抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进展

抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进

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【关键词】抗乙型肝炎病毒非核苷类药物

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染引起的一种常见的世界性传染疾病。HBV一直严重危害人类健康，至今仍是世界性的医学难题。全世界大约有20亿乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染者，每年由于HBV感染而死亡的人数达100万［1］。目前，临床上应用的干扰素和核苷类抗HBV药物虽然在治疗乙肝病毒的过程中取得了一定的疗效，但免疫调节剂的低应答率和核苷类似药物耐药性病毒株的出现以及停药反弹等因素使其应用受到了限制。非核苷类化合物种类繁多，结构不一［2］，抗HBV 的作用机制不同于核苷类药物，且有许多具有较好的抗HBV活性。因此近年来，非核苷类抗HBV药物的研究已引起广泛关注，本文对它们的最新研究进展作一简单综述。

1 焦磷酸类似物

膦甲酸钠是最常用的焦磷酸类似物。它是特异性DNA聚合酶的非

竞争性抑制剂，对人类巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒等均有抑制作用。膦甲酸钠能直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制病毒特异DNA多聚酶和逆转录酶。有研究者给21例乙肝患者注射国产膦甲酸钠，每天4.8 g，分两次(每次间隔6 h)静滴，注射前后同步检测HBV复制指标。治疗结束后HBeAg和HBV-DNA转阴率分别为35.2％和33.3％［3］。

2 γ-联苯双酯

γ-联苯双酯(γ-DDB，4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双亚甲二氧基-2,2’-二羧酸甲酯联苯)为我国首创治疗慢性肝炎的药物。尽管该化合物有口服吸收率低的缺点，但活性很好。γ-联苯双酯具有肝脏保护作用，能使肝脏免受四氯化碳，D-半乳糖氨引起的肝损伤，降低血清GPT(谷氨酸丙酮酸转氨酶)和GOT(谷氨酸草酰乙酸转氨酶)，增强肝脏解毒功能。初步试验表明［4］，单酯化合物较双酯化合物活性更强。

3 苯丙氨衍生物

文献报道苯丙氨衍生物(E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基。

苯甲酰胺(EC50=2.4 μmol·L-1)对原生型和耐拉米夫定的HBV变种有较好的抑制作用。推断其通过抑制带有病毒壳体蛋白信息的RNA合成而发挥抗HBV作用［5］。

4 2,5-吡啶羧酸衍生物

Lee［6］等在非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的研究基础上开发了一类新型HBV逆转录酶抑制剂，其中2,5-吡啶羧酸衍生物N-(1-羟基

-2-甲基丙基-2-基)-6-(4-(3-(异丁基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧基)烟酰胺（IC500.01 μmol·L-1，CC50100 μmol·L-1)的活性和选择性均优于核苷类似物。

5 1, 3, 4-噁二唑类化合物

早期研究表明，1, 3, 4-噁二唑类化合物具有抗RNA病毒的活性，可通过结合在微小核糖核酸病毒表面的疏水口袋上来抑制病毒附着到细胞上，并且抑制病毒的脱壳过程。之后，Tan等［7］合成了一系列此类化合物，并对其抗HBV活性和毒性进行了评价。发现化合物2-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基硫代)-5-(1-(苯磺酰基)丙基)-1,3,4-噁二唑(EC50=1.63 μmol·L-1，CC5040 μmol·L-1)具有良好的抗HBV 活性，实验结果表明在病毒的增殖过程中该化合物并未改变病毒的转录，而细胞内病毒粒子却显著减少，推断其抗HBV活性可能作用于病毒转录后的某个过程。

6 苯并咪唑类化合物

Li等筛选出化合物2-(2-(1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-［d］苯并咪-2-基)乙基)-2H-茚-1,3-二酮［8］(IC50=14.2 μmol·L-1，CC50=200 μmol·L-1)和化合物N-(2-氨基-1-(异丙磺酰基)-1H-［d］苯并脒-6-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺［9］(IC50= 4 μmol·L-1，SI=27)均具有一定的抗HBV活性，分别以它们为先导化合物，合成了一系列具有苯并咪唑结构的化合物，并进行了抗HBV活性和毒性评价，在其中寻找到了一些活性更好且毒性更小的化合物，它们的结构与已知抗HBV化合物的结构差异很大，其具体作用机制的研究还在进行中。

7 5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物

研究表明，5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物具有抗病毒作用，此外还可以提高免疫力。Zhao等［10］以Arbidol为先导化合物，合成了一系列此类化合物，并以HBV感染的HepG2.2.15细胞株对它们的抗HBV活性和毒性进行了评价。发现化合物5-羟基-1-甲基-2-((2-甲基呋喃-3-磺酰基)甲基)-4-(吡咯烷-1-甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(IC50=1.52 mg·L-1，TC50=14.26 mg·L-1，SI=9.38)具有很好的抗HBV活性和治疗指数，其活性是拉米夫定(IC50=228 mg·L-1，TC50=1 600.00 mg·L-1，SI=7.02)的150倍，化合物4-((1H-1-咪唑基)甲基)-1-环丙基-5-羟基-2-(对甲苯磺酰甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(IC50=15.41 mg·L-1，TC50=106.83 mg·L-1，SI=6.93)和化合物5-羟基-2-((3-甲氧苯磺酰基)甲基)-1-甲基-4-(吡咯烷-1-甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(IC50=2.00 mg·L-1，TC50=17.7 mg·L-1，SI=8.85)同样具有良好的抗HBV活性和治疗指数。通过构效关系分析表明：(1) 4位引入的曼尼希碱性基团对化合物的生物活性有重要影响，特别是杂环基团比如吡咯烷基，咪唑基可以提高化合物的活性；(2)磺酰基相对于亚磺酰基更能提高化合物的活性，且对化合物的毒性影响不大；

(3)2位不同芳基对化合物的抗病毒活性影响不大；(4) 6位上的溴可能不是保持化合物抗HBV活性必需的药效团。

8 6-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯类化合物

Liu[11]等在5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物的基础上合成了该系列化合物。通过抗HBV活性和毒性评价，结果显示它们比吲哚

环衍生物具有更好的抗HBV活性。体外研究表明该系列的大多数化合物都具有潜在的抗HBV活性，其中化合物5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-((3,4-二氟苯磺酰基)甲基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(TC50=160.3 μM，IC50=4.7 μM，SI=34.1)的活性最突出，能抑制HBV-DNA的复制，是拉米夫定的66倍(TC50=2213.8 μM，IC50=311.2 μM，SI=7.1)。构效关系分析表明：(1) 2位苯环上不同的取代基对化合物的生物活性可能有重要影响。氟取代基可使化合物活性提高，而吡啶基则使其抗HBV的活性彻底消失。(2) 5位引入不同的曼尼希碱性基团对化合物的抗HBV活性有显著影响。(3)X位的硫变为亚磺酰基时对化合物的活性和毒性影响均不大。因此进一步的结构改造应侧重于喹啉环5位和2位苯环，一些氮杂环如吡咯、咪唑等可被引入到喹啉环5位；2位苯环上可引入不同的卤素或S-杂芳环。

9 杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物

杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物以2003年Deres等报道的Bay41-4109、Bay39-5493为代表[12]。研究表明，该类化合物具有立体选择性，仅R型对映异构体有活性。其作用机制是通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV的复制，并且该抑制作用也有HBV种属特异性。对其作用机制深入研究发现，HAP并不影响核心蛋白二聚体的形成，而可能是与核心蛋白的113～143位氨基酸残基作用，改变核衣壳二聚体之间的夹角，形成脆弱的肿胀核衣壳，加速核心蛋白的降解。其中Bay41-4109，化学名为(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-

二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1-二氢嘧啶-5-酸甲酯)为一个高度有效的非核苷类乙肝病毒抑制剂，口服吸收迅速，药代动力学和毒理学参数良好，高度特异性的抗病毒作用。目前有研究报道[13]Bay41-4109作为一种新型抗HBV化合物可能会诱发鼠的肝毒性。

10 4-芳基-6-氯-2-喹啉酮类似物

早期研究表明4-芳基-2-喹啉酮类为乙酰辅酶A和胆固醇酰基转移酶抑制剂，能介导钙激活钾通道的开放。Cheng[2]3787-3789等筛选得到化合物6-氯-4苯基喹啉-2(1H)-酮(IC50=0.458 mM，SI=2.6)并以6-氯-4苯基喹啉-2(1H)-酮为先导化合物合成了一系列4-芳基-6-氯-2-喹啉酮类似物，并对其抗HBV活性和毒性进行了评价。在其中寻找到了活性更好且毒性更小的化合物6-氯-4-(2-氟苯基)-3-(2-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮和6-氯-4-(2-氯苯基)-3-(2-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮，并且有望成为新型非核苷类抗HBV药物。

11 天然抗HBV单一有效成分

11.1 赛菊芋黄素及其类似物

赛菊芋黄素为一芳基萘木聚糖内酯，是从台湾柳杉中提取的抑制病毒复制的天然活性成分。其不仅抑制HBV-DNA(EC50=0.08 μmol·L-1)的复制，还可降低HBV感染的细胞中mRNA (EC50=0.09 μmol·L-1)和蛋白质的含量。Cheng等对其进行衍生化研究，得对野生型及耐拉米夫定的HBV同样有抑制作用的化合物(5-[d]苯并[1,3]二氧戊烷基)-[d][1,3]二氧戊环并[f]苯并(2,3-二氢)异吲哚-1-酮。此外，Yeo 等合成了一系列此类化合物，发现它们具有抗HBV，HCV和HIV活

性，其中化合物(5-[d]苯并[1,3]二氧戊烷基)-[d][1,3]二氧戊环并[g]苯并(2,3-二氢)酞嗪-1,4-二酮(EC50=0.03 μmol·L-1，IC50=0.08 μmol·L-1，SI＞100)，表现出强大的抗HBV活性，可抑制HBV-RNA 和蛋白的表达，并且对野生型及耐拉米夫定的HBV同样具有抑制作用[14]。研究显示[15]，该化合物进入体内后依次阻断病毒RNA、蛋白、DNA的表达。其抗HBV作用机制：通过降低结合在前核心/核心增强子II区的肝细胞核因子4(HNF-4）、肝细胞核因子3(HNF-3)和胎蛋白因子，抑制HBV启动子的活性及HBV阳性细胞中HNF-4及HNF-3的表达，但对阴性细胞无作用。因此，其是通过下调逆转录因子抑制HBV复制，从而降低HBV启动子活性和阻止病毒基因的表达和复制。该作用机制很独特，有别于其他抗乙肝病毒的化合物。

11.2 青蒿素酯

Romero等[15]用HepG2.2.2.15细胞株对大量高纯度中药单一有效成分进行了抗HBV活性评价，发现：青蒿素酯(CC50=20 μmol·L-1，HBsAgIC50=2.3 μmol·L-1，HBV-DNAIC50=0.5 μmol·L-1，TI=40)与拉米夫定(CC50100 μmol·L-1，HBsAgIC50=0.2 μmol·L-1，HBV-DNAIC50=0.3 μmol·L-1，TI500)相比抗HBV活性较弱，但两者联合使用时，呈现协同作用，同时没有发现引起新的毒性，而且青蒿素酯可在不影响宿主细胞增殖的情况下强烈抑制HBV。

11.3 苦参素

苦参素为豆科植物苦参根提取的有效成份，98%为氧化苦参碱。苦参素有抑制胶原纤维增生的抗纤维化作用，能保护肝细胞，降低ALT、

LN、HA水平。临床应用苦参碱注射液治疗慢性乙型肝炎。结果显示，两个月后患者体征、肝功能明显改善，HBeAg阴转率可达51%，且复发率较低[16]。

11.4 4-甲基-7-羟基香豆素衍生物

Chen等[17]在筛选抗HIV药物时，以4-甲基-7-羟基香豆素为先导物合成了12个4-甲基-7-硫基香豆素类似物，并以HBV感染的HepG2.2.15细胞株对它们的抗HBV活性和毒性进行评价。其中，10个化合物表现出良好的抗HBV活性，而化合物4-甲基-7-(3-甲基丁基-2-烯硫基)-2H-香豆素-2-酮(IC50=0.01 μmol·L-1)和7-(6-氯-1-N-氧吡啶基-2-硫基)-4-甲基--2H-香豆素-2-酮(IC50=0.01 μmol·L-1)是拉米夫定的16 倍。目前此类化合物的作用机制尚在进一步研究中。

11.5 泽泻醇A衍生物

Zhang等[18]合成一系列泽泻醇A衍生物，并对其抗HBV的活性进行了体外评价。研究表明，对泽泻醇A的母核结构进行简单修饰即可得到一些对乙肝病毒有潜在抑制作用的重要衍生物。其中将泽泻醇A11,23,24位的羟基乙酯化、13,17位双键环氧化、25位羟基脱水后得到的化合物活性最突出(HBsAgIC50=0.024 mM，HBeAgIC50=0.028 mM，HBsAgSI108，HBeAgSI93)远远优于拉米夫定(HBsAgIC50=12 mM，HBeAgIC50=26 mM)，可作为一种新型乙肝病毒抑制剂对其作进一步研究。构效关系分析发现：(a)11，23，24位羟基酰化可降低此类化合物的毒性；(b)在C-13(17)的环氧基对

化合物的毒性有重要影响，使毒性相对降低；(c)进一步结构优化位置在泽泻醇A的C-25羟基；(d)C-3位羰基对化合物的生物活性影响不大。

11.6 丹参中原儿茶醛[19]

原儿茶醛(Protocatechuic aldehyde，PA)是从中草药丹参中得到的一种成分。其不仅可抑制HBV-DNA(IC50=4.17±1.70 ) μg·mL-1的复制，还能抑制HBV抗原〔HBsAgEC50=(3.94±1.52)μg·mL-1 HBeAgEC50=(2.46±0.38)μg·mL-1〕的表达。因此，PA至少有两个作用靶点，其具体的作用机制还有待进一步确证。

11.7 黄酮类化合物汉黄芩素

汉黄芩素(Wogonin)是从中国传统中药黄芩根中分离出的一种成分。最初的药理研究主要集中在汉黄芩素的抗炎、抗肿瘤活性上。Guo[20]等重点研究了汉黄芩素在体外和体内的抗HBV活性，发现其显著抑制鸭乙型肝炎病毒(DHBV)DNA聚合酶(IC50=0.57 μg·mL-1)的活性。经HepG2.2.15细胞株检测，汉黄芩素能有效抑制HBV抗原的分泌(HBsAgIC50=4 μg·mL-1，HBeAgIC50=4 μg·mL-1)及HBV-DNA(ED50=5 mg·kg-1)的复制。

12 结语

免疫调节剂的副作用和核苷类似物耐药性病毒株的出现，使慢性乙型肝炎的临床治疗急需作用机制新颖的抗HBV药物。抗HBV非核苷类药物的研究开辟了抗乙型肝炎药物研究的新领域、新思路，拓宽了联合用药的选择范围，为征服慢性乙型肝炎带来了新的希望。

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抗HIV药物种类

抗艾滋病药物主要有以下几类： 抗逆转录病毒药物 这类药物可作为ＲＴ（ＨＩＶ在ＤＮＡ过程中起主导的酶）的底物或竞争性抑制药阻止病毒的复制。这类药物主要分为以下5类。 核苷类 类为最早发现的ＨＩＶＲＴ抑制药。(ＡＺＴ)是1987年在临床上最先使用的抗ＨＩＶ药物,单一或二联治疗ＨＩＶ感染。由于这种治疗通常在6个月内即出现明显的耐药性,而且对机体的不佳,因而很少取得疗效。目前临床应用的新药有(ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ)、(ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ)等双脱氧核苷类。主要治疗ＡＩＤＳ及其,减少,但仍无法根治ＡＩＤＳ,且大多数有严重,需长期或终身用药。 非核苷类 非核苷类逆转录酶抑制药代表药为地拉韦定(ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ),该药与其他抗ＨＩＶ药合用治疗ＨＩＶ感染,包括新近感染而无症状的。另外,(ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ)也为非核苷类逆转录酶抑制药,对对核苷类敏感或耐药的ＨＩＶ病毒均有活性。近期研究发现在时和降生后一次性给予奈韦拉平,即可获得与ＡＺＴ一样的阻断效果,而费用却低廉得多。 蛋白酶抑制药 抑制药1995年蛋白酶抑制药经临床试用后取得成功,其应用标志着ＡＩＤＳ患者和出现了转折。代表药有沙喹那韦、(ｒｉｔｏｎａｖｉｒ)和吲哚那韦等。该类药物与核苷类联用可有效地抑制ＨＩＶ复制,并减少不良反应。 侵入抑制药 侵入抑制药是一种新的实验性抗药物。本类药物以干扰ＨＩＶ与宿主的粘附融合而达到抗病毒的作用。目前处于研究阶段的药物有Ｔ20和ＢＭＳ806。 整合酶抑制药 这类药物的研究仍处于起始阶段。类是第一类与酶作用的药物,其代表药物是齐多夫定,另外还有二酮类、硫氮硫扎平类、类、Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎａ20盐类、类等部分处于研究阶段的药物。 免疫调节药物 如、2和等,都具有抗病毒、抗感染和增强免疫调节的作用。其中白细胞介素2还可使患者增加,改善。近年来,在促进生长、、调理方面的显着效果使其在ＡＩＤＳ治疗中倍受关注。此外已建立的免疫功能抑制的证明在免疫力增强和Ｔ细胞之间相互调节中也有一定作用,故其在ＡＩＤＳ治疗领域有着广阔的研究应用价值。 抗机会性感染药 临床上抗ＡＩＤＳ辅助用药的主要分为4类： 第1类用于,主要药物为和戊双咪,二者单用或复用均有一定疗效。 第2类用于新型隐感染,代表药物为两性霉素Ｂ和5?,前者和大,需小剂量。 第3类用于细胞感染,根据细菌及来选用不同,对非典型鸟型分支感染的治疗与抗相同,但时间稍长。

常用化疗药分类

1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC ）的区别 CCSC是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相的肿瘤细胞，需等肿瘤细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2.化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.128×体重（kg）-0.1529 工作中计算体表面积：以身高1.6m，体重60公斤，体表面积为1.6m2，做调整 3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥5年，算治愈 4.联合化疗方案药物成原则 a.两种以上作用机制不同的药物组成 b.周期非特异性药物和不同时相的周期特异性药物配合 c.各药的毒性不相重复 d.一般3～4个药物最好,临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发的肿瘤患者或者难治性的血液病患者， 5.化疗药物的器官毒性 ADR（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM（博来霉素）：肺纤维化 DDP（顺铂）：肾毒性 L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、PTX（紫杉醇）：神经毒性 BCNU（卡莫司汀）：肝毒性 6.化疗分为 a.诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。对于早期和晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗的方法。 b.辅助化疗:手术治疗和放疗的后，杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。

c.姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，目的并不是彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤的进展，缓解患者的痛苦，延长其生命。这时的化疗称作“姑息化疗”。 7.常用细胞周期特异性药物 S 期特异性药物： 抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX ，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM ，胸腺 嘧啶、嘌呤，）、雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺（嘧啶） 抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU ）、卡培他滨（CAPE ，希罗达，5-FU 前体药）、 替加氟（FT207，5-FU 衍生物）、替吉奥（替加氟+吉美嘧啶 +奥替拉西钾）、优福定（替加氟+尿嘧啶）、卡莫氟（HCFU ， 5-FU 衍生物）、 阿糖胞苷（Ara-c ）、吉西他滨(GEM ，作用机制同Ara-c)、 安西他滨（Ara-c 衍生物） 抗嘌呤类：6-巯嘌呤（6-MP ）、硫唑嘌呤（体内转化6-巯嘌呤起作用）、 氟达拉滨（Ara-A ，阿糖腺苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤 （6-TG ）、喷他司丁（DCF ，新的抗代谢药，本品是从链霉素 菌中分离得的抗生素） 干扰嘌呤和嘧啶合成 ：羟基脲(HU) 拓扑异构酶I ：喜树碱类，羟喜树碱（HCPT ），伊立替康（CPT-11）、 拓扑替康 拓扑异构酶II ：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26） M 期特异性药物：长春碱类：长春碱（VLB ）、长春新碱（VCR ）、长春瑞滨（NVB ）、 长春地辛（VDS ） 紫杉类：紫杉醇（PTX ）、多西他赛（DOC ） G 1期特异性药物：L-ASP （L-门冬酰胺酶），肾上腺皮质类固醇 G 2期特异性药物：博来霉素（BLM ，国外）、平阳霉素 （PYM ，国内，与BLM 成 分相近） 影响蛋白质功能与合成的药 门冬酰胺酶、培门冬酶、高三尖杉酯碱 抗代谢类 拓扑异构酶抑制剂

五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用

五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用 全网发布：2011-06-23 19:55 发表者：黄星244075人已访问 目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。这里我们就来对比一下这五种乙肝抗病毒药物的优缺点及如何正确选用抗病毒药物。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA 批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。 另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂量和给药频率。肝功能失代偿（转氨酶高于正常值的10倍以上）的病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧的损害，出现严重黄疸。 高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲亢，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

抗肿瘤药物分类

抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，

核苷类药物及其合成方法汇总

核苷类药物及其合成方法汇总 1. 齐多夫定 HN N O O 3 以D-甘露糖醇为起始原料的合成方法： Me CO NaIO 4 (R) O O O H 1 2 3 ZnCl 2(R) (R)HO H HO H (R)OH H OH (R)H OH OH 71.3%

2. 地达诺辛--去羟肌苷（ddI ） NH N N O ddI 于1991年10月获美国FDA 和加拿大批准，1992年获日本和欧洲批准。

3. 扎西他滨（Zalcitabine, ddC, 2,3-二脱氧胞苷） N N NH 2O 4. 司他夫定（Stavudine, d4T, 2,3-二脱氧-2,3-二脱氢胸苷） HN N O O

糖苷化实验部分 5. 拉米夫定（Lamivudine, 3TC ） +HO O H O 24 O O + S S HO O O S O N N NH HO S O N N NH 2O OH O OH cytosine NaBH Salicylic acid Et 3N HO S O N N NH 2O 6. 阿巴卡韦（Abacavir, ABC ） N N N N HN NH 2

7. 恩曲他滨（Emtricitabine, FTC ） 8. 依夫他滨（Elvucitabine, β-L-Fd4C, ACH-126443 ）

8.阿洛夫定（Alovudine, FLT） 9.吉西他滨 O O (R)H O Br O O F F Reformatsky 4 N N BzN TMSO TMS 2) 纯化 1） 2 吉西他滨

新型铂类抗肿瘤药物综述

新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂

类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。

单抗类抗肿瘤药物概述

单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞

因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015

五种公认的抗病毒药物的比较

五种公认的抗病毒药物的比较 五种公认的抗病毒药物的比较 作者：高志良来源：家庭医生 目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即：（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。 另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。

药物分类及代表药物结构式

药物分类及代表药物结构式 合成抗菌药 ①磺胺类药物：磺胺甲恶唑（Sulfamethoxazole ）； ②氟喹诺酮药物：氧氟沙星（Ofloxacin ）、环丙沙星（Ciprofloxacin ）、帕珠沙星（Pazufloxacin ）、加替沙星（Gatifloxacin ）； ③恶唑烷酮类药物：利奈唑胺（Linezolid ） N O O COOH F N N N O COOH F N N H OMe N H 2SO 2NH N O N O COOH F N N H N O O COOH F N H 2N F N O O O NHCOCH 3 磺胺甲恶唑（Sulfamethoxazole ） 氧氟沙星（Ofloxacin ） 环丙沙星（Ciprofloxacin ）帕珠沙星（Pazufloxacin ） 加替沙星（Gatifloxacin ） 利奈唑胺（Linezolid ） β-内酰胺类抗生素 ①青霉素类：氨苄西林（Ampicillin ）； ②头孢菌素类：头孢氨苄（Cefalexin ）、头孢塞利（Cefoselis ）、头孢卡品酯（Cefcapene Pivoxil ）； ③单环β-内酰胺类：卡芦莫南（Carumonam ）； ④青霉烯和碳青霉烯类：法罗培南（Faropenem ）、多尼培南（Doripenem ）； ⑤β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（Clavulanic acid ）、舒巴坦（Sulbactam ）；

N S COOH H H O NH 2 NH O 氨苄西林（Ampicillin ） N S H H COOH O NH 2 NH O 头孢氨苄（Cefalexin ） S N S H H COO - O NH O N + N CH 2CH 2OH NH 2 N OCH 3 N H 2N 头孢塞利（Cefoselis ） N S H H O NH O O O O O O NH 2 O S N N H 2头孢卡品酯（Cefcapene Pivoxil ） N O O H COOH H CH 2OH 克拉维酸（Clavulanic acid ） 舒巴坦（Sulbactam ）N S O H COOH O O 唑类抗真菌药物 酮康唑（Ketoconazole ）、氟康唑（Fluoconazole ）、伏力康唑（Vpriconazole ）、伊曲康唑（Itraconazole ） O O O Cl Cl N N N N O F F N OH N N N N N OH N N F N N N F F O O O Cl Cl N N N N N N N N O 酮康唑（Ketoconazole ） 氟康唑（Fluoconazole ） 伏力康唑（Vpriconazole ）伊曲康唑（Itraconazole ）

核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展

核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展 作者单位：532800 广西天等县人民医院 通讯作者：林格 标签：慢性乙型肝炎；核苷类药物；综述 乙型肝炎病毒（HBV）是一种在世界范围广泛流行、严重危害人类健康的传染病。全世界有3.5亿慢性携带者，最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症。HBV慢性感染导致了世界性的巨大疾病负担，包括高达半数的肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌［1］。 自乙肝疫苗和干扰素、核苷（酸）类似物等抗病毒药物相继问世以来，HBV 已经是可防可治［2］。但最终的彻底治疗目的目前仍难以达到。目前乙肝的治疗是以最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间为最终治疗目的［3］。核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。本文总结了近年来应用于临床的核苷类抗HBV药物，综述如下。 1 拉米夫定（Lamivudine） 拉米夫定为L型双脱氧核苷类似物。该药1995年首次在美国上市，1999年1月拉米夫定作为一类新药在中国上市，商品名为贺普丁。动物实验研究表明，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒有较强的抑制作用［4］。临床研究表明，口服100 mg/d 拉米夫定，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg的血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。一项拉米夫定对142例慢性乙型肝炎（CHB）患者临床疗效的观察结果表明，拉米夫定可以明显改善CHB 患者的症状、ALT及乙肝病毒病原学指标［5］。药物不良反应较少、较轻且短暂（主要是胃肠反应）；而且对终末期肝病效果较好，肝硬化患者仍可以用。 但拉米夫定短期治疗不能彻底清除病毒，且停药后容易复发，长期使用者（>3年者）近50%会出现耐药（HBV DNA聚合酶的YMDD编码区容易出现变异）［6］，所以拉米夫定常常需与其它抗病毒药物联合使用，以减少耐药的发生。 2 阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil） 阿德福韦酯是5-单磷酸腺苷的无环核苷类药物，2005年5月由天津药物研究院药业有限公司生产的一类新药阿德福韦酯上市，商品名为代丁，同年9月葛兰素史克公司生产的阿德福韦酯在中国全面上市，商品名为贺维力。 该药可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA

2020年执业药师继续教育答案之核苷(酸)类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展

2020年执业药师继续教育答案之核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦

C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物

非核苷类反转录酶抑制剂依非韦伦的不良反应

非核苷类反转录酶抑制剂依非韦伦的不良反应 依非韦伦是一种新型的HIV反转录酶抑制剂，该药与核苷类反转录酶抑制剂（D4T）或蛋白酶抑制剂（Nelfinavir）联合用于艾滋病治疗。根据试验结果证明,经过6个月的治疗之后,使用施多宁作为其治疗方案组成的92%患者的病毒载量降到可检测的水平之下(<500拷贝/毫升),而采用另一种非核普逆转录酶抑制剂(Nevirapine)的该项比例为83.1%,采用蛋白抑制剂(根据KaplanMeier评估数据)的该项比例为79.1%。在与NRTIS或蛋白酶抑制剂(Pls)联合使用时,依非韦伦是一个强有力的治疗伙伴,对于曾经治疗或未经过治疗的众多患者,包括儿童,上述联合治疗都能产生持续的治疗效果(抑制血浆Hlv一RNA和增加c氏细胞计数)。无论是否合用NRTIs,依非韦伦和茚地那韦的联合治疗都被证明是有效的。依非韦伦因其较少的副作用和药物相互作用;一天一次的方便使用方法,在成人和大于3岁的儿童中均无需剂量调节和饮食限制等特点,使其广泛地使用于临床。 依非韦伦是人类免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的选择性非核甘类逆转录酶抑制剂，其适用于HIV-1感染的成人，青少年和儿童的抗病毒联合用药，临床上使用依非韦伦通常有良好的耐受性[1]，少数人出现皮疹，头晕，恶心，头痛，失眠，异梦等，极少数人出现幻觉，思维异常，精神障碍等，临床使用中出现的不良反应如下：⑴短暂性精神障碍。据报道某医院在抗病毒治疗中，有患者因服用依非韦伦发生精神异常。2005年5月～2011年1月在某院进行高效抗逆转录治疗人数2371例，其中服用依非韦伦1076例，发生精神障碍8例。本组8例患者既往无精神病史，无家族史。请专科会诊诊断为精神障碍，患者的年龄为24～46岁，发现精神异常后立即停止服用依非韦伦，静脉补液以促进药物从尿液中排泄降低血液中的药物浓度，并遵嘱给予使用短期的抗精神病药，本组8例患者经及时停用依非韦伦，短期小剂量使用抗精神病药后，患者的精神症状很快就消失，未遗留精神后遗症，更改治疗方案后随访半年，精神症状无复发。这说明依非韦伦能引起精神障碍，虽然此不良反应较少见停药后无后遗作用，但也应引起医务人员的注意，密切观察其行为表现，进行对症治疗，有针对的实施护理措施[2]。 ⑵剥脱性皮炎型药疹。患者接受司他夫定、拉米夫定、依非韦伦联合方案抗逆转录病毒治疗后22天出现全身剥脱性皮炎型药疹，后改用替诺福韦、拉米夫定、克力芝未再出现变态反应。故可确定导致患者出现全身剥脱性皮炎型药疹的药物为司他夫定及依非韦伦。司他夫定主要的不良反应为骨髓抑制、周围神经损害、乳酸酸中毒、胰腺炎，未见有严重过敏报道；而依非韦伦常见的不良反应为神经系统症状如失眠、多梦、幻觉，但可有20%患者出现变态反应[3]，而且可引起依非韦伦相关杂原允综合征[4]。因此可以断定导致本例剥脱性皮炎的药物为依非韦伦。根据症状使用抗过敏药和抗菌药物后，患者全身红色皮疹逐渐变淡，表皮脱落，双足部皮肤呈袜套样剥离，病情逐步好转，后改用替诺福韦、拉米夫定、克力芝联合抗逆转录病毒治疗，随访至今患者无皮疹出现，病情稳定[5]。 依非韦伦是国家提供的免费艾滋病治疗用药之一，适用于HIV-1感染的成人、青少年和儿童的抗病毒联合用药，临床使用依非韦伦有良好的耐受性，现作为艾滋病合并结核感染的患者或合并肝功能损害的患者首选组合用药之一，在越来越多患者使用依非韦伦治疗艾滋病的同时，亦应该重视其不良反应。 参考文献 [1] 李秋，王珊.抗病毒药物的研究进展[J].医药导报，2011，30（6）：732 ～ 735. [2] 黄翠英.8例依非韦伦致短暂性精神障碍护理体会[J].医药前沿，2013，2，242～243 [3] Ananworanich J,Moor Z,Siangphoe U,et al,Incidennce and risk factors for rash in Thai patients ratients randomized toregimens with nevirapine,efavirenz or both drugs[J].AIDS,2005,19(2):185-192

多肽类抗肿瘤药物研究进展

多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。

抗病毒药和抗艾滋病药试题

抗病毒药和抗艾滋病药 (总分：57.50，做题时间：90分钟) 一、A型题(总题数：25，分数：25.00) 1.抗病毒药物Ribavirin的化学名称是 ?A．2-β-L-核糖-1H-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 ?B．1-β-L-核糖-lH-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 ?C．2-β-D-核糖-1H-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 ?D．1-β-D-核糖-1H-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 ?E．3-β-L-核糖-1H-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 2.抗病毒药物按其作用机制可分为 ?A．核苷类和非核苷类 ?B．金刚烷胺类、干扰素及干扰素诱导剂 ?C．逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂 ?D．嘧啶核苷类和胞嘧啶核苷类 ?E．抑制病毒复制的药物，干扰病毒核酸复制的药物，影响核糖体翻译的药物 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 3.阿昔洛韦的抗病毒作用在于 ?A．抑制病毒复制 ?B．影响核糖体翻译 ?C．干扰病毒核酸复制 ?D．竞争性地抑制胸苷激酶和DNA聚合酶 ?E．具有以上所有作用

（分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 4.碘苷对下列哪种病毒有效 ?A．单纯疱症病毒 ?B．HIV-Ⅰ ?C．HIV-Ⅱ ?D．乙肝病毒 ?E．A型流感病毒 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 5.奈韦拉平在化学结构上属于 ?A．多肽类化合物 ?B．大环内酯类化合物 ?C．核苷类化合物 ?D．多烯类化合物 ?E．二氮革类化合物 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 6.下列药物中属于非核苷类抗病毒药物的是 ?A．AZT

抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进展

抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进 展 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【关键词】抗乙型肝炎病毒非核苷类药物 乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染引起的一种常见的世界性传染疾病。HBV一直严重危害人类健康，至今仍是世界性的医学难题。全世界大约有20亿乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染者，每年由于HBV感染而死亡的人数达100万［1］。目前，临床上应用的干扰素和核苷类抗HBV药物虽然在治疗乙肝病毒的过程中取得了一定的疗效，但免疫调节剂的低应答率和核苷类似药物耐药性病毒株的出现以及停药反弹等因素使其应用受到了限制。非核苷类化合物种类繁多，结构不一［2］，抗HBV 的作用机制不同于核苷类药物，且有许多具有较好的抗HBV活性。因此近年来，非核苷类抗HBV药物的研究已引起广泛关注，本文对它们的最新研究进展作一简单综述。 1 焦磷酸类似物 膦甲酸钠是最常用的焦磷酸类似物。它是特异性DNA聚合酶的非

竞争性抑制剂，对人类巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒等均有抑制作用。膦甲酸钠能直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制病毒特异DNA多聚酶和逆转录酶。有研究者给21例乙肝患者注射国产膦甲酸钠，每天4.8 g，分两次(每次间隔6 h)静滴，注射前后同步检测HBV复制指标。治疗结束后HBeAg和HBV-DNA转阴率分别为35.2％和33.3％［3］。 2 γ-联苯双酯 γ-联苯双酯(γ-DDB，4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双亚甲二氧基-2,2’-二羧酸甲酯联苯)为我国首创治疗慢性肝炎的药物。尽管该化合物有口服吸收率低的缺点，但活性很好。γ-联苯双酯具有肝脏保护作用，能使肝脏免受四氯化碳，D-半乳糖氨引起的肝损伤，降低血清GPT(谷氨酸丙酮酸转氨酶)和GOT(谷氨酸草酰乙酸转氨酶)，增强肝脏解毒功能。初步试验表明［4］，单酯化合物较双酯化合物活性更强。 3 苯丙氨衍生物 文献报道苯丙氨衍生物(E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基。 苯甲酰胺(EC50=2.4 μmol·L-1)对原生型和耐拉米夫定的HBV变种有较好的抑制作用。推断其通过抑制带有病毒壳体蛋白信息的RNA合成而发挥抗HBV作用［5］。 4 2,5-吡啶羧酸衍生物 Lee［6］等在非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的研究基础上开发了一类新型HBV逆转录酶抑制剂，其中2,5-吡啶羧酸衍生物N-(1-羟基

抗病毒药的分类

核苷类 核苷由碱基和糖两部分组成。由五种天然碱基（A，C，T，U，G）中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷，若通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成的核苷称为人工合成核苷，则这些人工合成核苷就有可能成为天然核苷的抑制剂，抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，杀灭病毒。 核苷其类似物类抗病毒药物依据其结构可以分为非开环类和开环类。 1.非开环核苷类 核苷类抗病毒药物通常需要在体内转变成三磷酸酯的形式而发挥作用，这是此类药物共有的作用机制。 齐多夫定（Zidovudine）为胸苷的类似物，在其脱氧核糖部分的3位上以叠氮基取代，它可以对能引起艾滋病的HIV和T细胞白血病的RNA肿瘤病毒有抑制作用，为抗逆转录酶病毒药物。 齐多夫定进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷：酸化，生成5′-三磷酸化齐多夫定而发挥作用。 齐多夫定对光、热敏感，所以齐多夫定应在15～25℃以下避光保管。 齐多夫定胃肠道吸收较好，口服生物利用度为60%～70%，半衰期约为1 h，在机体组织和脑脊液中较高。齐多夫定进人体内后，经肝脏首过代谢后，快速与葡糖醛酸结合生成5′-氧葡糖醛酸苷代谢物，此代谢物血浆清除半衰期与齐多夫定相似，但没有抗HIV作用。另一个代谢产物为3′-氨基-3′-脱氧胸苷，其血浆中浓度很低，可能与骨髓抑制毒性有关。 齐多夫定主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血，因此用药后的患者有30%～40%出现严重贫血和粒细胞减少，需定期进行输血。 司他夫定（Stavudine）为脱氧胸苷的脱水产物，引入2′，3′-双键，是不饱和的胸苷衍生物。司他夫定对酸稳定，口服吸收良好，血浆半衰期比较短，为1-2h，大量的药物以原型从尿中排泄。 司他夫定作用机制和齐多夫定相似，进人细胞后，在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用。司他夫定对HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，对齐多夫定产生耐药性的HIV-病毒株有抑制作用，但骨髓毒性是齐多夫定的1/10以上。司他夫定适用于对齐多夫定、扎西他滨等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。 拉米夫定（Lamivudine）是双脱氧硫代胞苷化合物，有β-D-（+）及β-L二（-）两种异构体，两种异构体都具有较强的抗HIV-1的作用。但其β-L-（-）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。

核苷类抗病毒药物研究进展_汤雁波

[15]王庆利,尚雪原,纪建波,等.低分子肝素的抗过敏作用[J ].中 国药学杂志,2000,35(2):95-98. [16]Ho well AL ,Taylor TH ,M iller J D ,et al .Inhibition of HIV -1infectivity by l ow molecular weight heparin .Res ults of in vitr o studies and a pilot clinical trial in patients with advanced AID S [J ].Int J Clin Lab R es ,1996,26(2):124-131. [17]Barz u T ,Level M ,Petitou M ,et al .Preparation and anti -HIV activity of O -acylated heparin and dermatan s ulfate derivatives with l ow antico -agul ant effect [J ].J M ed Chem ,1993,36:3546-3555. [18]Saivin S ,Peritou M ,Lormeau JC ,et al .Pharmacological properties of unfractionated heparin but yryl derivative with long las ting effect [J ].J Lab Clin Med ,1992,119:189-196. [19]崔慧斐,姬胜利,王凤山,等.高度硫酸化的低分子肝素的制备 及其降血脂作用研究[A ].2000年中国药学会学术年会论文集(下册)[C ].北京:中国药学会,2000.905-906. [20]Gl usa E ,Barthel W ,Schenk J ,et al .Effects of a supers ulfated lo w molecular weight heparin (IK -SSH )on different hemos tatic parameters [J ].Haemos tasis ,1998,28(1):45-56. [21]Masahiro G ,Tomoko M ,Shinya K ,et al .Terminally alkylated heparin . 2.Potent antiproliferative agent for vascular smooth muscle cell s [J ].Biomacromolecules ,2001,2(4):1178-118 3.[22] Youngro B ,Lee Y K .Oral delivery of macromolecules [P ].U S :6245753,2002. [23]Sanders on RD ,Pumphrey CY .Neogl ycan anticancer agents and us es thereof [P ].US :479139,2002. 核苷类抗病毒药物研究进展 汤雁波,李卓荣 (中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050) 摘　要:核苷类药物在病毒类疾病的治疗中占据重要位置。此文综述了核苷类抗病毒药物的研究开发状况、作用特点及新型核苷类抗病毒药物的研究策略等。 关键词:核苷类药物;抗病毒;人类免疫缺陷病毒;乙型肝炎病毒;前药 中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2004)01-0044-04 The development of nucleoside and nucleotide analogues for antiviral TANG Yan -bo ,LI Zhou -rong (Institute of M edic inal Biote chnology ,Chinese Ac adem y of Medical Sciences /Peking Union Medical College , Be ijing 100050,China ) 收稿日期:2003-03-19;修回日期:2003-10-18 作者简介:汤雁波(1977-),男,安徽合肥人,在读硕士研究生,主要从事药物合成方面的研究。 核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药,近年来受到了广泛关注,特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功,为广大患者带来了福音。然而,临床上使用的抗病毒药物仍然存在毒副作用大、耐药性等问题,另外,诸多病毒类疾病如肝炎、艾滋病等仍缺乏有效的防治手段,这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。本文从核苷类抗病毒药物的分类、现状以及研究方法入手,简述该类药物的研究进展。 1　核苷类抗病毒药物的分类及研究现状 至2002年底,临床用于治疗病毒类疾病的核苷类药物有以下19种:齐多夫定(AZT )、司他夫定(d4T )、扎西他宾(ddC )、拉米夫定(3TC )、阿巴卡韦(ABC )、地丹诺辛(ddI )、泰 诺夫韦DF [bis (POC )PMPA ]、碘苷(IDU )、阿昔洛韦(ACV )、泛昔洛韦(VACV )、喷昔洛韦(PCV )、伐昔洛韦(FCV )、更昔洛韦(GCV )、三氟胸苷(TFT )、溴乙烯去氧尿苷(BVDU )、西多福韦(CDV )、阿糖腺苷(Ara -A )、单磷酸阿糖腺苷(Ara -Amp )、Valgan -ciclovir 。按其临床适应证的不同分为如下几类[1,2],见表1。 表1　核苷类抗病毒药物的分类类　别 药　物 抗逆转录酶病毒药物 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、 拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦DF 抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷抗疱疹类病毒药物 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷(IDU )、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷 抗巨细胞病毒药物 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir