析法： 1.流式细胞仪检测: 原理：利用Brefeldin(BFA)、Monensin阻断了胞内高尔基体介导的转运方法，使得细胞因子聚集、蓄积，增强细胞因子信号，可被流式细胞仪检测。 方法：用抗细胞因子（干扰素）抗体与细胞表面或胞内特定亚群标志组合，即可检测不同细胞亚群细胞因子的分泌，同时采用特殊的化学与抗体选择，确保静止与无细胞因子分泌细胞的最小荧光背景。 所需材料：蛋白转运抑制剂：阻断高尔基体介导的转运作用，使得刺激细胞表达的细胞因子聚集在胞浆内质网内，以利于准确检测细胞产生细胞因子的能力。 2.酶联免疫吸附实验（ELISA） ①间接ELISA（Indirect ELISA）：用于筛检抗体（抗特定抗原成分的特异性抗体）。此法是测定抗体最常用的方法。 ②夹心ELISA（Sandwich ELISA）：用于检测目的抗原的量。其优点是避免了对特异性抗体的直接标记，但增加了操作步骤和测定时间。 ③竞争ELISA（Competitive ELISA）用于确定抗原特异性或待检标本中含交叉反应成分时为了提高实验的特异性而使用的一种方法。根据标记抗原与同种未标记待测抗原与抗体间发生竞争性结合的原理，主要用于测定小分子抗原。 检测方法的进展：高通量细胞因子检测 CBA(Cytometric Bead Array)是一种微珠多用途检测分析技术，它由一系列的微珠组合来捕获并结合流式细胞仪技术检测细胞培养液、EDTA血浆、血清样本中被检测物质的量。其采用夹心法分析策略，与传统的ELISA分析技术相比，此方法可以同时检测多项指标。用已知的标准品

细胞因子6项临床意义

6 项细胞因子检测试剂盒 检测靶标 促炎因子： IL-6、IL-17、IFN-γ、TNF-α、 抑炎因子：IL-4、IL-10、 本项目涵盖由Th1、TH2、Th17、单核/巨噬细胞、树突细胞等多种细胞分泌的细胞因子，可更全面的反映疾病状态下机体免疫系统的改变。 重症疾病 细胞因子水平是早期预警全身炎症反应综合证（SIRS）的灵敏指标，SIRS 发生时IL-6、IFN-γ、IL-10、TNF-α等细胞因子大幅升高，是反映SIRS 的关键细胞因子。对于临床重症患者，如脓毒症、不明原因发热、急性胰腺炎、重症肺炎、围手术期等患者，若发生SIRS 不能及时治疗，则易引发ARDS 和MODS，死亡率高达40-60%，因此，越完善的因子种类更有利于反映患者的细胞因子风暴，进而警醒临床医生及时干预。 IL-4 是机体Th2 细胞特异性分泌的细胞因子，IFN-γ是机体Th1 细胞特异性分泌的细胞因子，临床中多用IFN-γ/IL-4 来反映机体Th1/Th2 漂移水平，Th1/Th2 漂移是评估肿瘤疾病病情的重要指标； 自身免疫性疾病 IL-17 几乎参与所有自身免疫疾病的炎症反应，是自身免疫性疾病炎症损伤 评估的主要指标 感染/炎症相关疾病 IL-6、IFN-γ、TNF-α是感染患者主要升高的促炎因子，IL-4、IL-10 是机体最主要的抗炎因子，检测促炎/抗炎因子变化情况可评估感染病情进展及预后疗效。 细胞因子谱鉴别脓毒症和噬血细胞综合征（HLH） 脓毒症：IL-6 显著升高，IL-10 升高较明显 噬血细胞综合征：IFN-γ和 IL-10 显著升高

革兰氏阴阳性菌细胞因子谱 G-BIRCP：我们将 IL-6、 IL-10 同时高度增高＞10 倍（ X＋S），定义为革兰氏阴性菌感染相关细胞因子谱（ G-BIRCP）G+BIRCP：将 IL-6 为轻度增高＞2 倍甚至>10 倍（ X＋S），但 IL-10 正常或增高值＜10 倍（ X+S）者，定义为革兰氏阳性菌感染相关细 胞因子谱（ G＋BIRCP） 噬血细胞综合征（HLH）细胞因子谱 IFN-γ＞100pg/mL, ，IL-10＞60pg/mL ,且 IFN-γ水平高于 IL-10 水平。该标准对于 HLH 诊断的敏感度和特异性分别达到 88.0%和 98.7%，且阳性预测值和阴性预测值达到了 93.6%和97.5%。 细胞因子在不同类型疾病中的结果解读 1、常见细菌感染/病毒感染相关细胞因子 2、常见自身免疫性疾病相关细胞因子

第六章 细胞因子

第六章细胞因子 （参考答案） 一、单选题 1、恶液质素主要由哪种细胞产生（） A、T细胞 B、B细胞； C、中性粒细胞； D、树状突细胞 胞 2、MCP-1可趋化哪类细胞（） A、活化T细胞; B、B细胞； D、纤维母细胞； E、树状突细胞 3、IL-2的产生细胞主要是（） T细胞 B、B细胞 C、单核-巨噬细胞 D、NK细胞 E、中性粒细胞4、α亚家族趋化性细胞因子的典型代表是（） A、IL-1； B、IL-2； C、IL-3； D、IL-4IL-8 5.天然免疫过程中重要的负调节性细胞因子是（） IL-1； B、IL-6；IL-10； D、IL-12；E、IL-18 二、填空题 1．由___淋巴细胞____产生的细胞因子称为淋巴因子；由___单核巨噬细胞_____产生的细胞因子称为单核因子；可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子称为____集落刺激因子_______。 2．TNF分为两种，即TNF-α和TNF-β。前者主要由___单核巨噬细胞_____产生；后者主要由活化的___淋巴细胞______产生。 3．细胞因子通常以__旁分泌____形式作用于邻近细胞，或以__自分泌___形式作用于产生细胞因子的细胞本身。 三、名词解释 1．细胞因子——机体细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面相应受体，近距离进行精细调节，在固有免疫和获得性免疫中发挥重要作用。 2．趋化因子——（chemokine) 又称趋化性细胞因子，是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族，已发现50多个成员。 3．集落刺激因子——可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子。

4．白细胞介素——由淋巴细胞和单核巨噬细胞分泌的一类具有重要免疫调节作用的细胞因子，包括单核细胞因子（monokine)和淋巴因子。 5．干扰素——由活化淋巴细胞和体细胞分泌的一类具有抗病毒功能和免疫调节功能的细胞因子。 6．肿瘤坏死因子——包括TNF-α和TNF-β两类，分别由单核巨噬细胞和活化淋巴细胞产生，具有抑制肿瘤细胞增殖、抑制病毒感染细胞增殖、促进TL、BL增殖、炎症介质等生物学作用。 四、问答题 1．简述细胞因子的共同特点 ①、分子量低，属糖蛋白； ②、以自分泌或旁分泌形式在局部发挥作用； ③、具有激素样活性，作用迅速而短暂； ④、通过和受体结合，对免疫细胞功能进行正负调节 2．简述细胞因子的生物学功能 ①、白细胞介素(interlukin,IL) ——免疫调节作用； ②、干扰素（interferon,IFN）——抗病毒作用； ③、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）——抗肿瘤活性和炎症介质； ④、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）——刺激骨髓造血前体细胞生长分化； ⑤、趋化因子（chemokine)——趋化免疫细胞； ⑥、生长因子（growth factor,GF)；

细胞因子制剂在临床上的应用

细胞因子制剂在临床上的应用 一，简介 中文名称：细胞因子英文名称：cytokine 定义1：一组由多种细胞所分泌的可溶性蛋白与多肽的总称。在nmol/L或pmol/L水平即显示生物作用，可广泛调控机体免疫应答和造血功能，并参与炎症损伤等病理过程。 所属学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科） 定义2：由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的可溶性蛋白质。包括淋巴因子干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、趋势化因子和集落刺激因子等。是免疫系统细胞间，以及免疫统细胞与其他类型细胞间联络的核心，能改变分泌细胞自身或其他细胞的行为或性质，通过与细胞异的膜受体而起作用。所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） 定义3：细胞释放的可影响其他细胞行为的蛋白质。常指在免疫反应中起细胞间介导物作用的分子。 所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞免疫（二级学科） 二．细胞因子的分类 （一）根据产生细胞因子的细胞种类不同分类 1.淋巴因子（lymphokine) 于命名，主要由淋巴细胞产生，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神经白细胞素等。 2.单核因子（monokine）主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF 和M-CSF等。 3.非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、内皮细胞源性IL-8和IFN-β等。（二）根据细胞因子主要的功能不同分类 1.白细胞介素（interleukin, IL) 1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，目前已报道IL-1-IL-15。 2.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF) 根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G（粒细胞）-CSF、M（巨噬细胞）-CSF、GM（粒细胞、巨噬细胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3）、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。 3.干扰素（interferon, IFN) 1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、INN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。 4.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF) 最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin, LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin)。

细胞因子与疾病实例

细胞因子与疾病实例 1、乙肝: 乙型肝炎病毒(HBV)感染机体后, 在细胞免疫导致的肝损伤中细胞及其所释放的细胞因子起着重要的作用, 多种因素影响细胞增殖并且调节其亚型比例, 细胞因子网络受到破坏, 在细胞因子介导下便可造成肝脏等组织与器官的损害, 直接或间接的影响到乙型肝炎发病及其转归。Th细胞亚群、细胞因子与HVB清除与感染的慢性化、肝细胞损伤、肝纤维化、肝细胞癌有着重要的关系。Th1/Th2的不平衡可造成疾病的不同病理状态, 比例就是否平衡就是机体能否有效清除病毒与病毒感染细胞的主要因素之一。 TNF就是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。根据其来源与结构不同,它介导自细胞黏附于血管内皮细胞,使之在炎症部位聚集,刺激单核细胞产生细胞因子,同时激活T细胞与B细胞产生抗体,增强CTL对病毒感染细胞的杀伤作用。还可诱导急性期蛋白的合成,与病情的严重程度有关。在抗HBV感染过程中TNF具有抑制及清除HBV的作用。 本研究表明,TNF-α水平乙型肝炎组(包括大三阳与小三阳)明显高于正常对照组(P<0.01)。由此说明,TNF-α在反映乙肝病变程度方面就是一项敏感指标,TNF-β水平与病情严重程度有关。人IL-6分子量为21～26kD,由184个氨基酸残基组成的糖蛋白。作为肝细胞的刺激因子,主要诱导肝细胞急性期反应蛋白的合成。 慢性乙肝患者血清IL-6、IL-8与TNF-a 含量明显高于健康对照组,IL-6、IL-8两种细胞因子作为肝细胞损伤的介质,共同参与乙肝的免疫病理损伤,有研究表明,它们在清除病毒及免疫复合物过程中释放溶酶体酶等炎性介质,并与抗原及病毒感染后改变了的肝细胞膜成分发生反应,造成肝细胞坏死、丙氨酸氨基转移酶升高。本实验结果显示,病毒有复制组的血清IL-6、IL8与INF-a含量明显高于健康对照组, IL-6、IL-8水平与HBV DNA 载量关系密切,HBV复制时体内病毒量增加,HBV DNA作为TNF-a的强诱导剂,致使机体免疫系统紊乱加重而刺激机体产生更多TNF,从而产生与释放IL-6、IL-8,使肝组织中出现大量细胞因子,从而促进炎性反应,导致肝细胞炎性反应、坏死。本实验结果中血清IL-6、IL-8与INF-a水平呈现慢性乙肝大于慢性HBV携带者大于非活动HBsAg携带者的改变,既表明了其与肝细胞受损的程度,与病毒复制呈正相关,说明慢性乙肝患者病情的加重与IL-6、IL-8等细胞因子的大量产生有关。亦表明慢性乙肝患者体内的确存在免疫功能的紊乱,IL-6、IL-8与TNF-β水平在一定程度上反映了患者的病情。 2、丙肝: 丙肝感染者在感染丙型肝炎病毒后病情容易发展为慢性病变, 其中一个重要原因就就

细胞因子详解

捋捋让人迷惑的细胞因子 细胞因子是一类调节蛋白或者糖蛋白，他们的分类现在还不是完全清楚。他们通过结合细胞表面的特定受体，激发细胞内信号通路起作用。 白细胞组成了免疫和炎症系统，大多数细胞因子作用于白细胞或者由白细胞表达，他们在免疫和炎症反应中起到重要的调节作用。实际上，一些免疫抑制和抗炎作用的药物就是通过调节这些细胞因子的表达起作用的。 细胞因子由特定的细胞表达并分泌到胞外，结合细胞表面的细胞因子受体后激活细胞内信号 传导通路 细胞因子分类 细胞因子最早在20世纪70年代中期被提出，它当时被认为是一种多肽因子，可以调控细胞分化和免疫系统。干扰素（IFNs）和白介素（ILs）是主要的多肽家族，在当时细胞因子主要指这两类家族。 起初细胞因子的分类主要是根据分泌该因子的细胞类型或者细胞因子初次被发现时的生物活性。然而这些分类方法现在看来都不够准确，无法满足后期的分类需求。最近，根据细胞

因子一级，二级和三级结构的分析，可以将大多数的细胞因子分为6大家族。因此，根据分类方式的不同，某些细胞因子会有多个名称。 表1：细胞因子根据结构分类结果 细胞因子家族成员 ‘β-Trefoil’ cytokines Fibroblast growth factors Interleukin-1 Chemokines Interleukin-8 Macrophage inflammatory proteins ‘Cysteine knot’ cytokines Nerve growth factor Transforming growth factors Platelet-derived growth factor EGF family Epidermal growth factor Transforming growth factor-αHaematopoietins Interleukins 2–7, -9, -13 Granulocyte colony stimulating factor Granulocyte-macrophage colony stimulating factor Leukaemia inhibitory factor Erythropoietin Ciliaryneurotrophic factor TNF family Tumour necrosis factor-α and –β

第五章 细胞因子

第五章细胞因子 复习要点： 1．掌握细胞因子概念和命名。 2．掌握细胞因子的共同特点。 3．熟悉细因子及其受体的分子结构。 4．了解细胞因子的生物学活性。 5．了解细胞因子的检测以及细胞因子与临床的关系。 一、单项选择题 1．在Ig类别转换中，能促进IgM转换为IgE的细胞因子是：★ A.IL-4 B.IL-2 C.TNF D.IFN E..IL-6 2.下列可形成三聚体的细胞因子是：★ A.IL-4 B.IL-2 C.TNF D.IFN E..IL-6 3．以下关于细胞因子的叙述，哪项是错误的？ A. 是一组小分子的蛋白质 B. 需其他物质刺激才能产生 C. 其作用具有特异性 D. 可以作用于自身细胞 E. 微量即起作用 4．下列哪种免疫分子的作用具有特异性? A. Ab B. IL-1 C. 补体 D．IFN E．TNF 5．关于干扰素的作用，下列哪项是正确的? Ａ．由活化的T 细胞产生Ｂ．以三聚体存在 C. 由感染机体的病毒合成 D. 具有抗病毒和免疫调节作用 E.．以上都不是 6．促进造血干细胞增殖分化的细胞因子是： A．IL B．TNF C．IFN D．TGF E．CSF 7．主要作用于单核细胞的趋化因子属于：★★ A．CC 亚族B．CXC 亚族C．C 亚族D．CX3C 亚族 E. 以上都不是 8．下列哪类细胞不能分泌细胞因子? A. T 淋巴细胞 B. B 淋巴细胞 C. 浆细胞 D. 单核细胞 E. 成纤维细胞 9．细胞因子不包括： A．淋巴毒素 B. 过敏毒素 C. IL-2 D. 集落刺激因子 E. 干扰素 10．关于细胞因子的效应作用，下列哪项是错误的? Ａ．以非特异方式发挥作用Ｂ．无MHC 限制性 C．生物学效应极强 D. 在体内持续时间很长 E. 作用具有多向性 11．关于IFN的生物学作用，下列哪项是错误的? ★★ A. 增强细胞表达MHC-I、II类分子 B. 激活巨噬细胞 C. 促进Tho细胞分化为Th1细胞

浅谈细胞因子

浅谈细胞因子在养猪中的应用 李爱民 一、细胞因子是什么？ 我们都知道，免疫系统由多种免疫细胞组成，免疫细胞的主要作用是什么呢？——维持机体的免疫平衡，让猪不发病。细胞因子在其中具有重要的调节作用，细胞因子是多种具有高活性多功能的小分子蛋白质，包括干扰素(IFN)、转移因子（TF)、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(INF)、MHC-Ⅱ等，和抗体（免疫球蛋白）、补体等一起形成完整的免疫功能。 二、细胞因子能干什么？ 细胞因子具有广泛的生物活性和多种生物功能，可以刺激或者抑制免疫功能，调节多种细胞生理功能，或促进血细胞生成、分化与增殖，在抗感染与机体免疫系统中起着非常重要的调节作用。当机体内某种细胞因子的含量一旦发生异常变化，则会导致病理性反应，甚至致病。细胞因子是免疫系统从事具体工作的“一线工人”！是保持机体健康的物资基础。细胞因子数量的多少和猪“防火墙”的高度直接相关！ 三、免疫抑制和亚健康状态的本质是什么？ 免疫抑制—就是免疫器官抑制或阻断免疫抗体的形成,导致抗病能力下降或免疫应答不完全。也就是说，我们给猪打过疫苗以后，没有产生我们想要的足够的抗体！这是一个让人无比失望的现实——疫苗用的可能是进口的，剂量也比较大，免疫次数也不少，抗体就是不合格！免疫抑制导致基础免疫失败，这是猪越来越难养的根本原因。 亚健康状态—指非病非健康状态，这是一类次等健康状态，是界于健康与疾病之间的状态。处于亚健康状态的猪群，虽然没有明确的疾病，但出现精神活力和适应能力的下降，如果这种状态不能得到及时的纠正，非常容易引起疾病。我们经常看到某个猪群里出现母猪体态偏瘦、被毛粗乱、有泪斑甚至毛孔有铁锈色渗出

细胞因子及其在化妆品中的应用

细胞因子及其在化妆品中的应用 近年来，生物基因工程技术的发展给美容化妆品行业带来了全新的发展机遇，化妆品己经从传统的化学美容、植物美容走向生物美容与基因美容发展。例如传统的皮肤护理仅局限于油膜覆盖与保持水分等物理方法，而现在美容护肤理念开始转向细胞水平的护理，化妆品（用生物技术制造与人体结构相仿，且含高亲和力的生物精华物质的化妆品）己应运而生。如今，国际上越来越多的医药及生物工程技术专家投身于该研究领域，许多国家也都瞄准生物化妆品这一巨大市场，开发生物美容产品。将以生物工程技术制得的EGF(表皮生长因子)、透明质酸、酶和核酸等应用于化妆品，这一新的研究动态，也使人们认识到生物化妆品将给化妆品品质带来根本性的变化。 生物化妆品是指应用生物工程技术及其制品制得的化妆品，其主要成分生物活性多肽，大部分是细胞生长因子，它们在体内含量极微，物活性极高，对多种细胞生理功能和代谢活动发挥生物调节作用，胞的生长、分裂、分化、增殖和迁移，在美容护肤、整形外科、烧伤溃疡以及各种皮肤病的伤口修复与愈合中有重要作用。细胞生长因子经过稳定的结构修饰或特殊的保护处理后，以一定的有效浓度添加到化妆品中，可以有效地与皮肤细胞发生作用，促进上皮细胞营养代谢，预防由于各种原因导致的皮肤损伤。正常护肤品中添加活性细胞生长因子还可以有效地促进皮下胶原细胞的功能，加速皮肤胶原细胞的生长，使细胞加速分泌胶原，从而达到抗皱及延缓衰老的作用。目前的生物美容产品中，将EGF(表皮生长因子)、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)、aFGF(酸性成纤维细胞生长因子)等细胞生长因子应用于化妆品中是一种创新的尝试。 1表皮生长因子(EGF) EGF的发现及生物特性 EGF是1962年由美国科学家Cohen博士和Montalcini教授在试验中发现的一种可以促使皮肤细胞生长速度加快的成分，这种物质自然存在于人体皮肤细胞内，其含量的多少直接影响着皮肤新细胞的生长分化速度，从而决定着皮肤的年轻程度，这种成分被科学家定名为“表皮生长因子”。它的主要生理活性是诱导细胞(尤其是表皮基底层细胞)增殖、分裂分化，促进其生长。EGF通过与细胞膜上受体的结合，激活受体，产生一系列的信号从而加速皮肤新生细胞替代衰老细胞的进程，使皮肤细胞年轻化。 EGF的美容学应用 EGF在体内能促进机体表皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞的生长、分裂和新陈代谢，促进微血管的生长，改善细胞生长的微环境。因此它对受损皮肤、敏感皮肤、创伤皮肤以及改建性皮肤具有良好的修复、护理作用，特别是对目前美容院中流行的换肤术后局部受损皮肤的修复，还能预防术后并发症的发生。此外，由于EGF等细胞因子能促进皮肤各种细胞的新陈代谢，对营养物质的吸收，可以使皮肤组织的平均年龄降低，改善皮肤的色素状况，达到美白、祛斑的目的;EGF还可促进轻脯氨酸的合成，促使胶原及胶原酶合成，分泌胶原物质、透明质酸和糖蛋白，调节胶原纤维，具有滋润皮肤，增强皮肤弹性，减少皮肤皱纹和防止皮肤衰老的作用。除此之外，EGF还能刺激肉芽组织的形成和促进肉芽组织的上皮化，还可调节胶原降解及更新，使胶原纤维以线性方式排列，防止结缔组织异常增生，故而有缩短创伤愈合时间以及减少疤痕形成的作用，对防止和护理痊疮也有很好的效果。 2酸性成纤维细胞生长因子(aFGF) aFGF生物学特性 aFGF又称成纤维细胞生长因子(FGF1)。其作为内皮细胞移动和增生的诱导因子，而称为血管生发因子。aFGF能促进成纤维细胞的生长，提高了皮肤合成胶原蛋白的能力，从本质上改善皮肤的状况。 aFGF的美容学应用 aFGF是一种作用极强的有丝分裂原，对来源于中胚层和神经外胚层的多种细胞具有促进分裂综述的作用，可用于创伤、烧伤、溃疡等的治疗。具体主要表现在以下几个方面:

5 细胞因子与疾病

细胞因子与疾病 由于细胞因子作用的双重性（既可治病，也可致病）、多样性（一种细胞因子具有多种功能，一种功能可由多种细胞因子所共有）以及网络性（各细胞因子之间既可互相促进，也可抑制），因此在应用细胞因子治疗疾病或分析细胞因子与某些疾病的因果关系时，必须十分慎重。 一、细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，即既能杀伤肿瘤生长。已知某些细胞因子表达失控可能在某些肿瘤的发生发展过程中起重要作用。例如，IL-1、IL-6、CSF、EGF等的过度表达、细胞因子受体质和量的改变以及受体后信号传递通路异常等均可能导致某些细胞增殖失控、恶变，最终转化为肿瘤细胞。白血病、骨髓瘤等多种肿瘤细胞的进行性生长依赖于其自分泌细胞因子的能力。例如，急髓性白血病（AML）患者产生高水平的IL-1，并由此介导GM-CSF的释放，二者共同刺激AML细胞增殖；急性T细胞白血病（ATL）细胞的增殖可能是IL-1自分泌作用的结果；慢性B细胞白血病（B-CLL）与TNF-α刺激相对成熟的B细胞克隆增殖有关；IL-6与骨髓瘤的发生关系密切，已证明IL-6和IL-6R基因表达失控是该病发生的主要原因，瘤细胞可依赖过度分泌的IL-6而生长。此外，IL-3及CSF产生异常也可能与白血病有关；结肠癌细胞可产生TNF。正是由于多种细胞因子可能通过自分泌与旁分泌方式促进瘤细胞生长，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的监视，从而持续性增殖。虽然目前关于肿瘤发生发展的确切机制尚未完全清楚，但细胞因子表达调控异常，以及细胞内信号系统紊乱可能与细胞癌变过程有密切关系。这一现象给癌变机制的研究提供了新的，同时也给细胞因子及细胞因子基因转导用于肿瘤治疗提出一个值得注意的问题，即在治疗前，必须排除诱发细胞因子及相关基因过度表达的可能性，避免医源性肿瘤的发生。 二、 细胞因子与肾炎 肾小球细胞在某些情况下能以自分泌细胞因子的形式造成肾小球损伤，引

细胞因子常识

重组细胞因子概述 一、细胞因子的概念 细胞因子(cytokine)是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥以调节免疫应答为主的生物学作用。细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。 二、细胞因子的特征 1、低分子量；一般为＜60kD的多肽或糖蛋白。多以单体形式存在，少数为二聚体，三聚体。 2、天然细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞所分泌，通过旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)或内分泌(endocrine)方式在局部发挥短暂作用。 3、一种细胞因子可由多种细胞产生，同一种细胞可产生多种细胞因子。 4、需通过与靶细胞表面相应受体结合后发挥其生物学效应。 5、具有高效性、多效性、叠性、拮抗性、协同性和网络性。 三、细胞因子的分类 1、白细胞介素(interleukin，IL-s) 最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。 2、干扰素（interferon,IFN) 最早发现的细胞因子，有干扰病毒感染和复制的能力。分α、β和g三种类型。 3、肿瘤坏死因子超家族(tumor necrosis factor，TNF) 1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。 4、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF) 指能够刺激多能造血干细胞和不同造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。包括G-CSF（粒细胞）、M-CSF（巨噬细胞）、GM-CSF（粒细胞、巨噬细胞）、Multi-CSF（多重）（IL-3）、红细胞生成素(EPO)、干细胞生长因子(SCF)、血小板生成素(TPO)等。 5、趋化因子(chemokine) 主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入特定的淋巴器官和组织以及感染发生的部位。根据趋化因子近N端半胱氨酸(Cys)的位置、排列方式和数量，可分为CC、CXC、C、CX3C四个亚家族。 6生长因子(growth factor，GF) 生长因子(GF)是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。

细胞因子与疾病实例

细胞因子与疾病实例 1、乙肝： 乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后, 在细胞免疫导致的肝损伤中细胞及其所释放的细胞因子起着重要的作用, 多种因素影响细胞增殖并且调节其亚型比例, 细胞因子网络受到破坏, 在细胞因子介导下便可造成肝脏等组织和器官的损害, 直接或间接的影响到乙型肝炎发病及其转归。Th细胞亚群、细胞因子与HVB清除和感染的慢性化、肝细胞损伤、肝纤维化、肝细胞癌有着重要的关系。Th1/Th2的不平衡可造成疾病的不同病理状态, 比例是否平衡是机体能否有效清除病毒和病毒感染细胞的主要因素之一。 TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。根据其来源和结构不同，它介导自细胞黏附于血管内皮细胞，使之在炎症部位聚集，刺激单核细胞产生细胞因子，同时激活T 细胞和B细胞产生抗体，增强CTL对病毒感染细胞的杀伤作用。还可诱导急性期蛋白的合成，与病情的严重程度有关。在抗HBV感染过程中TNF具有抑制及清除HBV的作用。 本研究表明，TNF-α水平乙型肝炎组(包括大三阳和小三阳)明显高于正常对照组(P<0．01)。由此说明，TNF-α在反映乙肝病变程度方面是一项敏感指标，TNF-β水平与病情严重程度有关。人IL-6分子量为21～26kD，由184个氨基酸残基组成的糖蛋白。作为肝细胞的刺激因子，主要诱导肝细胞急性期反应蛋白的合成。 慢性乙肝患者血清IL-6、IL-8和TNF-a 含量明显高于健康对照组，IL-6、IL-8两种细胞因子作为肝细胞损伤的介质，共同参与乙肝的免疫病理损伤，有研究表明，它们在清除病毒及免疫复合物过程中释放溶酶体酶等炎性介质，并与抗原及病毒感染后改变了的肝细胞膜成分发生反应，造成肝细胞坏死、丙氨酸氨基转移酶升高。本实验结果显示，病毒有复制组的血清IL-6、IL8和INF-a含量明显高于健康对照组，IL-6、IL-8水平与HBV DNA载量关系密切，HBV复制时体内病毒量增加，HBV DNA作为TNF-a的强诱导剂，致使机体免疫系统紊乱加重而刺激机体产生更多TNF，从而产生和释放IL-6、IL-8，使肝组织中出现大量细胞因子，从而促进炎性反应，导致肝细胞炎性反应、坏死。本实验结果中血清IL-6、IL-8和INF-a水平呈现慢性乙肝大于慢性HBV携带者大于非活动HBsAg携带者的改变，既表明了其与肝细胞受损的程度，与病毒复制呈正相关，说明慢性乙肝患者病情的加重与IL-6、IL-8等细胞因子的大量产生有关。亦表明慢性乙肝患者体内的确存在免疫功能的紊乱，IL-6、IL-8和TNF-β水平在一定程度上反映了患者的病情。 2、丙肝： 丙肝感染者在感染丙型肝炎病毒后病情容易发展为慢性病变, 其中一个重要原因就是

细胞因子的临床意义

细胞因子的临床意义 关键词：细胞因子 一、细胞因子与疾病 正常情况下，细胞因子表达和分泌受机体严格的调控，在病理状态下、细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细胞因子表达过高，以及可溶性细胞因受体的水平增加等。 （一）细胞因子及其受体的缺陷 包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况，例如先天性的性联重症联合免疫缺陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷，出生后必须在无菌罩中生活，往往在幼儿期因感染而夭折。现已发现这种患者的IL-2受体γ链缺陷，由此导致IL-2、IL-4和IL-7的功能障碍，使免疫功能严重受损。细胞因子的继发性缺陷往往发生在感染、肿瘤等疾病以后，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏TH后，可导致TH细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的一系列症状。 （二）细胞因子表达过高

在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加，例如为风湿关节炎的滑膜液中可发现IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这为类症性细胞因子水平升高的疾病。 （三）可溶性细胞因子受体水平升高 细胞膜表面的细胞因子受体可脱落下来，成为可溶性细胞因子受体，存在于体液和血清中，在某些疾病条件下，可出现可溶性细胞因子受体的水平升高。这类分子可能结合细胞因子，使其不再与膜表面的细胞因子受体结合，因而封闭了细胞因子的功能。 二、细胞因子与治疗 目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子做为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。重组细胞因子做为药物具有很多优越之处。例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。目前已批准生产的细