生物过程的数学方法
I S SN1673—9418C O D E N JK Y T A8
Jour nal ot Fr ont i er s of C o m put er Sci ence and‘I'ec hnnl％w
1673—94】8／2007，01(01)一001722
牛物过程的数学方法
王飞，唐音，奚燕萍，陆汝钤
W A N G Fei，T A N G Y i n，X I Y ah—pi ng，LU R u—qi a n
E—m ai l^坩@nci a(；t-Ⅱhtt p：／／w w w c e由org T el．+86—10—5J616056
复巨大学计算机科学与_[程系卜海市智能信息处理重点实验室．上海200433
Shm a ghai K e y l ab of I nt el l i gent I n f or m at i on P r oce ss i ng，D epa r t m en t of C om put e r Sci ence
and E ngi ne er i ng，F uda u U nl vet，,i t y．Shang hal200433．C hi na
W A N G Fei，T A N G Y i n，X I Y a n-pi ng，e t a1．M at hem a t i c m et hods of bi ol og i cal pr oces s．J our nal of F r on-t i er s of C om pu t er Sci ence and Technol ogy，2007，1(1)：17-38．
A bst r a ct：R es em'e h w i t hi n bi oi nf orm at i cs i s cl as si f i e d i n t o t w o c at e gor i e s．one i s st at i c bi ol ogi c a l pr obl e m t(J do r es ear ch at ce l l and m ol ec ul e l e ve l，t he ot her，w hi ch is cal l ed bi ol ogi cal pr oc es s，i s dynan f i c bi ol ogi cal pr o b—l c m t o r es ear ch dynam i c evo l vem e nt of t hes e st at i c c ha ra ct er s．A m a i n m at hem a t i cal ap pr oac h of t he t br m er i s t o f i nd ef fi ci e nt al go r i t hm s，w hereas i t of t he l at t er i s t o gi ve m at hem at i c m ode l t o s i m ul at e and anal yze bi o—l ogi ca l proc es s．T hi ne m at hem at i c m odel s，di f f er ent i al equat i on，
B ayes i an net w or ks and pr oces s a l gebr a，a rc s a t—ve yed a nd di s cus s ed f r om t he vi ew of bi ol ogi cal pr oces s
K ey w or ds：bi oi nf orm at i cs；b i ol ogi cal pr oces s；di ffe r ent i al equat i on；B ayes i an net w or ks；pr oces s al gebr a
摘要：生物信息学的研究内容分为两类：研究生物在细胞和分子水平的静态特征下的静态问题，和研究这些静态特征的动态演化规律的动态问题．并称后一类问题为生物过程。这两类问题在数学方法上的主要区别是：前者以寻找和设计高效的算法为主；后者主要是建立生物过程的数学模型．以便模拟和分析。综述了生物过程数学建模的三种主要方法：微分方程方法，贝叶斯网和概率布尔网络方法，以及进程代数方法。最后对这几种方法进行讨论，
关键词：生物信息学；生物过程；微分方程；贝叶斯网；进程代数
文献标识码：A中图分类号：TP30l
1引言
随着奉世纪初人类基因组草图的完成，生物信息学步人了后基因组时代。后基因组时代的研究已经不仅仅满足于从序列信息出发发现单个或者少量基I爿、蛋白质的功能和特性，更重要的是从分子、细胞甚至组织层次上理解生物体内大量基因、蛋白质
+t he N at i on al N at ur al Sci ence Foundat i on of C hi na un de r G r a nt N060496324，60673016，60603002(国家自然科学基金)；t he N a t i ona l H i曲{ec h R e s ear c h and D e v e l opm e nt P l an of C h i na un de r G r a nt N o．2001A A l l3130(国家高技术研究发展计划(863))；t he N a t i ona l
G r and F undam el l t a i R e s ear c h973Pr o gT a m of C h i na und e r G r a nt N o2001C B312004(国家重点基础研究发展规划(973))．
R e c ei ve d2007-02．A ccepkd2007—04
18Jour na l of F r ont i e r s of C om put er Sci ence and T e chnol ogy计算机科学与探索2007。1(1)
等生命元素的功能以及它们之间的关系Ⅲ。现在生物信息学的研究内容极其广泛，从流行的生物信息学文献中随手拈来几个名词，它们覆盖的分支领域就已经很可观：
(1)生物数据库。
(2)D N A和蛋白质的序列分析。
(3)基因区域预测。
(4)蛋白质结构和功能预测。
(5)基州组数据的分析。
(6)功能基因组和蛋白组学数据的分析。
(7)信号传导、代谢和基因调节途径的构建与分析。
(8)比较组学和系统发生遗传学分析。
(9)系统生物学。
(10)基于结构的药物设计。
这并不是对生物信息学研究领域做一个分类。不难看出这些分支之间有着互相重叠的现象．但从另一方面看．这张清单还远近没有完’，而且要完整地列举也是不可能的。看来，要理解生物信息学，不是通过列举它的分支和内容就可以做到的。那么，生物信息学究竟是一门什么样的学科?生物信息学到底研究些什么?
看看国外的大学、研究机构和企业单位对生物信息学这个领域是如何界定的：
生物医学诸领域的研究对象是整个基因组(D N AJ或由基因决定的所有物质f R N A或蛋白质J，探索它们作为一个系统的整体起源、功能和相互作用。这些领域正在快速地收敛于一个中心：基因组学和计算生物学。——宾卅l大学生物医学研究牛院日上面是关于生物信息学的研究对象和所研究的问题。
生物信息学是研究、开发或应用计算手段和方法来扩大生物数据、医学数据或健康数据的利用。包括这些数据的获取、存储、组织、建档、分析或可视化。——美国围立卫生研究院[31
生物信息学是收集、管理、分析和消化生物数据和知识．特别是与遗传学和分子生物学有关的数据和知识的基础和应用科学。——美国印第安纳大学信息学院”
以上是关于生物信息学研究使用的手段．其最关健的特征是数据处理。
生物信息学是通过计算机网络和数据库收集、组织和分析大量的生物学数据。
历史上，生物信息学的任务是分析基因序列及它们的产物(蛋白质)，但是该领域已经扩展为对大量数据的管理、加工、分析和可视化处理，这些数据来自基因组学、蛋白质组学、药物筛选和医学化学。生物信息学还包括集成和挖掘通过上述途径获得的、不断膨胀的数据库。——cont at a公司的臃页圈这段比较长的文字可以说解释了研究对象和研究方法的统一：如何由特定的研究对象推广为特定的(处理各种生物信息学数据的)研究方法。
计算生物学是开发和运用数据分析方法和理论方法，以及数学建模和计算模拟技术，去研究生物的、行为的和社会的系统。——美国国立卫巾研究院日这一条挺到r研究生物信息学使用的技术。
生物信息学是一个涉及生物学、计算机科学、数学和统计学韵交叉学科．其任务是分析生物序列数据、基因内容和排序。并且预测大分子的功能和结构。—珈avi d M oun t：B i o i ni br m at i cs：Sequence and G cnom e A nal ysi st l I
这里提到了研究生物信息学涉及的学科。
生物信息学是利用计算机系统地为生物学获取新知识。——B r uce B yr ne[67
这段话最干脆，把什么都慨括了，但是缺少具体内容。
总结以上的观点．简化成这样一张关丁生物信息学的表：
(1)研究对象：基因组(D N A)以及由基因决定的所有物质(R N A或蛋白质)；
(2)研究的问题：上述对象作为一个系统的整体起源、功能和相互作用；
(3)研究的方法：收集、管婵、分析和消化生物数据和知识：
(4)研究使用的技术：数据分析、数学建模、计算模拟和理沧方法：
(5)涉及的学科：生物学、计算机科学、数学和统计学。
这样一张表格也许可以大致上勾勒生物信息学的主要面。但是对于研究者来说，这些描述依然还
王飞等生物过程的数学方法19
是不够的。“系统的整体起源、功能和州互作用”这句话似乎太宏观了，“收集、管理、分析和消化生物数据和知识”又似乎火一般，。“数据分析、数学建模、计算模拟和理论方法”，这类技术和方法多着呢．什么是重点呀?对这些问题、疗法和技术能不能做进一步的划分呢?般来说，问题的本质影响到方法的本质，方法的本质又影响到所适川的技术和理论的本质。从生物信息学研究的问题的本质来看．至少可以将它们分为两大类：静态问题和动态问题．
所谓静态问题，指研究生物在细胞和分子水平的静态特征，例如它们的组成(启动于预测、基因寻找)、结构(同源分析)、形状(蛋白质三维结构预测)：所谓动态问题．指研究生物在细胞和分子水平的动态演化，例如基因的表达、调控、复制、突变、重组、转录和逆转录。
重复一遍：这两种问题的区别在于：静态问题是取定时间的某个瞬间．研究细胞和分_了-在该瞬问的静态特性，而动态问题则指研究细胞和分子的这种特性随时问的演化。
文章将动态问题探究的对象称为生物过程。以下是几种重要的生物过程：基因表达过程(生成蛋白质等各种产物)；蛋厶结合过程；(常见于疾病发生过程或药物治病过程)；生物代谢过程(如糖的代谢和乙醇代谢)；信号传递过程(如细胞膜离子通道的离子传送)。
2生物过程的特征
住阐述生物过程概念之前．首先要将它与目前罔际上流行的一种生物过程概念区别井来。B i o—P110cess一词常被理解为工业上的乍物制一u1生产过程．例如酶和各种微生物的生产。与此相应，国际上有几种刊物．如“B i o—Pr ocess”．“B i o—Pr oce ss and B i o—Engi ne er i ng”等都足面向生物制品工程的。作者杏蒯了很多资料，还没有发现文献中有对B i o—Pro。ces s或生物过程这个概念在上述意义上的应用。为了避免混淆，区分两类生物过程：自然生物过程和人工生物过程。自然生物过程是细胞和分子水平的生物物质或功能演化：人工生物过程是在人工条件下．用生物化学法模拟自然生物过程，并得到相应的产物。
这里研究的生物过程同时包括这两类：既研究自然生物过程的规律．又研究这种规律在人工生物过程上的应用。
第二个要探讨的问题是t物信息学巾动态问题和静态问题的丰要区刖。简单地说，它们的区别是：动态问题的维数比静态问题的维数多了一个时问参数f。
什么是问题的维数?维数就是人们在研究一个牛物信息学埘象时，把无需关心的具体细节抽象掉以后，剩F米的属r问题本质的邶部分，从数学观点味看是一个几维的问题。例如，在研究D N A和荩因时．人们在多数情况下只关心四种氨基酸的排列组合，例如D N A序列比对、基因寻找，这是一个字母表排序问题，从数学观点米看是一维的。又如研究生物种族间亲缘关系的同源演化树、研究基因组功能的基因调控网络等问题．从数誓：观点来看是个二维的数据结构，因此是二维问题。再如蛋白质三维结构预测和病毒对细胞的入侵，本质上是个。维问题．不能够简化为二维形式。以上举的都是静态|'_I J题的例子．动态问题的维数就是在静态问题的维数的基础上。再加一个时问维f。蚓此，维的动态问题是没有的，四维的静态问题也是没有的。四维的动态问题可以举出很多，常见的如细胞凋亡。
举例说明静态问题和动态问题的对比以及它们的维数。
表1静态问题和动态问题的维数
"i Z bl e l D i m ens i ons of s ta t ic probl e m and dyn a m i c
probl e m
第三个要探讨的问题．电是文章最关心的问题．足两大类问题在数学方法上的主要区别，从研究文献和实例来看。大致r可以下这样的结论：
(1)静态问题的数学问题主要是寻找和设汁高效的算法：
(2)动态问题的数学问题主要是建寺生物过程的数学模型，以便模拟和分析。
因此，对于动态问题，学建模是文章最关心的问题。大体上，这面的学模型主要nr 分为定性和
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定量两类。但是定性模型中般也带一些定量的成份。例如，贝叶斯网原则上是…种只有有限个节点的图模型，但是节点之间的边是带概率的。叉如．”演算足-种描述移动进程通信的定性模型．也廿J以用来描述生物化学过程，但是随机口演算加进了各动作发生的概率分布，使之可以用来做定量模拟。
根据所研究的对象的不同．要进一步按对象的尺度来划分数学模型。大致上可以分为四种尺度：尺度1群体生物模型(动物学、植物学、生态学层次)：
尺度2生物单体某一一部分的功能模型(医学层次)；
尺度3生物细胞层次功能的数学模型(生物学层次)：
尺度4生物分子水平的功能模型(生物化学层次)。
其中尺度I和尺度2不在文章研究范围内，尺度3和尺度4是文章要研究的内容。
从较泛的意义上说，生物过程的数学建模涉及三类数学工具：用于数据收集的数学工具。用于数据建模的数学工具和用于模型分析的数学工具。
(1)用于数据收集的数学工具有：聚类法；粗集方法；各种基于概率的数据分析方法等。
(2)用于数据建模的数学工具有：(非线性)微分方程；贝叶斯网和概率布尔网络：进程代数等，分别代表方程、概率、代数三个数学领域。
(3)用于模型分析的数学工具有：微分方程数值求解：概率进稗代数程序的性能分析：数理逻辑方法等。
其巾第一类工具主要属于数据处理范围，后两类工具更能体现数学建模方法的特色。文章将集中讨论第二：．类数学工具，即数据建模的数学工具，并分别就微分方程、!J_【叶斯网和概率布尔网络、进程代数等三类T具同顾。E H'f]在生物过程建模上的应用和发展情况。这里首先以i类数学建模上具为核心，为每类工具选一例了，在表2中给出。
3用于生物过程建模的微分方程方法用微分方程建模生物过程，最早至少可以追溯到1960年．C hance B．等人用常微分方程，为腹水肿瘤细胞中糖酵解和呼吸反应的互相作用建立了一个详尽的模型[10,111，但是他们的模型受限于当时的计算能力和实验知识。
一般说来．文献中记载的被用于十物过程建模的微分方程可以分成三大类：常微分方程、偏微分^程和随机微分方程。其中，多数使用的是常微分方程，又可分为非线性常微分方程和分段线性常微分方程。
非线性常微分方程的数学形式如下：
J。
导《(x)1≤f≤n
U1
公式中船Bl'一，％】是由生物分子构成的向量。
例如，可以把一个代谢反应转化成一组微分方程，如果反应比较复杂(例如：双底物双产物Pi ng poi t g 模型)，则可以把这种复杂的反应分解成几个简单反应的组合。对于反应中的每一种产物和底物，它的浓度变化可以表示成生成速度畸消耗速度的代数和。这样，如果有m种物质参加了反应，则该反应可以表示成m个微分方程。微分方程的建市遵循质最守恒原理和一些动力学假设。同时也町以考虑抑制剂的作用。根据化学热力学定律，化学反应的速度将由化学热力学系数、底韧浓度、酶浓度共同决定【121。对丁生化反应中最为典型也最为重要的M i chael i s—M ent en 反应
酢^。。
S+E n{m EnS---}En+P
．
它的微分方程表示如下：
表2三类数学建模工具实用示倒
1弘l e2I n st an ees of t hese m at he m at i c m ode l i ng t oo
王飞等：生物过程的数学方迭
2
挚“，[SJ[E,q ¨，叫]警一。肛n5]
粤≯一k ，[SlfE 帕lEnS]m J ㈨]』笋=l 闻胁H 胁s 心[娴
其中f 明表示参与代谢反应的物质(底物、产物、酶)的
浓度一k 是化学热力学参数。化学热力学参数构成了微分方程的参数，包括：底物与酶的结合、分离速率：酶与底物的复合物转变成产物和酶的速率：抑制剂与酶的结合、分离速率。在细胞生物学发展的几十年里，积累r 大量的实验数据．部分化学热力学参数可以从这些数据中推导出来．并可在文献中找到．但还有很多无法获得确切的数据。
因为Z 是非线性的，微分方程的解析解一般是得
不到的。特殊情况下．可以获知解的性质例如数量、稳定性，是否存在有限循环㈣。
有一种简化非线性比率方程的方法足简化模型，采用分段线性微分方程，其数学形式如下：
。dd 警f-"…X)1x 。
其中，y ：表示z 。消解的速度，或倦)表示x ．被产生的
速度。
岛(盖)=∑；。。K 。6。(盖)
其中‰是化学热力学参数，6．：是布尔函数，可以表示为阶梯函数s +和s 一[嘲：
+
f1，葺>只
一
+
5(≈，e)2IcI ，j<6i ，8“d 。(丐，e ’21叫(尊，e)
如剀1，蛋白x ：的浓度高于02．时产生蛋白x ，的速度是x ，。蛋白x ：的表达受蛋白x 。和蛋白z ，组成的复合体的影响，蛋白x ，的浓度低于0。。或蛋白码的浓度低于03，时，蛋白x2被产生的速度是K ：。
鉴于常规微分方程不易刻画生物过程的不确定件，科。学家们大量采用，随机微分方程，其中最著名的例子是G i l l espi eI t 4,151。他用主方程随机微分方程模拟了基因调控过程。主程随机微分
程的
学形
式如下：
gen e2
zi =Fl ^(z2，岛I )一7l 。
。f B (J —s +(Jt …0)#+(x1，B 1))1，*，
凰1表示基因调控过程的微分方程【o I
Fi g ．1
E xam pl e of
di f fer entl al
eqL t at i o n m ode l i ng
gene
r egul a t i on pr oc ess
p(x ，t +A t )=p(X ，￡)(1一∑qm )+gA t j =l
j =t
和(X ,t )=善吗唧(x ，t ))
“。A t 是系统在t 时刻状态向量为x 时反应j 在【f '￡+血]发生的概率，而廖△f 是在【f 't +A t l M N ，反应，把系统从其他状态变化到状态x 的概率。
另一方面，由于生物过程不仅是单个细胞内部不同分子之间相互作用的结果，不同细胞内部基因产物的相互作用也会对分子的浓度产生影响。为了描述不同生物分子之间的关系在多细胞、多组织下的表现情况，K auf f m anI …、Sm ol enI ”1等人利用偏微分方
程模型对调控网络建模。在偏微分方程模型中变量不仅是时间的函数，还可以足细胞序列号等变量的
函数。假设在P 个细胞巾，z “’(f)：陆乳f)，…，x?’(￡)]
是第f 个细胞内t 时刻R N A s 、蛋白质等n 个分子的表达量，这磐分子表达量的变化可以崩下式来描述：
．(f )
}《(盖“’)+，(x ■以P)l ≤南，1≤2≤p
式中右边的第～部分是某一个细胞内部不同分子之间的相互作用，而第二部分刻画了不同细胞之问相同分子之间的相互影响。
近年来，在建模和参数估计这两方面．均有一些
较为引人注目的工作。例如，在建模面，L ar i sa ．V 等
人建模分析了大脑能量代谢与功能的关系㈣。他们将
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脑组织视为一个整体．考虑了氧气与能量的供求平衡．假设脑组织功能的发挥与脑细胞外钾离子浓度、钾离子的Ⅱ殷收速率、血流、氧气、N A D H、局部损伤等刚素相关。给出了一个用常微分方程描述的模型。模型模拟了大脑在5种不同病理生理条件下的表现。理论上．日f以通过比较计算得到的数据和诊断结果来测试脑组织的状态并预测康复过程。J i anyi ng G ao 等人结合了基于约束进行重构分析的框架和常微分方程．对单兜隆抗体生产(M A B)中，细胞指数增长期和后指数增长期的营养吸收与主要产物的生成过程进行建模【19】。从一个复杂的代谢网络开始，首先1【_}j M FA方法确定细胞内的反应流量空间，然后引入常微分方程，描述细胞外代谢物的动态平衡过程，这样可以缩小胞内反应流量的解空间，以便对细胞代谢
模型进行控制和优化。Lufang Zhou等人对心肌细胞在缺血条件下的动态代谢反应进行了建模Ⅲ。模型区分了两个细胞结构域，即细胞质和线粒体，同时考虑了更多的代谢过程细节．较以前的i作更为详细。他们的实验结果表明+这样一个模型能够更好地模拟心肌细胞在缺血条件下的动态代谢反应，它不仅再
现了在大型动物实验中观察到的肝糖损耗和乳酸盐产生现象．而且预测了细胞质和线粒体中N A D H／N A D与A D P／A T P的变化情况。该模型的模拟结果可以作为设计新实验以验证失血情况下心肌细胞的代
谢调控假设的基础。
微分方程建模的过程耗时耗力义易于出错，所以，人们开发出各种计算机程序来自动完成这些工作。20世纪90年代初，H ol zhi i t t er H G、C or ni s h—B ow den A、Saur o H M和M endes P等人就分别开发了用于模拟和分析代谢网络动态行为的计算机程
序。输入代谢通路的结构、反应速度方程、化学热力学参数和外部代谢物的浓度，这些工具就能模拟代谢网络的动态行为。之后．以SC A M P、F"pasi、E—Cen、vi n ual C el l、S i gm oi d等为代表的新计算平俞不断出现，功能日趋强大，界面也更加友好，生物学家们不需要太多的数学知识也可以方便地使用。
在估计模型参数的工作中，Pedr o M endes和
D oug l as B．K e l l尝试使用人工神经网络来学习代谢网络模型中的化学热力学参㈣。这需要两个主要步骤：首先利用人为给定的参数埘代谢网络进行正向建模；第二，给定一组代谢网络模型的计算结果．利用人工神经|】c4络计算卅模型使用的参数。刘于由3个反应组成的代谢通路，人工神经I叫络有时需要3天时间才能学习出正确的结果，甚至对少数通路．17：习过程是不收敛的。A l m ei da J S基于牛物系统理}仑(B ST)，用指数函数来刻I田j代谢网络的各种反应，即S-Syst em模型，取代了传统的常微分方程形式，使模型变得简单…；然后利用人工神经网络对吏验数据做平滑化；最后通过【旦|归分析得到待定的参数。C hi n—R a n g Y a ng等人在著名细胞代谢过程建模语言C e l l er at or Ez31的基础上实现了一个自底向上建模代谢通路的工具kM e ch，拓展了C el l c r a t or的表达能力，并提出了一种近似估计参数的片法[241。该方法根据化学热力学原理，通过已知的参数．如酶催化速率、底物分解速率，来估计未知的参数，如酶与底物结合速率、酶与底物分离速率。
4用于生物过程建模的贝叶斯网和概率布尔网络方法
用概率一图模型建模生物过程，最早至少可以追溯到1921年．S ew al l W r i ght从基因研究中提出了
种通路分析的方法口一。该方法是贝叶斯网的原型。1988年．J ude a Pearl正式提出了贝叶斯网的概念，在文『27忡详细讨论了贝Ⅱ1斯网的性质、推婵、决策等方面的内容。H eeker m an和Fr i edm an是存贝叶斯网学爿方面做出巨大贡献的两位学者，1995年H ecker-m an为贝叶斯网学习建立J’完整的理论体系渊．Fri ednl m l等人在此基础上，提出了多个具有里程碑意义的算法，如S EM算法㈣，spar se ca ndi da t e算法Ⅻ等。2000年．F r i edm an等人首次利用静态贝叶斯网络对基因芯片数据进行调控网络的建模ⅢI。贝叶斯网表示的调控网络如图2所示．其中X．表示基因或温度、营养环境等其它l矧素，对每个盖．都有一个条什分布P(x，I,t r。)，其中叮r，代表节点置在图中的父亲节点集合．即x．的直接调控子。
Fr i edm a n等p”采用spel l m an的细胞周期数据．从巾选取了800个基因．利用B D e评分函和贪心搜索策略学习基因调控网络。f f l于基因的目远远大
王飞等：生物过程的数学方法
图2贝叶斯网建模基因调控关系的简单示意图
Fi g2E x am p l e(d B a yesi a n net w or k m odel i ng
gene r egul a t i on pl'O C eg$
于样本的数目．无法找到最佳的网络，他们转而统计两个基因间的调控关系在高得分的毗叶斯网巾的出现情况，其中特别分析r基I对间的凶果调控关系和马尔可夫关系，所谓盖．和x，有马尔可夫关系指x．是那些使得x．与网络中其它变量条件独立的成员之一。对基因间的调控关系，Fri edm an等采用统计的方法计算其可信度，发现具有高可信度的马尔可夫关系中大部分具有功能相关性，逮鳇功糍相关性是spel hnan利朋聚类算法对数据进行分析所没有发现的。
基于Fr i edm an的工作，2001年，P e’er等人把代表温度等十扰条件的隐藏变量添加到贝叶斯网络的结构学习中，利用和文『31]相同的方法学习到一个唯一的网络H。2001年，H ar t em i nk采用B D e评分函数加上模拟退火法搜索策略的结构学习方法寻找调控删络删。同年，J eong—H o结合阿类基因芯片数据研究基因功能和癌症之问的关系I”。他首先分别对两类基因芯片数据进行聚类．识别代表不同功能类别的基网和不同表型的样本，然后把得到的每个类作为一个随机变量学习类之间的相互作用关系。
静态贝叶斯网是有向非循环图，而调控通路可能包括反馈等同路。1998年，Fri edm an和M ur phy哪!进r动态贝叶斯刚络模型的概念，阐述了它与隐马尔可夫模型、随机布尔网络等动态模型的关系，并且从理论的角度介绍了动态贝叶斯网络在从时序基因表达数据巾学习调控网络上的应用[361。如果满足一阶马尔可夫性质和平稳性质，刻画随机过程的动态贝叶斯网可以由初始网和转换网两个静态贝叶斯网表示．初始网络指定随机过程初始状态的概率分布P(x[01)，转换网对所有时间点指定相同的转换概率P(x[t]l x[t一11)。一阶马尔可夫性质指随机变量在￡时刻的状态只和f～1时刻随机变量的状态有关，平稳性质是指从￡一l时刻到t时刻的随机变量的状态转换与时间点t无关。
在此工作的基础上，2001年，在利用动态贝叶斯网络建模调控网络时．K os ki等人[371在学习过程加入了s par se candi dat e算法．限制每个基因的直接调控子数目。2002年，O ng等人『381把生物学家已知的操纵子作为先验知识．在贝叶斯网络中增加隐藏变量表示操纵子并且限制网络中边的方向。初始的转换网络结构和条件概率南专家给出，结构学习使用期望最大化算法。这篇文章的最大贡献在于作者在如何把先验知识引人动态贝叶斯网络结构学习方面作了尝试。
上述工作只考虑对离散变量进行建模，基因的表达谱首先要选定一些阈值进行离散化处理，不可避免地会造成一些信息丢失。2003年，K i m等人…假设基因的表达量服从正态分布，对基因表达量的密度函数引，凡有离斯噪声的非参数化回归模型，从而识别基因之间的非线性关系。K i m等人将该方法分别应用到K E G G数据库中关于C D C28的由45个基因组成的网络和由D eR i s i等人∞报导的由57个基|=I：|组成的代谢通路，从中发现，当网络中存在回路时．该方法和静态贝叶斯网的学习结果中都会出现较高比例的假阳性，但该方法的假阳性低于静态贝叶斯网。2004年，Pe r t'i n等人H l】继续了对连续变量构建动态贝叶斯网的工作，在学习大肠杆菌的s．0．S．D N A修复网络过程巾，借鉴了O ng等人的工作，将已知的操纵子作为隐藏变量引人，条件概率通过期望最大算法优化带惩罚项的似然性函数获得。
上述工作都假定随机过程满足一阶马尔可夫性质，即基圜问的调控只存在一个时间单位的延迟．这种假定在真实的生物过程较难得到满足。
2004年，M i n Z hon等人…突破了一阶马尔可夫性质的限制，允许调控子和目标基因之间存在多种不同长度的时间延迟。首先通过比较基因表达谱波峰或波谷出现的时间点给基因确定一个序，一个基因的可能直接调控子只能是在序关系中排在它前面的基因，两个基因问的调控时间延迟是其波峰或波谷出现的时间差值：然后按照不同的时间延迟长度
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C om put e r
Sci ence an d T e chnol ogy 汁算机科学与探索2007，1(1)
给可能的{J 封控子分组；最后，按照时间延迟的民度对齐调控子和目标荩蚓的表达潜，如在时问长度为n 的表达谱巾．调控子和目标荩吲的时间延迟是一则
调控子从l 到n 一朋j 问点的表达量分别和目标基刚
从l “到n 时间点的表达量对齐，在对齐后基因表达谱中学习可能的问控子和目标基因问的关系。该方法按照叫问延迟长度对调控子分组学习局部调控关系，即使两个调控子同时调控一个基因．也会因为调控的时间延迟不同而兀法表示共同调控关系。
同样在2004年，【j u Ti e-f ei 等人H 1扩展传统贝叶斯网的概念，提卅了时『剐延迟网络的概念，其变化是为传统贝叶斯网的每条有向边上增加了一个参数表示调控的时间延迟跃度。时间延迟网络可以转化为传统的坝叶斯网，如图3所示。显然，该方法是以增加计算复杂度为代价。
(a)
(}，)
图3时间延迟贝叶斯网嗍
Fi g ．3’I 'i m e —del ay B aye s i an
netw 口l r k ㈣
2006年，X i ng 等人f ”把时间延迟网络称为高阶马尔可夫动态贝叶斯网．和I j u
Ti e —f ei 等人【43Ⅱ作一
样基于spa r se ca ndi da t e 算法，利用可：信息选择可能的父亲节点范嗣．区别仅在于把启发式搜索改为由遗传算法进行搜索。
除了利用贝叶斯网络学习基因调控网络，有些学者还研究姒n1一斯网络学习过程巾不同策略对学习结果的影响。2002年Y u Ji ng ”等通过定义的基因数据模拟器产生时序基因芯片数据，然后从采样时间间隔、数据的离散化、打分函数、搜索算法等多个方而对动态贝叶斯网络算法结果和模拟器的原有结构进行比较和统计分析。通过对比分析，文章认为在低采样情况下．B D e 打分矩阵的结果更好。不同的启发式搜索
法的学习效果相差不大．但是时问复杂度
面随机爬山法的学习时间小于模拟退火法，模拟
退火法又要小于遗传算法。在离散变量模型下，3值离散(和对比实验中的发达量相比：显著地低表达、捌似表达和过表达)虽然看起来损失的信息量较人，但是学习的效果反而最好。
除!：Ll n{。斯网外，隐屿尔可夫模型和概率布尔削络在生物过程中也有一些应用。
隐马模型丰：要是作为一种基于模型的聚类算法[4&49j 。聚类算法是一种基本且常用的方法，限于篇幅不冉详细介绍．可参阅文[50]。
K auf l }]nan 等人∽9提出的布尔网络是
种萆于
规则的模型．优点是简币明了，规则形式表示的生物大分子之问的依赖关系易于被生物学家接受．缺点是只能表示确定性知识。生物过程中普遍存在的不确定性促使2002年Shm ul evi eh 等人[Sl 提出概率布尔网络．把原来每个变量只对应一个同定的佰尔函数改为每次从Ⅳ个布尔函数中随机选取-个。布尔刚络中所有变量的变化是同步进行的，当网络中任一
点受外界刺激打破平衡后．经由一系列状态转换，网
络会达到新的稳定状态(循环)，称为(动态)吸引了，可以利用马尔可夫链进行分析。概率布尔网络继承了布尔网络的动态特性。
随后．S hm ul evi ch 等人继续从基因取值干扰、网络结构变化、增加外界控制变量i 方面研究了概率布尔网络的动力学性质。2002年．Shm ul e vi ch 等人I ’I 研究了随机基因扰动对网络行为的影响，给m 了如
何为尽快得到网络目标状态而选择最佳基因进行干预的方法，在疾病治疗中有良好应用前景。该T 作只是研究了基吲取值的变化对网络稳态的影响。对癌症的研究发现，致癌因子和其它生物大分子的联系更加活跃，于是还在2002年，S hm ul e vi e h 等人口l 进一步研究了概率布尔网络中对应的规则发生变化对网络的影响，给出r 为从-个稳态变化到另一个稳态所需对规则作出最小改变的方法。为研究一些治疗手段的效果．如化疗对癌症的治疗效果．2003年．D at t a 等人[558研究了如何增加额外的控制变量使得网络从不被期望的稳态向好的稳态转换的方法。马尔可夫链理论是这磐研究的基石。
为能从基因芯片数据中学习构建基因调控网络。2003年，Z hou 等人m 研究了概率布尔网络的学习问题。他们首先采用基于互信息的聚类法确定每
个基因的可能父亲基因集合．布尔函
表示为感知
一
：、。，川
吁
K
王飞等：生物过程的数学方法
器模刊，利用M C M C方法确定参数后．最后采用确定系数法…为每个基因计算其布尔函数的概率分布，2002年．K i m等人”利用概率布尔网络为含有587个基因和31样本的肿瘤数据构建了基因调控网络．其结果被生物学家部分接受。
虽然概率布尔网络和贝叶斯网引入概率的方式不同，一个反廊在从多个布尔函数中随机选择．另一个体现在条件概率表。但2006年，L a hde sm aki等人[删证明概率布尔网络和满足一阶马尔可夫性质的二值动态贝叶斯网可以表示相同的概率分布，|_f l此，在两种不同模型上分别研究的工具和方法可以褶互参照。如动态贝叶斯网处理缺失数据的能力和著名的学习工具包B N T可以应用于概率布尔网络．而在概率布尔网络中研究较多的动态调整方法．如采取基因取值十扰、网络结构变化、增加外界控制变量等措施对网络进行干预，使得网络从不被期望的稳态(病态)向好的稳态(正常态)转化方面的研究结果可以应用于动态贝叶斯网。
基于生物网络通常具有模块化和层次结构特点，王飞等人提出了基于模糊聚类的贝叶斯网络学习方法，并用于基因调控网络的学习㈣。功能相同的基因通常具有相似的表达潜，而那些表达谱“四不像”的基因有町能是连接不同功能模块的桥梁，由此，采用模糊聚类的结果限制r贝叶斯网学习过程中父亲节点集合的选择范闱．不仅可以有效缓解贝叶斯网络学习时问复杂度高的弱点，还可以在样本数量相对小足的情况下．通过减少违背调控网络局部特性和层次特性的凋控关系而提高学习的准确率。此外，针对基因表达谱具有局部相似性和基因调控有时问延迟的特点，王飞等人提出了基于局部相似片断组合的聚类算法目，该算法可以和基于模糊聚类的贝叶斯网络学习方法相结合．以应用于动态贝叶斯网络的学习。即使调控关系具有不同长度的时间延迟，也可以被发现和学习。
5用于生物过程建模的进程代数方法历史上．进程代数的提出是基于形式化描述并发和分布式程序的语义的需要。并发的问题引起老一辈的计算机科学家重视首先当推Pet r i。他提出的Pet r i刚论成为后世并发理论的始祖和滥觞M。他的博士论文问世之年．1962年．也就成了并发理论开始之年。而进程代数一词本身，以及历史上第一个进程代数，得可能起源于B；ki c，他在1971年发表r篇题为《关于进程的数学理论》的报告l e41，其中指出“我们关于研究-种进程的代数的计划可以看作是一种高层次的方法：我们的兴趣在于如何把比较简单的(但是任意复杂的)进程组合成复杂的进程”。他在该文巾实际地设计了这样的一个进程代数。pq十多年来，许多不同的并发理沧数学模型相继被推卅，其中最著名的如H oar e的通信顺序进程cs P”I和M i l ner的通信系统演算C cs…都已成了经典之作。但是，直到M i t ner的另一项力作叮T演算“闪亮登场”E671，进程代数在生物学方面的应用还nl以说是微不足道。那么，到底是什么因素使口演算成为进程代数应用于牛物信息学的开路先锋呢?
就其本来动机来说．w演算并不是为生物学廊_}}j 而诞生的。当时的形势是：进程代数如C S P和C C S在描写并发和分布式程序的语义中已取得很大成功，但是移动通信技术的出现却使这些传统的进程代数力不从心了。以C C S来说，它的通信信道在程序中是写定r的，程序运行过程中不能改变。但是对于移动通信来说，在手机用户的旅行过程中，他的手机所联系的通信台却是随地域而不断更换的．并且不能事先知道。为r解决这个问题．可以将信道名本身作为数据传送的w演算应运阿生。所以，n演算本质上是一种移动通信语言。但是．细心的科学家发现口演算的这项性质能够很好地应用于生物化学过程的描述。具体地说．叮r演算作为描述移动通信的形式化语言．很适合于把生物化学网络作为移动通信网络来模拟。可以将分子及它们的诸多功能域看作执行计算的进程．而将它们的互补结构和化学键看成是进行通信的信道。这样，化学反应及由反应带来的变化就可以看成是通信和信道传输。根据这个思想，w演算可以模拟的范围是很广的+包括转录循环、代谢途径和信号转导网络。这样，“无心插柳柳成荫”．叮r演算以及受Ⅱ演算启发而设计出来的一大类生物进程代数成为捕述和研究生物化学过程的热门工具。
这面最早的工作大概是2000年A．R egev等人的一篇文章嗍。他们提出了将“分子看成计算”(m ol ecul e—as—com put a t i on)的抽象式．使用进程代的技术从
Jour na l of Fr ont i er s of C om put e r Sci ence and T e chnol ogy计算机科芋弓探索2007，1(1)
分子层面上研究生物系统的动态特征。主要创新点是将生物化学概念映射为w一演算的语言概念．与表3中所列举的对应关系没有太大差别。A．R egev等还开发r叮T一演算的计算机模拟系统P i t’C PⅢ．来执行和分析模拟生化过程的1r一演算程序。他们在研究R TK—M A P K信号转导通路(s i gnal t rm l s duct i on D at h．w ay)n,l，对此通路加入干扰，对分子数量进行改变．并使某些分子进行变异(通过修改这些分子的代码来实现)，得到了一系列有趣的结果。在大部分十扰的作用F，都得到了预料当中的结果。但是随着M ek和Er k磷酸化易化剂M PI的增加，到一定大剂量时．确实产生了抑制作用。这个抑制作用后来被证明是由其他蛋白质所产生的一系列未预料到的反应引起的。这个结果在后来的对M A PK的级联反应的模拟分析中也被观察到。说明使用”一演算模拟生化过程可以带来新的发现。
由于Ⅱ一演算对生物过程的建模可以很方便地对分子的数量变化和变异进行模拟，给生物过程的研究带来了新的血液。和以往使用的化学动力学模型(Che m i ca l ki net i c m odel s)、面向对象的功能数据库(Funct i onal obj ect—or i ent ed dat ab ases)、Pet r i网和状态图相比．w一演算提供了一个全新而通用的研究分子生物过程的方法，它同时满足了，相关性、可理解性、可计算性和可扩展性四方面的要求。
由于w一演算这类进程代数(包括CSP和C C S等传统进程代数)起初是为了描述并发和分布式计算机程序的形式语义而设计的．其目的是为了验证程序的正确性，所以有两个重要特点：一是它的运行结果都是定性的：二是它的程序性选择(选择和动程分量及选择并行组合动程的分量)都是不确定性的。这两个特点之问又有联系：选择的不确定性决定了它的运行结果的定性化。但是，这两个特点使Ⅱ一演算模拟生物化学反应的功能受到r影响。它不能取得定量的结果．它的结果不能反映生化反应结果的实际统计性质。此时人们想到了引入概率因素，用概率选择来取代币确定选择。
概率进程演算也很早就有人提出，但是单纯的概率计算还不够，为了模拟生化反应过程，还需要引进时间因素，概率和时间因素的引进．催生了随机进程代。现在公认为比较成功的一项工作是H i l l st on 在1994年的博士论史中提m的PEPA进程代数Ⅲ。提出PEPA的主要动机是对分巾系统作建模和模拟，并给出性能评估。它并不足车|刘生化反应模拟的，它的基础是C C S，也不具备w一演算所支持的那种动态通信功能。I'EP A假定每个动作发生是要消耗时lⅫ的．且所需时问服从一个指数分布。它为进程中每个动作的每个出现引进一个竞争指数-也就是这个指数分布的参数。r有两个作用：一足决定动作的选择，进程每次演化时根据竞争指数r来计算当前是哪个动作应该发生：二是把所需时问最短的动作作为“1前被选中的动作，并把该动作所消耗的时间计人总时问，作为性能模拟的依据。PEPA的一个主要亮点是它把连续时问马尔ar大链作为进程的指称语义，并证明了PE PA进程等价丁一个连续叫间马尔可夫链。PE PA演算当时并不足为模拟生化进程而提出的．但是它的许多性质被后来的随机w一演算所效仿，另外H i l l s t on后来又和荩他人合作．设法将P EP A 用于此目的。
很快。1995年Pri am i就提出了随机叮T一演算S叮Tn 其中大幅地沿用，PEPA引进的功能，只是把基础模型从C C S改成了叮T一演算。[h'i anf i从PEP A引进的主要功能是把单个的动作a扩大成带竞争指数r的活动(“，r)，这样，原来的进程d．P就要写成(“，r)．P。竞争指数决定了竞跑条件。在每一时刻，所有可能发生的动作就像听到一声枪响一样，立刻开始起跑．最先到达终点(完成动作执行)者胜m．成为被真正执行的动作。为了证明S Tr的进程等价于连续时问马尔H J 夫链，Pr i am规定了变迁的有限分支条件。这个条什对S7r的实用不会带来影响。
受Pr i am i的启发．R egev等人把他们的方法推广到随机叮r一演算，于2001年发表了他们的以P r i am i 的随机Ⅱ一演算s口为基础的B i ot，S1系统Ⅲ。、他们的主要工作是对其巾语言成分的语义给出r生物化。7：反应的解释，和他们对n一演算所作的解释差不多。至于语言本身没有多少新的内容。
表3是一张生化反应和Ⅱ演算的术语对照表，从中可以看出1T演算是如何被应用到牛化反应描述的。不过这种术语的对应在许多情况F不是唯一的．因为把生化反应抽象成w演算的语言，其途径不是唯一的。表3主要是为了给出一个直观的解释。
基于随机叮r一演算．他们用B i oP SI 系统对基因转
王飞等：生物过程的数学方法27
表3生化反应和百演算名字对照f自左向右)
Tabl e3T he conI es pondi ng t er m s of bi ochem i c al r eac t i on t o t heⅡc a l cul us
录翻译的节律钟(c i r cadi a n cl ock)进行了深一步的建
模[731。模型中自A、尺两个基因，并互相有正反馈和负
反馈。图4是节律钟原理．图5是相应的B i oSpi程
序，图6是模拟结果。
图4节律钟原理…
Fi g4C i r czut i an cl ock
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图5关于节律钟的Bi oSpi代码m l
Pi g5B i oS p i code f or ci r cad i an
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图6节律钟模拟结果”I
Fig．6S i m ul a t i o n
r e set s of ci r cadi an c lockr“l
J our nal of Fr ont i er s0f C om put e r Sci ence and T e chnol ogy计算机科学与探索2007，1(1)
从图巾可以看到，两种分子数随时间的增加呈震荡变化。这与实际的生化反应过程相符。用一种简单的建模过程就可以得到实际生物试验中的结果。生物进程建模确实有着它的优势。
2003年．B l oeh等人设计和实现了一个简化的随机Ⅱ一演算语言，称为St oPi演算I”。St oPI演算而向化学反应，小型的例子如：
化学反应：N a+cl斗N a‘+C I可以写成如下的St ol5语句：
N al C l，其中N a：=e<>．N ap，C I：=e()．C l m
化学反应结果是：
N al C l--’N apl C l m
它区分开进程和闭进程，其巾闭进程是受限制(屏蔽)的进程。只有闭进程的运行受随机因素控制。随机指数r就放在闭进程的屏蔽部分，随机过程只在闭动程内部进行，其外部不受影响，而且只涉及受限制的动作。一个含限制名字x的受限制进程写为：(M”：x)p
而随机变迁的规则取如下形式：
——…￡型
(ne"．．z：r)严斗(珊讹．x：r)P
Phi l l i ps和C ar del t i在2004年提出了一个随机Ⅱ演算抽象机Spi m r r S l。S pi m基本上采用了St oP i的设计文本和原则，只是随机变迁不限于在闭动程内进行。如
删e(f1
z
之类的变迁也是容许的。Spi m和St oPi的最主要区别也许是在模拟器的实现上。有文献报道S t oP i模拟器用J ava实现，而Spi m模拟器是用函数式语言实现的。
除此之外。Pr i am i等人还将随机Ⅱ演算应用于真核生物的细胞循环控制763。
与w演算基本上平行的另一条发展线索是环境演算A m bi e nt I s l。1『演算并没有解决移动通信程序理论中提出的所有问题。例如，如果把移动通信网络看成一个虚拟世界．则这个世界不能任人横行。它需要一些旅行规则，就像人H{国需要护照和签证等种种手续。为了解决这些问题，在A m bi ent演算中有三个最基本的概念：位置、移动和授救。刚被分割成小同的区域，区域分成层次．因此环境也被设汁成嵌套结构。每个进程的活动被限制于某些环境中，而环境本身也在进程的指挥下移动。在传统的分布式计算叶t 主要考虑代码(程序片断)和数据的移动，而在A m bi—ent中不仅是代码和数据，而且连计算本身以及管理这些计算的层次化环境也一起移动。例如A m bi ent进程／nv i n m．月m陋]是一个移动进程的进程，表示把进程P移进以m为名字的环境m啤]中去，最后结果为m．[P1硎。A m bi ent进程n[i n m．P1Q]I m[R]是一个移动环境的进程，表示把以n为名字的环境n[i n m．piQ]移进(通过前缀i n F／'L体现)有边以m为名宁的环境m『删中去。滚动作完成后前缀i n m已消耗掉，最后结果为m[n吲Q I I R]。
应该指出，从可计算件的角度来说，A m bi ent并没有超过w演算。它的这些功能都是可以用w演算的相应功能模拟的。例如，它的环境可以用”演算的受限进程来模拟，受限进程是带屏蔽的，它分割内外的功能与环境相似。A m bi ent在某个环境内进行的私密通信可以用口演算在受限进程内部的私密通信表述。但是A m bi ent把这些复杂的功能提到表面来，大大改善了程序的直观和方使了程序员的使用。
A m bi ent演算很快也加人了描述生化过程的行列。2003年A．R egev和L uca C ar de l l i等人又在A m—bl e nt的基础上建立了
B i oA m bi ent s l91．环境的概念在细胞和分子信息学中很有用．可以用束描述不同的区室。例如，细胞、细胞核、染色体、核糖体、线粒体等细胞结构都可以概括为区室。在B i oA m bi ent s中，区室被抽象成A m bi ent的环境．区室的移动看成环境的移动。在原来的A m bi ent中，移动口J以带密码，接纳移动的门卫可以检查密码．甚至接纳方可以派出领航员把“客人”领进自己的领地。这些功能被B i oA m bi，ent s用来控制进出区室的通道。某个受体是否接受某种蛋白质与之结合，也可以川这个力式来控制。
B i oA m bi ent s区分两类Ⅸ室：细胞结构的K室和分子结构的区室。前一类是以生物膜为边界的区室．如继胞、细胞器、小泡等。这类区室的边界比较明确，且不容易渗透。分子结构的区室包括稳定的和过渡性质的两类多分子复合体。这类区室的边界不太明确，只是部分地与周围的环境分隔开。它们的结构也比较
王飞等：生物过程的数学方法
复杂。单个的蛋白质可以看成m诸多功能域通过主链联接构成的医窒。而主链与外界不是绝刘隔开的。两类区摩都可以有层次结构B i oA m bi ent s也区分两类移动，一类是分子存区窒J司移动，另一类是区室本身的移动。思想和原来的A m bi ent差不多，小过I矧为复杂的分子本身也可以看成是『x室，这两类移动的界线小是很分明。
需要浣明的足：B i oA m bi ent s小仅是A m bi ent的生物学解释，它还融台了随机演算的功能，从而具备r更为完善的建模和模拟能力、
R egev等人用11i oA m bi ent s构造r个关于人的体重的丘脑阔节模型191。该模型概括了分子级、细胞级和人体解剖级二三种粒度的代谢机理描述。人体能量的吸收、消耗和存储由一个控制体重的反馈系统所调节．并达到平衡。该调节系统的中心即位于丘脑之中。丘脑接收人体各部分分泌的激素分子，通过复杂的机制转化成输出信号以影响俸内能量乎衡。丘腑本身组织成不同的区室，称之为核。每夺核含一类或数类神经元。在B i oA m bl ent s申i每套匠脑神经孩被抽象为一个环境．核中的神经元抽象成一群子环境，其中假定每个核只有一种神经元类型。而激素和瘦素分子则被抽象成进程，它们在神经元环境之外，和神经元的受体LR通信。还有一些进程代表转录、降解和激素输m。
图4给出了A R C核和PV N核。A R C桉通过瘦索受体接受外界来的瘦素，又转递给增食(刺激食欲)转求H子和减食(抑制食欲)转录因子，它们分泌山增食神经肽和减食神经肽．存于特定的环境之巾；包含这些神经肽的环境移出A R C神经冗，进人A R C桉中；然后又输出这些神经肽，使它们离开A R C核井进入P V N核中作进一步处理。见图7．其中方框代表环境，椭圆框代表进牲。
丘脑以这种方式调节激素水平。瘦素和胰岛索水平增加将促进减食神经肽的表达，升降低增食神经肽的表达；反之，瘦素永平的降低将导致相反的效果。
R egev等运川这种建模方法对下丘脑重量凋节通路(H ypot ha l a m i c pat h w ays f or w ei ght r egul at i on)进行建模．得到了不同瘦素(L ept i n)水平下的神经肽(N eur opept i de)7}(平变化的值吏验结果。
宋亦泠用B i oA I I f i f i enI st研究了A噬菌体和大肠r搬棱≤襄?。t=、、．
A RC神经元，一一—-二二、
—1一一
L塑差苎笪，’
发送正信号发送负信号
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结合结合
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神神：j氆多t j垂垂i爹经经
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J生成J生成
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离开神经冗离升神野兀
离丌神经核离开神经桉
融人融人
PV N神经棱
@)(逦疹，
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继续加工
匪7基于B i oA m bent s的人体重丘脑调节模型(部分
Fig．7H ypot ha l am i c pa t hw a ys f or w e i gh t r egul a t i on
杆菌相互作朋的情况m。大肠杆菌是原核细胞，由最外层的细胞壁和细胞膜包裹着它的细胞质和染色体，染色体外没有棱膜．因此是典型的膜区室。下面是大肠杆菌和A噬菌体的B i oA m bi ent s表示。
B a ct er i um：：=ce l l『B ac t e ri um—Sys t em l．#大肠杆菌位于名为ce儿的环境之内#
B ac t e r i um Sy s t e m：：=M e m hr ane_R ec e p t o r l B a ct e ri u m D N A I
C el l—W aⅡ卜¨#大肠杆菌的组织包括Lam蛋白质受体、
D N A 细胞壁等#
M em bra ne—R e c ept o r：=s2s i dent i t}-?{una bsorb．bi nd}A b—sor h i ng_R ee ept or+…#L am蛋白质受体口j使X嘴菌体吸附大肠杆菌，并可能产生脱离或绑定两种结果骨
P hage：：=(ne w i npat h)pha ge f(ne w unabsor b)(n㈨bi nd)’Fai l—B i nde rl capsi d唧m ge_D N A1]#噬菌体被抽象为一个环境，噬菌体的D N A位于单个环境之内．噬菌体尾部足一个跨区室分子．被抽象成进程Tai l B i nder#
Tall B i nder：：=s2s i den曲!f i l nabsorb，bi nd}A bsorbedJ al l．掸嘴菌体尾部是个跨区室分子，被抽象成进程，能够识别L am蛋白厦受体，并吸附剥大肠杆菌袁而#
宋亦泠利用这个模型，成功地描述r噬菌体对大肠杆菌的吸附、绑定、注入、溶原、溶菌、裂解等行为，并进行了模拟。这里仅给出其中的一个结果：进
J ou r nal of Fr o nt i e r s of C o m put er Sci ence an d T ec hno}ogy计算机秘学与探索2007．Jc】)
图8进程Phal e_l n—D N A的数量随时间变化的曲线
F i g．8Phage_l n_D N A pm ces s num ber(repr es s e0．0I j)
程Phage_I n_D N A的数量随时闻变化的曲线(r epr es s
(0．01))。
2004年。l a)ca C ar del l i在生物膜作用的特性的
启发下，进一步扩充B i oA m bi e nt s和目一演算，提出r
B r a he
C al cul i t791。在L uca C a r de l l i看来，生物膜不仅
仅是一个容器．它们是调节器和大量动作发生的场
所。所以在B r ahe C al cul i中动作是在膜上面不是分
子上。如果说w一演算和随机1T一演算是对分子进行计
算，Bi oA i nbi e nt s也是对分子的甘算。不过加人了膜的
成分，那么Br ane C a l c ul i就是在膜上的计算。膜的分
裂、融合等动作都是由膜本身激发，而不是像B i oA m—bi e nt s那样南模内部的分子激发。膜计算包括膜和膜之间的交互，膜和分子的交互等。基于B r ahe C a l e ul i、L uc a C ar del l i对病毒感染细菌以及自身复制的过程进行了模拟。最后的结果和实际相符，可产生多个病毒和一个病变的细胞。可以看到．B r ahe C al cul i在处理4：物膜相互作用的肘候，具有不㈣于其他几种进程代数演算的得天独厚的优势。该病毒感染过程如剀9所示．
6各种数学建摸方法的评述殁发展展望6．1关于用微分方程建模
微分方程建模是最传统的建模方法，目前仍然使用广泛。问题在于现实的生物过程往往需要非线性微分程的模拟，雨非线性微分程的主要问题是微分程的解析解般是得不到的。
圈9病毒感染细菌示意图I训
F培．9E xam pl e of vir al i af ect lonll}
人们往往把非线性偏微分方程问题转化为非绂性常微分方程问题。后者也很精细完备，适合于描述复杂的生物过程，如基四调控过稀和代谢过程。但是它仍然是高度非线性的，求解很嗣难．至今没有找到高效的求解方法，使得浚方程的求解成为对数学家和应用数学家的-项挑战性任务。简化非线性方程的一个有效方法是采用分段模拟方法。分段线住常微分方程简洁好用，其缺点是难以精确描述生物过程的微妙变化。
使用数值模拟可以简化非线性微分方程的数一≯分析，精确解则由一系列时间点上的近似解来近似l m。妨碍数值模拟的一个问题是往往缺少方程中的热力学参，这磐参需要通过实验法获得，目前其对一些研究较完善的系统才给出了这些值参
．很
王飞等：生物过程的数学方法
多情『兑下参数的选取是选择模型和观察最符合的参数．但在大系统下这点是很礴实现的。
如K aum na Jl l…．St ool e¨l”1模删虽有比较符合生物网络特性的优点．但是要求非常精确的分子绝刘表达量，这一点是目前的牛物实验所达不到的。其次．对于比较大的复杂网络，寻找参数和数据之间最优此配的计算代价非’№’高，¨(f i{}I川于实际数据分析：如何从实验数据巾估计出那些未知的参数是模拟代谢网络行为的逆M题。最后，由于在应用中通常需要对不同细胞之间分了的关系作较多的简化。I矧此对r 复杂的生物网络并4、能得到比较满意的效果。
随机微分方程思路很妙，但是也常常存在“中看不中用”的问题。虽然G i l l espi e方法I”’51描述调控网络随机过程的思路非常简洁，但是在实际用来描述凋控关系时非常阑难。主要问题是仍然存在计算复杂性高和难以提供该方法需要的犬量、锑细∞先验知识。0■…■j 归根结底，对生物过穆的微爱方程!建模的进展依赖于微分方程理论及其数疽解鹱幂酚进展。
6．2关于用贝叶斯网和概率布尔网络建模
贝叶斯网是全概率分布的图形表示形式，理论基础峰实．并且能够处理噪音和数据丢失问题，对从生物实验数据中建模尤其具有吸{f力。但是，弛口1_斯网学爿的时间复杂度是N r难。此外，反映生物过程的数据普遍存在“大变量小样本”的特点．即变量数目成千上万．而样术的数日住“十”的量级水平，这样在数据棚对严重缺乏的情况下，很难发现足够准确的网络结构。上述两个冈素限制了贝叶斯网在大规模网络中的应用。其中，第二个问题口f以根据先验知识和，r物网络的性质，如稀疏、模块化和层次性．通过限制搜索空问的大小部分缓解㈣1；第一个问题的根本原因在于贝叶斯网推理的时间复杂度是N P难，已经有学者在近似推理算法斤而做尝试。
JJ：L，b．虽然贝12r斯网足有向图．但很多情况下难以准确判断有向弧的方向，即不知孰因孰果，需要增加一些干预试验，如基因敲除．来确定因果戈系。
静念贝叶斯l州是有向非循环图，无法表示生物过程中的反馈等动态关系，促使动态叭叶斯网概念的引出。但其复杂度增大。通常简化的做法是把动态贝叶斯网转换为曲个静态网，前提之一是动态过程满足某个阶数的马尔可夫性质，这存生物过程-}I比较难以得到满足。另外，如何选取动态过程巾的…司窗口长度使得马尔可夫陀质得以满足也无一定之规。因此，虽然在突破马尔nf火限制与而有J’些工作．但要么无法把不同阶数的马尔可夫性质统一到一个框架下Ⅲ，要么以t∞J．m复杂度为前提口5…，没有从根水上解决问题。
有趣的足，概率布尔网络也是巾于布尔I州络捕述1礓自过程的能力有限而提出的．从中可以看出自然易理解的知识表j；方式多幺自吸引力。虽然概率布尔网络和动态贝叶斯刚引入概率的角度不吲，佃L a hdes m a ki等人[Ⅻ证明概率布尔网络干¨满足一阶马尔町丈性质的二值动态贝叶斯刚H』以表示相『_J的概率分布．为两方面研究成果的q：柑借鉴提供了依据。
贝叶斯网和概率布尔网络的另外一个优点灶易于；『l}甩先验知识．生物学家已经掌握的定性知斟{，如转录因子、相互作用关系等，nJ以舡接指导I N络结构的部分构建。
在凡们对所研究的生物对象有一定j’解而J’钎程度又不够深入时，微分方程建模所需的定量知讨!一】能难以得到，此时如果希毕首先得到一些定性知识，概率布尔网络和见叶斯网也许是种小错的选择。6．3关下用进程代数建模
进程代数刘生物过程的建模升胖了叉一条生物实验之外的研究方法。相对于微分方程建模和贝叶斯刚、概率布尔网络建模，进程代数建模的个重耍优势在r它更适合于描述些比较细微的过程．比如基吲的转录，R N A的翻译，微舭的信号转导过程等。因为它们深人到分子层面，刘分子进行计算．能够对生化反应的底层在时间和卒问两个层面进行更好更细微的描述。引进随机1T一演算后使这种细微地描述生化过稃的能力和随机因素结合起来，因而更能反映生化过程的实际。
B i oA m bi ent s的诞4．使进程代数在描述能力的细微性上前进了一步，使得其建横能力得以大大加强，有了环境的概念．就可以对层次化的空间结构及足相互移动进行建模．这对捕述充满区室结构的实际生物过程是r分必要的。
B r a he．
C a l c ul i刚使这种缃微化描述能力更进一步，从区室的批述推广到膜的捕述．现今人人都知道
J ournal of F r ont i er s of C om put er Sci ence an d T e chnol ogy引算机科学与探索2007，1(1)
生物膜的重要性。B rane C a l cul i将计算放在了膜上．对于生物膜和牛物区室的交垃操作有着很强的建模能力。B i oA m bi ent s巾的A m bi ent本身仪仪是-个容器，而B r ane C al cul i中膜已绎变成了具有活性的实体。它对丁生物膜变化特别多『f i i目特别关键的生物过程的描述n J以产生很切合实际的结果，比如病毒感染细胞、噬菌体感染细菌等过程。不过，B r ane C a l c ul i尚尤比较好的工具来模拟。
进程代数建模的另一个优势是它的可组合性(C ont pos i t i ona l i t y)。用进程代数描述个生物系统时．可以先把该系统分解成模块．模块再分解成模块．一直到它最基本的成分，然后用进程代数语畜描述每一个基本成分．最后把这些进程组合起来。就得到整个系统的捕述。一般来说，可组合性蹙所有的建模和性能评测工具都应该有的，但只有谶程=f!|i数在这一点上做得蛀好。‘。：；_!量童’：叠≮。’-I一进程代数建模的第三三个优势薏它体现前并发性。这种并发牲翟进程代数诞崖盼聪攘钵穰了努布式计算和许算机网臻的并发褥点，而等进程代数用来模拟生化过程的时候则体现了自然界生命过程的并发性。迸程代数提供的种种手段又使这种并发性成为可控的。
目前．生物进程代数的实用性已经达到了一个新的阶段。有人开发了把生物信息学界通用的SB M L 语言【”f系统生物学标注语言)自动转换为随机”一演算浯言的技术【8l J，然后用Spi m抽象机模拟其运行，以便得到实验结果。考虑到已经存在着把生物信息学数据库中的数据文件自动转换成SB M L描述的技术和丁具．例如K E G G2SB M L可以把京都基囚和基嚣组百科全书中的生化流程数据文件自动转换成SB M L，则已经可以用随机概率1T一演算抽象机直接运行生物数据库中的文件。这对于生物学家的意义是很大的。
目前这方面的研究成果如生物随机口一演算和B i oA nC i ent s等几乎都是在w～演算的基础之上通过各种扩充和推广而取得的。它们都是精心设计的，但是仍然存在着许多可研究的问题。
例如宋办拎曾经对B i oA m bi ent s的冗余性做过分析，如w一演算中的私有信道和B i oA m bi ent的区室概念有互相覆盖之处：n一演算里私有通道上的通信
可州环境的内部通信表示。由于A m bi ent s演算9t支持l ocal通信，可联想到能否将B i oA m bi ent s里私有通道的概念用环境表示?然而经过研究发现，在B i oA m bi e nt s里，通道名的传递，也就是通道上的数据传递，无法完全替代C apa ci t y，因为它无法区分m e r ge+／m er ge一和e nt edacc pt两种情眦。那么C apa ci t y 是否能替代通道上的数据传递呢?文f821提到使用C apaci t y的关键是把进程移动到它们口J以发生通信的位置。文【82]还将文[721r P,ql随机w一演算实观的正反馈转录调控系统用B i oA m bi ent s重新描述，将所有的私有通道及通道r‘的数据传递替换成C apac i t y，并以控制流分析的方法证明了两种模型的等价性。
C a pa ci t y能替代通道上空消息(ni I)的传递，也就是消息同步机制，如表4中三种消息同步(假设Sys—t e m位于一个最上层的A m bi ent内)。，
表4三种消息同步
Tabl e4T h“*m es s age syn chr on i zat i on
替换前替换后
s vs t em=A C．A：：=expel channel．expel cha r m el R A．_=l oc al ehann d!f I B C：=a c cc pt ehanae l aceepl(‘I㈨m I D C：=-l oc al cha pel?【]D Tem p：：2exi t chai ne d Pn[cr chann el．exi t
char m e l Pn怡T c h a nn d0
Syst em：：=A l[c]
A：2p2c chan nel!
C：：2
c2p
channd?[
Syst em：：=A l㈣
『1B A：：=expe l cha nnd a c c e pt channe l B
]D，C=：=exi l channe l entf l q"eham lct D
Sys[ei n：：=【A1I『C l Sy st em：：=[A]}【q
A：2s2s chan nd!f1-B．A：：2a c c e pt dl annel．expel channe l B C．=s2s channel?f l-D C：=e f l t e r c hannd ex i t chann el．D 注意到替换前后A m bi ent树没有发生变化。
如果通道上传递的是数据，而C apac i|v又无法直接表示数据的范畴，就应当仔细研究数据的用途。w一演算中，数据可以成为下一步通信的通道名或者作为控制信息，如：
Syst em：：=A I C．
A：：=l ocal channel!(目’【’dl B
C：：=l ocal channe l?恤J_i f x--go．d I h en D el s e E
可转换为：
Sys|em：：=A I C．
A：：--l o cal驴od!『]．B．
c：：=l ocal good?f】D+hm al not good?【"
王飞等：牛物过程的数学方法
也就是说这种情况可归结为消息同步。
综上所述，B i oA m bi ent s演算中存在着一些可以左除的冗余，虽然去除它们不一定有利于该语青的描述能山，却能更好地研究演算本身的特性。
64其他建模方法
除了已重点叙述的三类数学建模方法以外．生物过程建模还有着许多Ⅱ『供选择的方法。F面介绍喇种重要的方法、
64．1随机Pet r i网
诞生于1962年的P el r i网理论非常适合于描写分布式系统及其运行过程巾的各种现象，如因果关系、并发、冲突等等。因此，Pet r i网就其天然特性来说是系统模拟的很好工具。但是，纯粹的P e t r i网巾没有时间因素，也没有概率因素．取而代之的是不确定性。这给系统模拟带来了不便。为此，M ol l ey|[a31和nor I ntⅫ在20世纪80年代中期分别独立提出了随机Pet r i 网…．为位置／变迁型Pet r i网的每个变迁给出一一个变迁速率r，r服从某种概率分布。M ol l y证明了，如果分栖是指数的．1I!|J一个连续时间P e t r i嘲同构于-个连续时间马尔可夫链．其巾随机P et r i网的每个标识(m ar ki ng)对应于马尔口j犬链的一个状态，
广义随机Pet r i网(G SPN)㈣把变迁分为瞬间变迁和非瞬问变迁两类。前者所需时间可以认为是零，囡ff『i nl以在建模过程巾被忽略，提前除去，后者所需时间则不可忽略。这个做法往征I丌以简化模利，使G S PN被广泛使用。
O l i ver St l ow等人研究了把SB M I．自动转换成PN M L(Pet r i剐标注语言)的技术“，从而可以利用P对n网(位置／变迁刚)来模拟系统生物学的各种现象。作为实际应用的例子，f自i[JJ I】SB M L编写r酿酒酵母凶的啤酒糖酵化过程．把它转换成PN M[。形式，通过分析运行结果，得到了很有意义的结果。他们还指出．这个结果完拿可以推广到随机Pet r i网上去。
Pe t r i刚通过方框、圆圈和箭头来模拟生化系统．用t okens术模拟系统中的分子，尽管是一种图形抽象，可以让人一目了然，但是仍然是一种把细胞看成分了集合的抽象．没有内外部的概念，不像w一演算有私有通道的概念，过程的进行只是分子的流动。64．2P系统和膜演算
膜演算的目标足从活性细胞的结构和功能以及细胞在组织及更高级结构的运作方式中抽象出可计算的概念和模型。与进程代数等川来刘十物过程建模的模型所不同的足，该模型是自然、十算领域的典型代表。自然计算灶研究所有由自然现象肩发的计算方泼的科学。
该模型在1998年首先m G heor ghe I C”aun提出。在他的文章f88]中提出了一个基Jd生物膜结构(m er e—br ane s t r uc t ur e)的}j算模型，并模拟j’个简单的细胞运作过程。此方法一经提卅，就受到J’人们广泛的关注。这种计算模型利用简尊的语法和规则定义，实现了建模能力很强的建模工具。这个模型也是现存各种P系统的原型。
P系统m膜结构组成，每个膜结构是一种旱树形的层次体系。每个外层可以包龠多个内层。最外层的膜称为表皮，最内层的膜称为基本小室。每个小室州应--N推理规则。推理的内容包括埘象的产牛、消灭和演变，还有(向外或向内的)移动。P系统是一个高度并发的同步系统。在每一个时间步内，各小室内的演化规则同时发挥作用。在同一个小窒l^J也nT以卉多个演化规则同时发挥作用。
这类P系统也叫细胞类P系统(C el l—l i ke P s ys，t em)，只能处理单细胞内部的膜和分子的情况。2001年G hear ghe P a H／l和J ua n Pazos等人又在绑胞类P 系统的基础上，加入J’胞问通信的概念，引入了随机蹦，建立了组织类P系统(7l'i ssue—l i ke P syst em，也作l P系统)…。使得P系统的描述能力．f‘升到了组织的层次。2002年G h㈣r ghe l：”aun等人在t l，系统的基础上，又建立了神经类P系统(N e ur a l—l i ke P syst eI n)I“I，其中加入了更复杂的操作，比如细胞状态转移等，细胞问通信的功能也大大加强
由此，在G heor ghe P—a un等的努力下，奠定了如今的P系统的■种类型。南于P系统的灵活的语法定义．在具体建模应用中，就因不同目的而产生了各种变种。月前在生物过程建模的主要成果。大部分集中在细胞类1，系统面。
在2003年．D B e soz zi．i I A r de l ean和C M au r i
J our nal of F r ont i e r s of C om put er Sci ence and T e chnol ogy计算机科学与探索2007，l(1)
等人利用细胞类P系统别大肠杆菌巾的机械感应通路活性进行了建模．并分析_『P系统的建模能力．一年之后。又是D B es ozzi等人利用P系统刘N a—K泵南‘面进行了尝试，并取得了成功。2003年．G i udi t t a Fr anco和V i ncenzo M a nca对白血球选择|生补充(L e ukocyt e Sel ect i ve R ecrui t m ent)使用P系统进行r建模【9【J，开创了P系统在免疫学上应用的先河。文中对白廊球的行为进行J’建模、分类．并对其动态行为进行r很好地预测。
2005年，D ani el a B es ozzi芊F P系统中加入r概率．建立了一套动态概率t，系统(D ynam i cal P r oba．bi l i s t i c P Syst em s)l ga，他们对每个反应规则赋予一个发生概率，并随着系统状态的变化，这些概率电会随之发生变化。基于这个模型．他们刘B el ous ov—Zhabot i nski i反应进行了建模．模拟结果呈明显的震荡性，与原来的实验结果相符．说明这个模拟系统是对B—Z反应的一个很好的描述o
2006年出现了更多的剥甩细胞类p系统对生物过稞模拟的成果。如A ndr ei P“aun和M al e J．P’er ez—J i m7enez等人使用P系统对信号转导通路进行了模拟口I．还分别对E G FR(E pi der m a l G r o w t h['act or R e．eep／or)信号通路，F A S信号通路进行r建模。他们在P系统中加入了确定性机制．使川了确定时间等待算法，消除了P系统巾的不确定因素。在E G FR信号通路模拟结果巾可以看到闩磷酸化的受体和双磷酸化的M EK分子的数目变化和实验中的基准完全相同。
2004年．R udoH Fr eund和G heor ghe W aun等人在组织类P系统的基础上，加入了通道状态，即为胞问通信的通道加人状态，使其更接近真实的情况剐。另外．同年．Fr ance seo B e r nar di ni等人又建立了Popu—l a l i on P S，／．s t el．O[953．即在胞间通信的基础上再加入细胞分裂的操作，进一步使组织类P系统的功能完善起来。
在神经类r系统(N eur al—l i ke P s yst el n)方面，2006年．M i ha i I onescu和G heor ghe l’a un等人加人r一定的限制，建立了神经脉冲P系统(Spi ki ng neural P syst em)196i。此系统专门针对神经脉冲的特性加入了一定的规则和限制．使得其在对神经脉冲变化的建模过程巾．更加实_||_j。之后，G heor ghe Paun 又在这个系统的基础上加人r脉冲系列的模拟规则，使得这个系统变得虹完善，功能更完全I”】。另外，M at t eo C aval i er e等人又针对神经兀和神经脉冲的特性，建市r异步神经脉冲P系统(A synchr onous Spi ki ng neur al P syst em)嗍成为神经类P系统的义一变体．，用P系统模拟生物过程足很有前途的。但是，P 系统的主要研究上向已经被引导到可计算性r而．许多研究者关心的热点足讨论l系统和图灵机之间在计算能山L的关系．从而进入了纯理论研究领域。
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高中生物学中的数学模型
高中生物学中的数学模型 山东省嘉祥县第一中学孙国防 高中生物学中的数学模型是对高中生物知识的高度概括，也是培养学生分析推理能力的重要载体，本文通过归纳高中生物学中的数学模型以提高学生的分析推理能力。 1. 细胞的增殖 【经典模型】 1.1间期表示 1.2 有丝分裂中各时期DNA、染色体和染色单体变化 1.3 减数分裂中各时期DNA、染色体和染色单体变化 【考查考点】细胞增殖考点主要考察有丝分裂、减数分裂过程中DNA、染色体、染色单体的数量变化以及同源染色体的行为，并以此为载体解释遗传的分离定律和自由组合定律。 2. 生物膜系统 【经典模型】
【考查考点】 3物质跨膜运输 【经典模型】 【考查考点】 自由扩散、协助扩散和主动运输的影响因素和特点。 4. 影响酶活性的因素 【经典模型】 【考查考点】 影响酶活性的因素，主要原因在于对酶空间结构的影响。酶促反应是对酶催化的更高层次的分析。 5. 影响细胞呼吸及光合作用的因素 【经典模型1】 【考查考点】 真正光合速率= 净光合速率+呼吸速率 光合作用实际产O2量＝实测O2释放量＋呼吸作用耗O2 光合作用实际CO2消耗量＝实测CO2消耗量＋呼吸作用CO2释放 光合作用葡萄糖生产量＝光合作用葡萄糖积累量＋呼吸作用葡萄糖消耗量
【经典模型2】 【考查考点】氧气浓度对有氧呼吸和无氧呼吸的影响，以及在种子和蔬菜储存中的原因。 6 基因的分离和自由组合定律 【典型例题】男性并指、女性正常的一对夫妇，生了一个先天性聋哑的儿子，这对夫妇以后所生子女，（并指是常染色体显性遗传病，两种病均与性别无关） 正常的概率：_________同时患两种病的概率：_________患病的概率：_________ 只患聋哑的概率：_________只患并指的概率：_________只患一种病的概率：_________ 序号类型计算公式 1 患甲病的概率m 则非甲病概率为1-m 2 患乙病的概率n 则非乙病概率为1-n 3 只患甲病的概率m-mn 4 只患乙病的概率n-mn 5 同患两种病的概率mn 6 只患一种病的概率m+n-2mn或m(1-n)+n(1-m) 7 患病概率m+n-mn或1-不患病概率 8 不患病概率(1-m)(1-n) 7. 中心法则 【经典模型】 DNA分子的多样性：４Ｎ DNA的结构：Ａ＝Ｔ，Ｇ＝Ｃ，Ａ＋Ｇ＝Ｔ＋Ｃ，（Ａ１％＋Ａ２％）／２＝Ａ％， Ａ１％＋Ｔ１％＝Ａ２％＋Ｔ２％＝Ａ％＋Ｔ％ DNA的复制：某DNA分子复制Ｎ次所需要的游离的鸟嘌呤脱氧核苷酸：（２Ｎ－１）Ｇ １５Ｎ标记的DNA分子在１４Ｎ的原料中复制n次，含１５Ｎ的DNA分子占总数的比例：２／２n ＤＮＡ中的碱基数和其控制的蛋白质中的氨基酸数的比例关系：6:1 【考查考点】DNA的结构，碱基组成，半保留复制和基因的表达。 8. 现代生物进化理论 【典型例题】某人群中某常染色体显性遗传病的发病率为19%，一对夫妇中妻子患病，丈夫正常，他们所生的子女患该病的概率是 A．10/19 B．9/ 19 C．1/19 D．1/2 答案：A 【经典模型】 设A的基因频率为P，a的基因频率为q，因P+q=l，故(P+q)2 =I，将此二项式展开得：
疯狂生物数学+ 乐高
5+疯狂生物数学长颈鹿吉罗德 重点学习内容 发展儿童对高度概念的理解 学会估计，比较和使用公制测量 所需器材 9090城镇超大套装，9660早期结构套装，米尺，长颈鹿玩偶 词汇 高度、比…高、比…小、比较 联系10分钟请孩子们看长颈鹿的图片和长颈鹿玩偶，讨论长颈鹿的特点。 给孩子们讲一个类似于这样的故事：“长颈鹿吉罗德和他的妈妈乔治娜一起生活在动物乐园里。长颈鹿吉罗德年纪很小，总是觉得很饿，又因为他长的不高，想快点长大，所以要吃很多的树叶。可是有些树的树枝长的太高了。吉罗德要长多高才能吃到这些树上的叶子呢？让孩子们试着描述一下大树和长颈鹿的高度，然后说明为了找出长颈鹿和大树的高度，他们需要搭建测量。 建构30分钟请孩子们搭建长颈鹿吉罗德和长满树叶的大树。
反思5分钟问孩子们：长颈鹿吉罗德和大树一样高吗？他怎样才能吃到树叶？有更简单的方法让他吃到树尖上的叶子吗？ 吉罗德有多高？用你的米尺量一量吧！ 延续10分钟请孩子们搭建吉罗德的哥哥乔治。实际上乔治刚刚被测量过了，乔治比吉罗德高的多。乔治的实际身高是16英寸（或40厘米）。因为乔治是吉罗德的哥哥，所以他们的长相几乎一样。 记录5分钟请孩子们使用米尺测量三只长颈鹿的高度，把结果记录在工作表上，并圈出长的最高的一只长颈鹿。 评估 提问，例如：乔治比吉罗德高多少？ 吉罗德的格温姑妈比他高的多。搭建格温姑妈，请家人给你和格温姑妈拍一张数码相片。在下次活动中把照片展示给你的好朋友们吧。
5+疯狂生物数学怪异小爬虫 重点学习内容 发展儿童对长度概念的理解 学会使用非标准单位估计和测量 所需器材 9090城镇大套装，9660早期结构套装，比毛虫长和比毛虫短的物体 词汇 长度、比…长、比…短、相同、测量 联系10分钟请孩子们看不同毛虫的图片。 给孩子们讲一个类似于这样的故事：“修提和施特泽是一对怪异的小爬虫。他们喜欢比赛，例如看谁能到达最高的嫩芽处；看谁能藏在最小的叶子里。今天他们正玩一个新的比赛呢。施特泽能找到比他长一点的东西吗？修提能找到比她短一点的东西吗？ 和孩子们讨论：一辆汽车只比施特泽长一点吗？一个火柴盒只比修提短一点吗？孩子们难以猜测吗？为了找出什么东西比毛虫长，什么东西比毛虫短，孩子们需要搭建出来。 搭建30分钟请孩子们搭建毛虫修提和施特泽 请孩子们找出三个比修提和施特泽都短的东西，三个比修提和施特泽都长的东西。
专题讲座(数学思想方法与初中数学教学)
专题讲座(数学思想方法与初中数学教学)
数学活动的机会，帮助学生在自主探索和合作交流的过程中，真正理解和掌握基本的数学知识与技能、数学思想和方法，获得广泛的数学活动经验。学生是数学学习的主人，教师是数学学习的组织者、引导者与合作者。学生只有领会了数学思想方法，才能有效地应用知识，形成能力，从而为解决数学问题、进行数学思维起到很好的促进作用。因此，在初中数学教学中，教师必须重视对学生进行数学思想方法的渗透与培养。 二、几种常见的数学思想方法在初中数学教学中的应用 （一）渗透转化思想，提高学生分析解决问题的能力 所谓“转化思想”是指把待解决或未解决的问题，通过转化，归结到已经解决或比较容易解决的问题中去，最终使问题得到解决的一种思想方法。转化思想是初中数学中常见的一种数学思想，它的应用十分广泛，我们在数学学习过程中，常常把复杂的问题转化为简单的问题，把生疏的问题转化为熟悉的问题。数学问题的解决过程就是一系列转化的过程，转化是化繁为简，化难为
易，化未知为已知的有力手段，是解决问题的一种最基本的思想，对提高学生分析解决问题的能力有积极的促进作用。 我们对转化思想并不陌生，中学数学中常用的化高次为低次、化多元为一元，都是转化思想的体现。在具体内容上，有加减法的转化、乘除法的转化、乘方与开方的转化、数形转化等等。例如：初中数学“有理数的减法”和“有理数的除法”这两节教学内容中，教材是通过“议一议”的形式，使学生在自主探究和合作交流的过程中，经历把有理数的减法转化为加法、把有理数的除法转化为乘法的过程，“减去一个数等于加上这个数的相反数”，“除以一个数等于乘以这个数的倒数”，这个地方虽然很简单，但却充分体现了把“没有学过的知识”转化为“已经学过的知识”来加以解决，学生一旦掌握了这种解决问题的策略，今后无论遇到多么难、多么复杂的问题，都会自然而然地想到把“不会的”转化为“会的”、“已经掌握的”知识来加以解决，这符合学生原有认知规律，作为教师，我们不能因为简单而忽视它的教学，实践告诉我们，往往是越简单、越浅显的例子，越能引起学生的认同，
高中生物数学模型问题分析
高中生物数学模型问题分析 生命科学是自然科学中的一个重要的分支。在高中生物课程中，它要求学生具备理科的思维方式。因此在教学中，教师应注重理科思维的培养，树立理科意识，渗透数学建模思想。本文在此谈谈，在生物教学中的几个数学建模问题。 1 高中生物教学中的数学建模 数学是一门工具学科，在高中的物理与化学学科中广泛的应用。由于高中生物学科以描述性的语言为主，学生不善于运用数学工具来解决生物学上的一些问题。这些需要教师在平时的课堂教学中给予提炼总结，并进行数学建模。所谓数学建模(Mathematical Modelling)，就是把现实世界中的实际问题加以提炼，抽象为数学模型，求出模型的解，验证模型的合理性，并用该数学模型所提供的解答来解释现实问题，我们把数学知识的这一应用过程称为数学建模。在生物学科教学中，构建数学模型，对理科思维培养也起到一定的作用。 2 数学建模思想在生物学中的应用 2．1 数形结合思想的应用 生物图形与数学曲线相结合的试题是比较常见的一种题型。它能考查学生的分析、推理与综合能力。这类试题从数形结合的角度，考查学生用数学图形来表述生物学知识，体现理科思维的逻辑性。 例1：下图1表示某种生物细胞分裂的不同时期与每条染色体DNA含量变化的关系；图2表示处于细胞分裂不同时期的细胞图像。以下说法正确的是（） A、图2中甲细胞处于图1中的BC段，图2中丙细胞处于图1中的DE段 B、图1中CD段变化发生在减数Ⅱ后期或有丝分裂后期 C、就图2中的甲分析可知，该细胞含有2个染色体组，秋水仙素能阻止其进一步分裂 D、图2中的三个细胞不可能在同一种组织中出现 解析：这是一道比较典型的数形结合题型：从图2上的染色体形态不难辨别甲为有丝分裂后期、乙为减Ⅱ后期和丙为减Ⅱ中期；而图1中的AB段表示的是间期中的（S期）正在进
数学模型在生物学中的应用
数学模型在生物学中的应用 摘要 数学模型是研究生命发展规律，发现和分析生命现状的工具。建立可靠的本文从生物数学的发展、分支了解生物数学的历史，紧接着又在数学模型在生物数学的地位中了解数学模型的地位，最后在数学模型的应用中知道了微分方程模型、差分方程模型以及稳定性模型.这将有助于在生物数学的研究中，依据数学模型的基础，建立符合规律的数学模型，在生命进程中验证新的规律、新的发现，使在研究生物学时更清晰、更明了. 关键词：数学模型；生物学；应用
Application of mathematical model in Biology Abstract: Mathematical models in biology such as a microscope can be found in biological mysteries, biological research through with the establishment of the mathematical rules of the law of development of life, which launched a new discovery, new rules and in biology established reliable model of the biological status of classified analysis and forecasting. The from the history of mathematical biology development, the branch of the understanding of mathematical biology, followed by another in the mathematical model in Mathematical Biology status in understanding the status of mathematical model. Finally, in the application of mathematical model know differential equation model, the differential equation model and the stability of the model. This will help in mathematical biology research, on the basis of the mathematical model, established in accordance with the law of the mathematical model, in the process of life to verify new rules, new found in biological research clearer, more clear. Keywords: mathematical mode;biology;application
数学教学中注重过程与方法
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/a11015106.html, 数学教学中注重过程与方法 作者：刘文博 来源：《中学生数理化·教与学》2013年第08期 随着社会的发展，作为教师，应不断给自己充电，注入新的血液，以便更好地适应社会发展的需要.在传统教育理念下，“教师教，学生学，考试成绩见高低”.这种模式严重制约了学生 的发展，影响学生素质的提高.在新课改理念下，教师要更新教育观念，转变以往陈旧的教学 方式，这样才能更好地推动教学的发展，提高学生的素质.同时，教师应和学生一起探究数学 知识的奥秘，享受学习的快乐. 在新课改理念下，数学教学不仅要重视教学结果，也要注重教学过程，促使学生个性的发展，以培养学生的创新能力、情感态度、价值观和思想品德为教育目标. 一、注重教学过程与方法 在数学教学中，我们常常有这样的体会：学生课堂上听得明白，课后作业却不能完成.为 什么呢？原因在于：学生只是听数学，而没有做数学.也就是说，教师没有重视教与学的有机 结合.教师只是负责讲授自己的课程，对学生学习情况不够了解，不关注学生的学习过程.讲授完毕，就认为达到了教学目的，学生掌握了知识点.这种教学方法，忽略了学生对知识的体验 和研究探索过程；忽略了教师与学生之间的交流与合作过程；忽略了学生的情感教育和学习方法的指导.这样的教学方法枯燥无味，往往使学生缺乏学习的激情.久而久之，学生就会对数学学习产生厌倦.这样，教师教得费劲，学生学得吃力，学生的学习成绩也就难以提高. 在教学中，教师要引导学生合作学习、自主探究.教学过程是教与学互动合作的教学活 动，同时也是发现问题、分析问题、解决问题的过程.学生在学习过程中提出疑问、发现困 难、解决障碍和矛盾的过程，也是发掘学生聪明才智、展示自我独特个性与创新成果的过程. 在教学中，教师要使学生有所发现，有所体验，并在学习中研究知识，思考问题，得出结论. 只有这样，学生对数学的体验才是自信和愉快的，否则就是不成功或者不是有效的教学方法. 在教学过程中，教师要注重教学方法，使学生能在轻松愉悦的教学环境中学习知识，提高能力. 二、把握教学过程中出现的问题 1.教师要更新教学理念，由重教学的结论转变为重教学过程 在传统教学中，有些数学教师缩短知识的形成过程，通过题海战术，使学生模仿、记忆和练习，让学生快速地熟悉相关的知识与技能.这种教学方法，忽视了学生的思想方法和获取结 果的过程，学生的学习变成了“记数学”，阻碍了学生思维能力和探究能力的提高. 学习是学生通过自己独特的认知方式和生活经验对外在信息的独特感悟、理解、体验和特定情境下的探索和研究的过程.在教学中，教师将一些具体的知识、技能和方法联系一起，会
数学模型在生物学中的应用修订稿
数学模型在生物学中的 应用 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
数学模型在生物学中的应用 摘要 数学模型是研究生命发展规律，发现和分析生命现状的工具。建立可靠的本文从生物数学的发展、分支了解生物数学的历史，紧接着又在数学模型在生物数学的地位中了解数学模型的地位，最后在数学模型的应用中知道了微分方程模型、差分方程模型以及稳定性模型.这将有助于在生物数学的研究中，依据数学模型的基础，建立符合规律的数学模型，在生命进程中验证新的规律、新的发现，使在研究生物学时更清晰、更明了. 关键词：数学模型；生物学；应用
Application of mathematical model in Biology Abstract: Mathematical models in biology such as a microscope can be found in biological mysteries, biological research through with the establishment of the mathematical rules of the law of development of life, which launched a new discovery, new rules and in biology established reliable model of the biological status of classified analysis and forecasting.The from the history of mathematical biology development, the branch of the understanding of mathematical biology, followed by another in the mathematical model in Mathematical Biology status in understanding the status of mathematical model. Finally, in the application of mathematical model know differential equation model, the differential equation model and the stability of the model.This will help in mathematical biology research, on the basis of the mathematical model, established in accordance with the law of the mathematical model, in the process of life to verify new rules, new found in biological research clearer, more clear. Keywords: mathematical mode;biology;application
生物数学第一章
第一章 概 论 第一节 学 科 界 说 生物数学(biomathematics)是一门介于生物学与数学之间的边缘学科。这门学科以数学方法研究和解决生物学问题，并对与生物学有关的数学方法进行理论研究。它的分支学科较多，从生物学的应用去划分，有数量分类学、数量遗传学、数量生态学、数量生理学和生物力学等。这些分支是数学与生物学不同领域相结合的产物，在生物学中有明确的研究范围。从研究使用的数学方法划分，生物数学又可分为生物统计学、生物信息论、生物系统论、生物控制论和生物方程等分支。这些分支与前者不同，它们没有明确的生物研究对象，只研究那些涉及生物学应用有关的数学方法和理论。 生物数学按照生物学和数学这两个方面去理解，可以从下面的图示获得形象的表示： 生物学 数 学 这里把生物学的分支领域看作一个集合，数学的不同分支领域视作另一个集合，生物数学就是这两个集合导出的乘积空间。因而生物数学的分支内容十分丰富。 生物数学具有完善的数学理论基础，包括集合论、概率论、统计数学、随机过程、对策论、微积分，微分方程、线性代数、矩阵论和拓扑学，还包括一些近代数学分支，如信息论、图论、控制论、系统论和模糊数学等。由于生命现象复杂，从生物学中提出的数学问题往往十分复杂，需要进行大量的计算工作。因此，计算机是生物数学产生和发展的基础，是研究和解决生物学问题的重要工具。90年代以来，计算机技术的进一步发展，生物学的应用又把数学模型的定量分析与电脑的信息处理技术紧密结合在一起， 计算机在生物数学中日益重要。然而，不论数学内容多么丰富，计算机的地位多么重要， 就整 个学科的内容而论，生物数学需要解决和研究的本质方面是生物学问题，数学和计算机 ×
小学数学概念教学的过程与方法
小学数学概念教学的过程与方法 根据数学概念学习的心理过程及特征，数学概念的教学一般也分为三个阶段：①引入概念，使学生感知概念，形成表象；②通过分析、抽象和概括，使学生理解和明确概念；③通过例题、习题使学生巩固和应用概念。 （一）数学概念的引入 数学概念的引入，是数学概念教学的第一个环节，也是十分重要的环节。概念引入得当，就可以紧紧地围绕课题，充分地激发起学生的兴趣和学习动机，为学生顺利地掌握概念起到奠基作用。 引出新概念的过程，是揭示概念的发生和形成过程，而各个数学概念的发生形成过程又不尽相同，有的是现实模型的直接反映；有的是在已有概念的基础上经过一次或多次抽象后得到的；有的是从数学理论发展的需要中产生的；有的是为解决实际问题的需要而产生的；有的是将思维对象理想化，经过推理而得；有的则是从理论上的存在性或从数学对象的结构中构造产生的。因此，教学中必须根据各种概念的产生背景，结合学生的具体情况，适当地选取不同的方式去引入概念。一般来说，数学概念的引入可以采用如下几种方法。 1、以感性材料为基础引入新概念。 用学生在日常生活中所接触到的事物或教材中的实际问题以及模型、图形、图表等作为感性材料，引导学生通过观察、分析、比较、归纳和概括去获取概念。 例如，要学习“平行线”的概念，可以让学生辨认一些熟悉的实例，像铁轨、门框的上下两条边、黑板的上下边缘等，然后分化出各例的属性，从中找出共同的本质属性。铁轨有属性：是铁制的、可以看成是两条直线、在同一个平面内、
两条边可以无限延长、永不相交等。同样可分析出门框和黑板上下边的属性。通过比较可以发现，它们的共同属性是：可以抽象地看成两条直线；两条直线在同一平面内；彼此间距离处处相等；两条直线没有公共点等，最后抽象出本质属性，得到平行线的定义。 以感性材料为基础引入新概念，是用概念形成的方式去进行教学的，因此教学中应选择那些能充分显示被引入概念的特征性质的事例，正确引导学生去进行观察和分析，这样才能使学生从事例中归纳和概括出共同的本质属性，形成概念。 2、以新、旧概念之间的关系引入新概念。 如果新、旧概念之间存在某种关系，如相容关系、不相容关系等，那么新概念的引入就可以充分地利用这种关系去进行。 例如，学习“乘法意义”时，可以从“加法意义”来引入。又如，学习“整除”概念时，可以从“除法”中的“除尽”来引入。又如，学习“质因数”可以从“因数”和“质数”这两个概念引入。再如，在学习质数、合数概念时，可用约数概念引入：“请同学们写出数1，2，6，7，8，12，11，15的所有约数。它们各有几个约数？你能给出一个分类标准，把这些数进行分类吗？你能找出多种分类方法吗？你找出的所有分类方法中，哪一种分类方法是最新的分类方法？” 3、以“问题”的形式引入新概念。 以“问题”的形式引入新概念，这也是概念教学中常用的方法。一般来说，用“问题”引入概念的途径有两条：①从现实生活中的问题引入数学概念；②从数学问题或理论本身的发展需要引入概念。
生物学和人类的关系
生物学和人类的关系 [摘要]生物学是研究生命的科学，它既研究各种生命活动的现象及其本质，又研究生命与环境之间的相互关系。近30多年来，生物学的理论成就给自然科学的发展作出了巨大贡献，并最大限度地造福了人类。生物技术又为人类利用、改造和保护自然，造福人类提供了实践方法。生命科学要为人类造福转化为生产力，必然与技术相结合，才能在生产上发挥巨大作用。然而。事物的两面性又提醒我们，科学对文明的发展既有正面的推动作用，又可能引起不利于人类生存的副作用。那么，我们只有把握生命科学在人类社会中的各方面作用，才能把人类文明推进到更高的阶段。 [关键字]生物学生命科学生物技术人类文明 1引言 20世纪是生物科学发展史上最为辉煌的时代，特别是20世纪50年代以来，随着数理科学的广泛而深刻地渗入到生物科学领域以及一些先进的仪器设备和研究技术的问世，生物科学已进入从分子水平研究生命活动过程及其规律，以及生命体与环境相互作用规律的生命科学的新时代。由于应
用先进技术，生命科学在微观和宏观两方面都取得了丰硕的成果：特别是生命科学的理论成就为自然科学的发展作出了巨大的贡献。遗传物质DNA双螺旋结构的阐明被认为是20 世纪自然科学的重大突破之一。由于生命科学的进步向数学、物理学、化学以及技术科学提出了许多新问题、新概念和新的研究领域，生命科学已成为21世纪的主流科学之一。 进入21世纪，人类面临着人口、食品、健康、环境、 资源等与生命科学有关的重大问题，“人类基因组计划”的 实施和深入发展，将有可能从更深层次上了解人体生长、发育、正常生理活动以及各种疾病的病因和发病机理，并为医学提供防治策略、途径和方法。“水稻基因组计划”的顺利 开展，对21世纪农业的发展，解决粮食问题，将产生巨大 的影响。 由此看出，当今发展科学的目的在于认识世界，而发展技术的目的在于利用、改造和保护自然，造福人类。生命科学要为人类造福转化为生产力，必然与技术相结合，才能在生产上发挥巨大作用。于是在20世纪70年代，随着生命科学理论的不断发展，与工程技术相结合，开辟了生物技术(也叫生物工程)新领域。例如，通过基因重组技术，PCR技术、DNA和蛋白质序列分析技术、分子杂交技术、细胞和组织培养技术、细胞融合技术、核移植技术等等，促进了基因工程、蛋白质工程、细胞工程、发酵工程、酶工程、染色体工程、
小学数学常用的教学方法步骤
小学数学常用的教学方法步骤 小学数学教学12步 1.抓住课堂 2.高质量的完成作业 所谓的高质量是指高精度和高速度。 3.认真思考，多问问题 4.总结比较,梳理你的思绪 (1)知识点的归纳与比较。在你学习完每一章之后，你应该对这 一章的内容做一个框架图，或者在你的脑海中仔细阅读，以理清它 们之间的关系。对于相似和混淆的知识点需要进行分类和比较，有 时可以用联想法加以区分。 (2)课题的总结比较。学生可以建立自己的题库。一个是错误的 问题，另一个是一个很好的问题。对于常见的作业或考试错误，请 写下所选的内容，并在笔记的一侧写上红色的笔。在考试之前,只需 要读红笔的内容。还有一些非常聪明或困难的问题需要记录，并且 使用红笔来注释本主题的所有方法和思想。随着时间的推移，我可 以总结出一些解决问题的规律，也可以用红笔写下这些规律。最后，它们将成为你宝贵的财富，对你的数学学习有很大的帮助。 5.课外实践的选择 课余时间对小学生来说是非常宝贵的。当课外锻炼越来越少和更好的时候，也是如此。每种类型的问题都掌握了学习的方法，只要 每天问两三道问题，日子里，你就会打开很多想法。 6.学会主动预习 例如，当自学例子时，我们应该弄清楚例子的内容是什么，告诉了什么条件，要求了什么，如何在书中回答它们，为什么要这样回
答，是否有新的解决方案和解决它们的步骤是什么。把握这些重要 问题，三思而后行，学会运用现有知识自主探索新知识。 有些家长感到头疼的是他们的孩子在课堂上效率低下，主要原因是他们没有一个好的预习。 7.听课不要仅仅是听，重要的是要思考 虽然学生对数学公式的记忆量很好，但由于问题涉及知识的广泛性，许多学生无法解决问题的思维，这就要求学生在教师的指导下，逐步掌握解决问题的思维方法。这个问题指的是长度单位、面积单位、矩形的图形、正方形、长方体、立方体; 因此，在课堂上，教师最大的作用是：激励;孩子们在课堂上用 老师的思想，依靠老师的指导，思考解决问题的想法;答案真的不重要;重要的是方法! 一般说来，数学问题的解决是有规律可循的。在解决问题时，要注意总结问题解决的规律。在解决每一项练习后，我们应注意以下 几个问题： (1)主题的最重要特征是什么? (2)解决方案的基本知识和基本图形? (3)如何观察、联想和转换话题? (4)用什么数学思想和方法来解决这个问题? (5)解决这一问题的最关键步骤是什么? 9.拓宽解题思路 在教学中，教师经常为学生设置疑问，提出问题，激励学生多思考，此时学生应积极思考，拓宽思路，使广义思维更好地发展。 10.充分发挥错题本的作用 每个学生都准备一本“记忆错误手册”，在平时的作业、单元测试或期中考试、期末考试中记录错误，并指出错误的原因，这样就
生物数学第三章
第三章生物分类的数学模型 本章开始将讨论生物分类，按照生物分类学家的理解就是指表征分类和分支分类，我们仅研究两种分类概念下的数学理论与方法。这里的分类也是多元统计关于聚类分析的延续，但是已远远超出统计数学的范围。表征分类除经典的系统分类以外还包括图论分类、信息分类、模糊分类；分支分类是以抽象代数为基础，研究生物演化规律的分支学科。因此生物数学中的分类数学模型不能再视作多元统计中的聚类分析，而应称为分类分析。本章专门讨论分类分析中的表征分类数学模型。 第一节分类的基本概念和原始数据的获得 何谓分类？有句俗话“物以类聚”，这句话的意思是说，许多事物依据其类别的特征，相似者归为同一种类。从这个意思去理解，分类有两个要素。第一个要素是被分类的对象，分类对象是由许多被分类的实体所组成，3个以上的实体构成一个基本分类对象。被分类的实体，就是被分类的基本单位，在数量分类学中称为运算分类单位(operational taxonomic unit)简写作分类单位(OTU)。全部被分类的分类单位构成的集合称为被分类群。分类的第二个要素是分类的依据，分类依据取决于被类群中分类单位的性状，所谓性状(character)是一个分类单位区分于其他分类单位的性质、特征或属性。一个分类单位对某个性状所呈现的状态，称为该性状的性状状态(character state)，简称状态(state)。 分类就是将被分类群中所有的分类单位，依据它们的性状状态，遵从一定的原则作出划分或聚合，得到一组新的分类单位集合。通过分类获得的这个分类单位集合称为分类群(taxon)。 世界上一切事物都存在分类的问题。专门研究生物物种的分类，也就是生物分类学中的分类，有表征与分支两个对立的概念。依据生物表现性状相似性全面比较而建立的系统分类称为表征分类(phenetic classification)；遵从生物演化的谱系关系而建立的系统分类称为分支分类(cladistic classification)。这两个概念在生物分类学和数量分类学中都很重要，相应的也有两种不同的数学方法，本章将要研究表征分类。 分类单位隶属于一个分类群产生分类单位与分类单位之间的联系。如果A是被考虑的一个分类群，又有分类单位x∈A，且分类单位y∈A，则认为x与y之间建立起同属于 ·71·
小学数学统计与概率教学的过程与方法
小学数学统计与概率教学的过程与方法 小学数学统计与概率的教学，必须注重儿童的日常经验，必须从儿童的生活出发，在儿童充分活动的基础上，在一个具体情境中的活动中去体验，去认识，去建构。因此，不能将这部分知识的学习，单纯当作统计量的计算、统计图表的制作以及概念识记等活动来组织。 一、统计知识的教学 按新的课程标准要求，小学阶段的儿童学习统计知识，从数学活动看，主要应经历如下一些学习：对数据的统计活动有初步的体验；解读和制作简单的统计图表；在活动中获得对一些简单的统计量（如平均数、众数、中数等）的意义理解；等等。 （一）注重儿童的生活经验 内容的组织与呈现要充分考虑到儿童已有的日常经验与他们的现实生活，使儿童在现实的和经验的活动中去获得初步的体验。例如，分类、排列和比较是统计的基础活动，但对初期接触数学学习的儿童来说，他们参与这类活动的对象不宜是些抽象的数据，而是一些具有现实意义的实物。因此，在组织教学的时候，应较多地考虑选择什么样的合适的情境，能更好地激发儿童投入到分类、排列和比较等这样的数学活动中去？一些比较有效的做法是，向儿童呈现一堆杂乱的物品，让他们去尝试进行分类，在分类活动的过程中，他们逐渐学会了如何将这些物品按一定的规则标准进行排列，并逐渐理解了按不同的规则标准就会有不同的分类结果，为今后对数据整理与分析的学习打下基础。又如，在统计量中，描述数据集中趋势的特征的一个重要的概念就是"平均数"，如何来组织这个内容帮助儿童理解它的意义就显得非常重要。一些比较好的方式是，向学生呈现诸如"小明身高是1.4米，他根本还会游泳。那么，他到一个平均水深1.2米的游泳池中，会不会有生命危险？""小强所在的班级平均身高是1.5米，而小明所在的班
(高考生物)浅谈生物学科与其他学科的联系
（生物科技行业）浅谈生物学科与其他学科的联系
浅谈生物学科与其他学科的联系 龙海市海澄中学连艳虹 摘要：解决生物学的问题，往往要涉及到语文、数学、物理、化学、政治、地理等诸多方面的学科内容。这要求生物老师必须跟得上时代的步伐，不仅要具备有生物科学知识，还要具有其他学科的基础知识，并在平时教学中渗透相关学科的知识，有助于学生系统掌握生物学知识及知识的迁移，以提高教学质量。 关键词：生物学科、其他学科、联系、学生 生物学科本身是一门实验性学科，又是应用性很强的学科。解决生物学的问题，往往要涉及到语文、数学、物理、化学、政治、地理等诸多方面的学科内容。从历史上看，生物学科的发展也离不开这些学科的共同进步。随着培养学生全面综合素质要求的不断提高，随着高中综合科目考试中应用其他学科知识解决生物学问题的趋势将越来越明显，因此，就要求生物老师必须跟得上时代的步伐，不仅要具备有生物科学知识，还要具有其他学科的理论基础知识，并在平时教学中能有所贯穿，加强挖掘与其他学科的联系，解决教材中的重、难点，才能真正达到教学目的。 1注重生物与其他学科的联系以提高生物教学质量 众所周知，生物科学的发展在很大程序上是得益于数、理、化等学科的发展的。数、理、化等学科的研究成果，为生物学的发展提供了先进的理论、研究方法和研究工具。另一方面，从哲学上物质运动的形式看，生命物质的运动是复杂的、高级的物质运动形式，其中必然包含着较简单的、较低级的数学、物理、化学等方面的物质运动形式。因此，在生物学教学过程中，必须加强与数学、物理、化学、地理等相关学科知识的联系，促进知识的迁移，扩展和转化，这样才能使学生对于深奥的知识易于理解，即深入浅出，也能使学生对于较浅显的知识易于理解深刻，抓住本质，即浅入深出。 1.1相关学科知识，有助于学生系统掌握生物学知识
小学数学教学论文20篇
第一篇：小学兴趣培养 一、培养数学学习兴趣在小学数学中的重要性 数学是其他自然科学的基础和保证，因此，学好数学对于学生以后其他学科的学习具有非常重要的现实意义.小学数学主要是促进学生在幼年时期接受数学，进而为将来的数学学习奠定基石，因此，培养小学生对于数学的学习兴趣显得非常重要.处于7~12岁年龄段的小学生是各项认知技能都在快速发展的阶段和人群.在这一年龄阶段，其学习数学知识的能力会随着其兴趣而得到不同的发展.如果学生因为缺乏学习兴趣，产生厌学心理，就会对其今后的发展造成不可修复的伤害.教育和教学就是培养人和塑造人的一门科学，所以说，好的教育教学是会使得人的全面发展得到增强的. 二、在小学数学教学中培养学生学习兴趣的方法 1．必须要实行的原则 在小学数学教学中培养学生的数学兴趣是一个重要的教学问题，它必须与学生的知识结构一致和协调，符合学生的身心发展和全面发展，那么，我们就必须必须遵循和执行一定的原则：（1）适应性原则 适应性原则要求在小学数学教育的日常活动中，学习兴趣是关键，那么，我们就需要以此为原则来不用该年龄阶段的知识去引导学生的努力方向.比如说，现在小学阶段，那些小学奥数比赛已经非常流行了.这些所谓的奥数竞赛，不符合小学生的学习阶段和知识结构，很多题目大大超出他们的知识范围.但这在校园里却是一种很普遍的风尚，这种错误的风尚打击了一大部分学生，使他们发出“数学难”的呼声.这样的学习榜样当然值得肯定，但不适宜在推广而后实施，也不利于培养学生学习数学的积极性和兴趣. （2）发展性原则 发展性原则是为了培养学生学习数学的兴趣来结合社会的生活和学生的身心特点双重因素.那么，启发学生思考的问题要符合学生知识结构，既不能太简单也不能太难，主要是要联系理论知识与现实生活，促进学生的全面发展.此外，让学生在学习过程中既感到有挑战性，又感觉到好玩和有成效.这样，学生在数学课堂上的学习中不但能学到一定的知识，又有了继续学习的欲望和兴趣，为以后的学习和生活打下了良好的基础，是实现促进学生全面发展的教育目的的. 2．所采取的方法 以根本原则为基础，以具体措施为方法来有针对性地达到教学目标.例如：我们在小学数学的教学过程中可以采取趣味性的教学方式，激发学生的学习兴趣.从小学数学的教学学习环境来说分成两个部分，一是课堂教学，二是课外思考和课外作业.在课堂教学中，应该：（1）每名学生都积极参与 老师在授课的过程中，要以所教知识与学生的现有认知水平为基础，师生共同参与的学习模式，让所有学生参与其中，提高其学习的主动性和效率. （2）不同的成功体验 让每一名学生都有自己对成功的体验，老师通过教学情境的创设来区别对待，并根据学生不同学习程度和学习能力因材施教，这样所有程度的学生都能获得成功的喜悦.数学这一学科具有系统性和连续性，所以说，循序渐进、激励优生和表扬后进生都是可行之策，每一名学生都会体验到自己的成就感来获得喜悦之情，更能激发学生学习的积极性和主动性. （3）积极表扬和鼓励 小学生具有年龄小和争强好胜的特点以及荣誉感，所以，在教学的活动中，要发现学生的闪光点和优点来加以表扬.特别是，在学生取得进步时，教师要及时给予表扬和鼓励，这样就会使得学生们不断保持学习兴趣. （4）趣味性课堂活动 教师可以组织一些趣味活动.首先是重视直观的教学方法，例如在教授小学一年级“加减法”的时候，可以让同学们自制一些小工具，这样课堂上玩耍的过程中就学会了知识，同时也使学生学习变得直观化和简单化.其次，我们教师在日常的教学中，尽量将一些大家都熟悉的生活场景引入到课堂来，通过生动有趣的故事，在中间穿插一些数学知识，并通过模型、实物等教具，配合多媒体等教育设施，形象而又直观地引导学生去掌握新知识.在课堂外，应该：给学生创造自由的发展空间.因为小学数学学科本身以理解为主，只要在课堂上真正理解消化了，我们可以适当地减少家庭作业.毕竟在如此小的年纪搞题海战术实在不是一件痛快的事.为了保持学生在课堂中的热情和兴趣，尽量不要给学生的课外生活布下阴影.课外作业以质量取胜.适量的人性的家庭作业能够使学
生物数学
生物数学 生物数学是生物与数学之间的边缘学科。它是用数学方法研究和解决生物学问题,并对与生物有关的数学方法进行理论研究的学科。如果把生物学的分支领域看作一个集合,数学的分支领域看作另一个集合,生物数学就是这两个集合导出的乘积空间。因而生物数学的分支内容非常丰富,从研究使用的数学方法划分,生物数学可分为生物统计学、生物信息论、生物系统论、生物控制论和生物方程等分支。此外,由于生命现象极为复杂,从生物学中提出的数学问题往往也十分复杂,需要进行大量计算工作,因此计算机是解决生物数学问题的重要工具。 一、生物数学的发展 生物数学产生和发展的历史，要追溯到16世纪。中国明朝的著名科学家徐光启(1562 - 1633)曾用数学的方法估算过人口的增长，他说:“头三十年为一世”, 即人口大致每30年增加一倍。这是把数学应用于生态问题的最早史例。1662年, J. Graunt研究了伦敦人口的出生和死亡率,通过计算后认为:如果略去移民，伦敦的人口每64年将增加一倍。1789年英国神父在他的著作中提出了人口按几何级数增长的理论等。这些都是早期的生物数学的零碎工作。1900年,意大利著名数学家V olterra在罗马大学的一次题为“应用数学于生物和社会科学的尝试”的演讲, 1901 年英国统计学家Pearson创办了《生物统计杂志》(Biometri2k a) ,标志了生物数学发展的一个里程碑。人们根据生命现象的普遍特点:多次重复、大量出现、随机性等,以生物统计学为基础解决生命现象所面临的问题。这一阶段的工作局限于对生命现象作静止的、定量的简单描述, 研究的数学手段也仅仅是统计学、几何学和一些初等的解析方法。DA.W. Thompson对这一阶段的研究成果作了总结,写出一部巨著《论生长与形式》, 作为生物数学萌芽阶段的代表作。在这本著作中提出了许多古典的生物数学问题, 直到今天仍然引起某些学者的关注，进行讨论和研究。20世纪20年代开始, 数学在生物中的应用不再局限于静止、孤立的描述生命现象, 开始分析生命现象复杂的过程, 并探索其规律性。人们开始使用各种数学工具, 建立起各种各样的数学模型模拟各种生命过程。数学物理方法把许多微分方程模型带进了生物学领域, 生物数学的发展进入第二阶段。美国生态学家Lotka在1921年研究化学反应和意大利数学家Volterra在1923年研究鱼类竞争时分别提出了现在已经成为生物数学研究中的经典模型之一的Lotka - Volterra 系统。同时代的另外代表人物还有: Kostitzyn、Kolmogorov、Rashevsky等。20世纪40年代末电子计算机的发明和普及应用, 使生物数学的发展进入又一个新的时期。由于生命现象的复杂性, 给生物数学带来大量运算, 只有利用电子计算机,一些生物数学问题的求解才成为可能, 因而计算机成为发展生物数学的基础。在此基础上许多生物数学的分支学科, 如数量分类学、生物控制论、生物信息论等在20世纪50年代以后如雨后春笋般相继产生, 并得到了发展。20世纪70年代随着电子计算机的发展和进一步的普及, 以此为后盾的生物数学如虎添翼飞速发展。从古典的初等数学到近代数学, 从抽象数学到应用数学, 生物数学已经把数学学科的绝大部分内容置于自己的基础之中, 具有了完整的数学理论基础。特别是70年代中期, 微分方程及动力系统的新理论和新方法大量的应用于种群生态学、种群遗传学、神经生物学、流行病学、免疫学、生理学以及环境污染等问题的研究中。生物数学在利用数学工具解决问题的同时, 又提出了更为现实的问题。20
小学数学教学方法介绍
小学数学教学方法介绍 1 、讲授法讲授法是教师运用口头语言向学生描绘情境、叙述事实、解释概念、论证原理和阐明规律的一种教学方法。 2 、谈话法谈话法是通过师生的交谈来传播和学习知识的一种方法。其特点是教师引导学生运用已有的经验和知识回答教师提出的问题，借以获得新知识或巩固、检查已学的知识。 3 、讨论法讨论法是在教师指导下，由全班或小组围绕某一种中心问题通过发表各自意见和看法，共同研讨，相互启发，集思广益地进行学习的一种方法。 4 、演示法演示法是教师把实物或实物的模象展示给学生观察，或通过示范性的实验，通过现代教学手段，使学生获得知识更新的一种教学方法。它是辅助的教学方法，经常与讲授、谈话、讨论等方法配合一起使用。 5 、练习法练习法是在教师指导下学生巩固知识和培养各种学习技能垢基本方法，也是学生学习过程中的一种主要的实践活动。 6 、实验法实验法是学生在教师的指导下，使用一定的设备和材料，通过操作，引起实验对象的某些变化，并从观察这些变化中获得新知识或验证知识的一种教学方法，它也是自然科学学科常用的一种方法。 7 、实习法（或称实习作业法） 实习法是学生利用一定实习场所，参加一定实习工作，以掌握一定的技能和有关的直接知识，或验证间接知识，综合运用所学知识的一种教学方法. 另： 自主探索式学习 ---------- 重点在于学生亲自体验学习过程 其价值与其说是学生发现结论, 不如说更看重学生的探索过程。自主探索式学习重视让每个学生根据自己的体验, 通过观察、实验、猜想、验证、推理等方式自由地、开放地去探究、去发现、去“ 再创 造” 。在这个过程中, 学生不仅获得了必要的数学知识和技能, 还对数学知识的形成过程有所了解, 特别是体验和学习数学的思考方法和数学的价值。 合作学习 ------- 小学数学教学中经常被采用的形式。但目