《威尔逊(Wilson)病诊治指南》
Wilson病《威尔逊(Wilson)病诊治指南》
Wilson病又称肝豆状核变性,是由基因突变导致的铜代谢障碍性遗传病，主要表现为肝硬化和（或）神经、精神症状，偶可引起急性肝衰竭。其临床特点：肝脏损害、角膜Ｋ-Ｆ环阳性、血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜升高。
常染色体隐性遗传，ATP7B基因突变致使ATP7B酶功能下降（铜转运Ｐ型ATP酶），使肝细胞溶酶体转运障碍，导致铜由胆汁分泌减少，沉积在肝细胞内，造成肝损害；同时，内质网膜铜转运障碍导致铜蓝蛋白合成减少。当铜含量超过肝脏对铜的储存能力，或肝细胞损伤导致细胞内铜释放时，血循环中游离铜水平升高，导致肝外铜储积增高，产生自由基，脂质过氧化、抗氧化物质耗损和铜－蛋白多聚体化而发挥细胞毒作用等，引起脑、角膜、肾等全身器官损伤。
一、临床表现
对于年龄在3岁至55岁之间、出现原因不明肝功能异常的个体,都应考虑可能患有Wilson病。仅仅根据发病年龄不能排除Wilson病的诊断。
任何伴有不明原因肝脏疾病、神经系统和精神方面异常的患者,都应该被考虑可能患有Wilson病。
可疑Wilson病患者应由熟练的诊查者进行凯泽-弗莱舍(K-F)环检查。K-F环的缺失并不能用于排除Wilson病的诊断,即使在主要表现为神经系统异常的患者中。1.慢性肝炎2.肝硬化3.急生肝衰竭：1）转氨酸酶中度升高（﹤2000U/L）,碱性磷酸酶水平相对较低（﹤40U/L），胆红素升高，ALP/TB﹤2。
其他系统临床表现：肾脏：近端或远端肾小管中毒、肾石症、氨基酸尿、高钙尿、血尿。骨质疏松。心肌炎、心律失常。内分泌系统紊乱。皮肤：蓝色弧影。
二、诊断性检查
诊断性检查项目包括血、尿生化指标、肝脏组织学检查、神经系统影像学检查及近年来出现的基因序列测定等。目前,还有学者建议建立评分系统用于辅助诊断,其将主要有利于Wilson病患儿的诊断。
1）血浆铜蓝蛋白水平特别低(<50 mg/L或<5 mg/dl),是诊断为Wilson病的有力证据。若稍低于正常水平,进一步的检查是有必要的,但血浆铜蓝蛋白在正常范围内,也不能排除此诊断。
2）24小时尿铜含量(简称:尿铜)。有症状患者的24小时尿铜通常超过100 μg(1.6 μmol),但如果这项指标超过40 μg(>0.6 μmol或者>600 nmol),则表明可能患Wilson病,须进一步检查。
对于有症状但基础尿铜<100 μg/24h(1.6 μmol/24h)的儿童,青霉胺试验：开始及12小时均给予500 mg左旋青霉胺，收集24小时尿液,如果尿铜超过1600 μg/24h(>25 μmol/24h),即可诊断Wilson病。
3）肝组织铜含量(简称:肝铜)超过250 μg /g干重可作为诊断Wilson病的一个重要依据。未接受治疗,如果肝铜含量正常(<40~50 μg/g干重),可排除Wilson病的可能。
4）磁共振成像(MRI),应在Wilson病患者接受治疗前进行。这项检查结果可作为有神经系统异常表现的Wilson病患者的部分病情评估指标。
5）基因突变分析。
6）对自身免疫性肝炎的儿童患者,非典型的自身免疫性肝炎症状的成人,或对标准的皮质类固醇类药物治疗不敏感时, 当患者被诊断为非酒精性脂肪性肝病存在异议,或具有非酒精性脂肪性肝炎的病理改变时,应考虑Wilson病的可能。
任何患者表现出急性肝功能衰竭症状,伴有血管内溶血库姆斯(Coombs)试验阴性、血清氨基转移酶轻度升高、低血清碱性磷酸酶水平及碱性磷酸酶与胆红素的比例小于2,则应被怀疑患有Wilson病。
新近诊断为Wilson病患者的直系亲属必须接受该病的筛查,包括病史采集与体格检查,肝功能,全血细胞计数,血浆铜蓝蛋白、24小时尿铜、裂隙灯检查以查K-F环、如条件允许进行基因型和单倍体检测。
三、治疗
1）对有症状患者的初期治疗为给予螯合剂(青霉胺或曲恩汀)曲恩汀的耐受性良好。青霉胺加用ＶＢ6（拮抗ＶＢ6）。副作用：1）过敏反应、消化系统症状、严重的神经系统症状恶化、Ｂ6缺乏、神经炎、ＷＢＣ减少、骨髓抑制、肾脏损害、类风关、ＳＬＥ、重症肌无力、皮肤损害。曲恩汀可做为神经症状的首选药：副作用为铁幼粒性贫血。锌制剂适用：促进肠粘膜细胞合成金属硫蛋白，后者对铜亲和力强于锌离子，阻止外源性铜离子吸收。四硫钼酸铵。
2）在开始治疗的第1年内患者应特别注意避免摄入含铜量高的食物和水,如贝类、干果、巧克力、蘑菇和动物内脏。
3）对还没有症状的患者或具有症状并正在维持治疗的患者,可用螯合剂或锌。曲恩汀的耐受性良好。
4）有急性肝功能衰竭的Wilson病患者,应立即接受肝移植治疗。
经螯合剂治疗无效的肝硬化失代偿期患者应迅速接受准备进行肝移植的病情评估(Ⅰ类,B级)。
5）处于妊娠期的Wilson病患者应继续接受治疗,但应适当减少青霉胺和曲恩汀的用量。锌制剂可不调整剂量。
6）除非进行肝移植治疗,其他治疗方案都应终身进行且不能中断。
四、治疗目标和监测
1）监测的目的在于观察临床症状及生化指标的改善,及时发现并发症和不良反应。
2）常规监测指标包括血清铜、血浆铜蓝蛋白、肝脏生化指标、国际标准化比率、全血细胞计数、尿常规(特别是接受螯合剂治疗的患者),定期进行体格检查。不管患者接受螯合剂治疗的时间多长,都应该定期检测全血细胞计数和尿常规。
3）在药物治疗期间,应该每年检测24小时尿铜含量,如果患者出现药物反应或者药物治疗的用量有所调整,就应更经常地检测尿铜。同时,还应检测非铜蓝蛋白结合的血清铜含量,因为未坚持治疗的患者非铜蓝蛋白结合的血清铜含量往往升高,而过度治疗可导致其降低)。