信号通路15—Angiogenesis

信号通路15—Angiogenesis

图▲血管生成信号通路图

血管生成（Angiogenesis）是指一个新的微血管发展成一个血流供应系统的生理过程。

这与Vasculogenesis（血管发生）不同，Angiogenesis是指由已有的血管（vessels）形成新血管，Vasculogenesis指在先前没有血管生成的情况下形成新血管。发育胚胎的初始血管通过Vasculogenesis形成，随后Angiogenesis负责发育和疾病中的大部分血管生长。

血管生成在人体生长或发育的过程中扮演重要的角色，如伤口愈合、女性经期、胎儿生长发育。另外，血管生成是肿瘤恶化过程中的重要步骤，血管生成是肿瘤从休眠期转变成恶性、生长迅速、可能侵袭其它组织的关键。而相较于癌症的研究，血管生成也在断肢接合、心肌梗塞、脑中风、老人退化性黄斑等病症上占有很重要的地位。

血管生成分为两类：

芽生性（Sprouting）血管生成：由内皮细胞形成全新的血管而不是分裂现有的血管。

套叠性（Intussusceptive）血管生成：又称为分裂（splitting）血管生成，毛细血管壁延伸到内腔中将单个血管分成两股而产生新的血管。

血管生成过程由体内化学信号控制。这些信号可以刺激受损血管的修复和新血管的形成。有些化学信号称为血管生成抑制剂，干扰血管形成。通常，这些化学信

当一个小的休眠肿瘤启动血管生成（称为“血管生成开关”）时，肿瘤会分泌一些诱导内皮细胞（endothelial cells ，ECs）向肿瘤块出芽和趋化的因子。在肿瘤块内部的低氧环境中，转录因子HIF-1α（Hypoxia-Inducible-Factor-1α）被稳定并激活促成血管生成过程的多个基因的表达。HIF-1α诱导的蛋白包括血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），其分别促进血管通透性和ECs的生长。其它分泌因子如PDGF，促血管生成素1（angiopoietin 1）和促血管生成素2（angiopoietin 2）促进趋化性，而ephrins通过维持细胞-细胞分离引导新形成的血管。其它HIF-1α诱导的基因产物包括基质金属蛋白酶（MMPs），分解细胞外基质以促进ECs迁移并释放相关生长因子。某些整联蛋白如αVβ3在血管生成的ECs表面被发现，促进ECs向临时细胞外基质（ECM）的出芽，迁移和存活。分泌到肿瘤周围微环境的因子激活肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM随后产生血管生成因子如VEGF和MMP，从而进一步促进血管生成。周细胞（Pericytes）作为支撑细胞，包裹ECs的基底外侧表面并在正常生理条件下调节血管收缩和扩张。在肿瘤血管生成的过程中，芽生血管缺乏周细胞，随后由ECs 招募来提供结构支撑间接促进肿瘤存活。例如，由ECs分泌的PDGF充当位于周细胞膜上的PDGF受体的配体，导致周细胞产生并分泌通过内皮VEGF受体信号传导的VEGF。

血液供应对于肿瘤生长到超过几毫米时是必需的。肿瘤可以通过释放刺激血管生成的化学信号来引起血液供应形成。肿瘤也可以刺激附近的正常细胞产生血管生成信号分子。由此产生的新血管“喂养”肿瘤（含氧气、营养分子），使癌细胞侵入附近的组织，移动到整个身体，并形成新的癌细胞集落，称为转移。

五、血管生成抑制剂

由于肿瘤不能生长超过一定的大小，以及在没有血液供应的情况下无法传播，科学家们正在设法阻断肿瘤血管生成。他们正在研究天然的和合成的血管生成抑制剂（angiogenesis inhibitors），也被称为抗血管生成剂（antiangiogenic agents），这些分子将阻止或减缓癌症的发展。

血管生成需要信号分子（如VEGF）与正常内皮细胞表面的受体结合。当VEGF及其它内皮生长因子结合各自内皮细胞上的受体时，会启动这些细胞内的信号，促进新血管的生长和存活。血管生成抑制剂干扰该过程中的各个步骤。例如，贝伐单抗（bevacizumab）是特异性识别和结合VEGF的单克隆抗体。当VEGF与贝伐单抗结合时，不能激活VEGF受体。其它血管生成抑制剂，包括索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib），与内皮细胞表面的受体或下游信号通路中的其它蛋白结合，阻断其活性。

血管生成抑制剂是独特的抗癌剂，因为它们倾向于抑制血管而不是肿瘤细胞的生长。在某些癌症中，血管生成抑制剂与其它疗法联合使用最为有效，尤其是化疗。据推测，这些药物有助于正常化供应肿瘤的血管，促进其它抗癌药物的递送，但是这种可能性仍在研究中。此外，I期和II期临床试验正在测试将血管生成抑制剂治疗与靶向血管的其它治疗（如肿瘤血管破坏剂）相结合的可能性，这种治疗会破坏现有的肿瘤血管。

血管生成抑制剂疗法不一定杀死肿瘤，而是可以防止肿瘤生长。因此，这种治疗可能需要长期进行。

参考资料：

https://https://www.wendangku.net/doc/a11698160.html,/wiki/Angiogenesis

https://https://www.wendangku.net/doc/a11698160.html,

https://https://www.wendangku.net/doc/a11698160.html,/