泥沙动力学研究方法、技术、进展及沉积学意义

Advances in Geosciences地球科学前沿, 2018, 8(1), 92-98

Published Online February 2018 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/a58446369.html,/journal/ag

https://https://www.wendangku.net/doc/a58446369.html,/10.12677/ag.2018.81010

Sedimentology Significance from Sediment

Dynamics of Research Method, Technology, Progress

Yalin Qi1,2, Yande Zhao1,2, Yuanhao Li1,2, Ke Wang1,2

1Exploration & Development Research Institute of PetroChina Changqing Oilfield Company, Xi’an Shaanxi

2National Engineering Laboratory for Exploration and Development of Low-Permeability Oil & Gas Fields, Xi’an Shaanxi

Received: Feb. 5th, 2018; accepted: Feb. 19th, 2018; published: Feb. 26th, 2018

Abstract

Analyzing the motion law of water and sediment is common topic of sedimentary dynamics and sediment dynamics. Research of sediment dynamics can provide an important way for solving se-diment problem such as river regulation and water conservancy project construction. This paper introduces the approach of sediment dynamics study, testing technology and research progress, using research methods of sediment dynamics, experimental technology and theoretical results from the perspective of sedimentary dynamics, researching on quantitative relationship between various variables and conditions of sedimentary dynamic process from dynamic view, and then studying the dynamics mechanism of sediment transport and deposition, establishing and im-proving depositional environment mark under the constraint of hydrodynamic, which will expand theory field and thoughts of sedimentary dynamics research, and improve precision of sedimen-tary environment study, promote the establishment of depositional model and formation of dis-cipline concept, and enrich the connotation of sedimentary dynamics.

Keywords

Sedimentary Dynamics, Sediment Dynamics, Water Dynamics, Model Test, Numerical Simulation

泥沙动力学研究方法、技术、进展及

沉积学意义

齐亚林1,2，赵彦德1,2，李元昊1,2，王克1,2

1中国石油长庆油田分公司勘探开发研究院，陕西西安

齐亚林 等

2

低渗透油气田勘探开发国家工程实验室，陕西 西安

收稿日期：2018年2月6日；录用日期：2018年2月19日；发布日期：2018年2月26日

摘

要

分析水沙运动规律是沉积动力学与泥沙动力学面对的共同课题。泥沙动力学研究为解决江河治理和水利工程建设中的泥沙问题提供了重要思路和手段。本文介绍了泥沙动力学的研究方法、试验技术和研究进展。从沉积动力学角度借鉴泥沙动力学领域的研究方法、试验技术和理论成果，从动态观点研究沉积动力过程中各种变量与条件之间的定量关系进而研究沉积物搬运和沉积的动力机制，建立和完善受水动力约束的沉积环境标志，将拓展沉积动力学研究的理论视野和思路，提高沉积环境研究的精度，推动沉积模式的建立和学科概念的形成，丰富沉积动力学的内涵。

关键词

沉积动力学，泥沙动力学，水动力学，模型试验，数值模拟

Copyright ? 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/a58446369.html,/licenses/by/4.0/

1. 前言

由于缺乏精细的现代监测和沉积动力过程模拟手段，国内沉积学领域在沉积动力过程和沉积机理等方面的研究较为薄弱，沉积环境标志的确定表现出极大的复杂性和多解性，沉积环境的解释具有很大的主观随意性和不确定性[1]，在沉积模式的建立、学科概念的形成等方面依然处于跟踪、借鉴阶段[1] [2] [3]。沉积动力学主要从动态角度研究沉积动力过程中各种变量与条件之间的定量关系，进而研究沉积物搬运和沉积的动力机制，是当前国际沉积学研究热点[1] [2] [3]。泥沙动力学主要研究泥沙及各种固体颗粒在重力、流水、波浪等动力作用下的侵蚀、搬运和沉积规律，进而解决江河治理、水利水电工程、航道工程及生态环境等领域中的泥沙问题[4] [5]。分析水沙运动规律是沉积动力学与泥沙动力学所面对的共同课题。湍流理论是分析水流运动规律、水沙作用机制和泥沙运动规律的理论基础，以流体力学特别是湍流理论为基础[6]，国内水力学及河流动力学，港口、海岸及近海工程等水利工程学科领域在水沙运动规律的研究方法、试验技术和理论成果等方面较传统的沉积动力学领域具有明显的优势，为解决江河治理和水利工程建设中泥沙问题提供了重要的思路和手段[7] [8] [9] [10] [11]，也为拓展沉积动力学的研究思路、方法和手段提供了借鉴。

2. 方法和技术

挟沙水流中泥沙存在静止、起动、推移和悬浮等4种典型的运动状态。泥沙运动的驱动力是水流作用，水流运动是主导因素，泥沙运动是从属运动。泥沙运动是一个跨尺度、多物理过程相耦合的复杂过程，其研究的方法有现场观测和模拟，其中，模拟包括数值模拟和河工模型试验[7] [8] [9] [10] [11]。 Open Access

齐亚林等

2.1. 现场观测

现场观测是利用仪器设备对自然界固有的流动现象或工程的全尺度流动现象进行系统观测[12][13]。

实测某期洪水前、后沉积物表面高程的变化，可以确定新产生的沉积体的空间形态。实测某一时刻空间各点的流速，可以建立流速场。精确的测量可为泥沙运动的理论分析和泥沙数学模型的建立提供基础的验证资料，从而总结出水沙运动规律，是深入研究河道、河口等环境水流内部结构和运动机理的前提。

河口的沉积过程分析中，可将该环境的沉积分解为事件沉积(洪水挟沙及卸载沉积)和背景沉积(波浪、潮汐等水动力对泥沙再搬运及卸载沉积)，事件沉积的水动力过程可理解为具一定宽度(B0)、深度(H0)、初始流速(ν0)、动力黏滞系数(μ)特征的一维非恒定河流水平射入湖泊。河口水体空间任意点的流速ν(x, y, z)取决于河流的深度(H0)和初始流速(ν0)而非宽度(B0)，是f(H0, ν0)的函数，进而可以通过实测拟合出ν(x, y, z)与f(H0, ν0)的关系，建立受河流水动力控制的河口流速场。目前，用于泥沙动力学研究的主要测量设备，除常规的用于水力学、工程流体力学、河流动力学等设备外，在水工方面比较先进的测量设备有用于测量水位波动的压力传感器，测量流速的粒子图像测速仪(PIV)和声学多普勒流速仪(ADCP)，测量悬浮沉积物浓度的声学多普勒剖面仪(PCADP)，以及遥感(RS)、地理信息系统(GIS)、高精度定位系统(GPS) [12]

[13]。上述测量仪器组合应用，可快速准确地测量诸如河道、河口等环境水流的流速、水深、含沙量及长

时段的冲淤变化等各种流动参数。

2.2. 河工模型试验

河工模型试验主要用来研究预测水库或河道的水流结构、泥沙运动规律、排沙特性、冲淤形态、河势变化、河床变形等，是研究进而解决河床演变、河道整治及洪水预测预演和水库运用方式等重大工程的泥沙问题的主要手段[14][15][16][17][18]。

河工模型试验的原理是应用河流动力学知识，在分析河流原型的基础上，根据水沙动力学相似原理，模拟与原型相似的边界条件和动力条件，在实验室进行水沙动力机制及过程分析。通过设置不同的边界条件，在实验室还原自然界沉积物的沉积动力过程[14][15][16][17][18]，其原理与沉积动力过程研究中的水槽试验[19]具有相似性。在河口动力过程及沉积机理的研究中，开展河工模型试验，通过设置不同的边界条件，在实验室还原河口沉积物的沉积动力过程，能给出流动现象并定性描述，能显示运动特点及其主要趋势；有助于理解不同类型砂体的形成过程、形成机理、展布特征及演化规律；有助于形成概念，检验理论的正确性。

由于比尺效应的存在，河工模型试验可给出定性描述，难以给出半定量–定量描述，如果要实现半定量–定量描述，原型与模型要按照相似准则在几何、重力、阻力、流速、流量、泥沙粒径、泥沙起动、泥沙输送能力、总加沙量等方面保持相似，如果无法完全满足所有要素相似，流速、流量、泥沙粒径、总加沙量等关键要素必须保持相似[14]-[19]。实践中，上述条件难以同时满足。如模型设计时仅仅考虑几何相似，模型沙的粒径不按照相似准则设计，与其对应的流速也将无法按照相似准则设计。若依然按几何相似的原理去解释，可能会导致对沉积动力过程、砂体成因及规模的误判。

2.3. 数值模拟

沉积作用是一个多变量的函数，沉积现象的数学表述，是理论沉积学的重要探索方向之一[1]。从泥沙动力学统计规律出发，河流流速近似正比于坡降的1/2次方和水力半径的2/3次方，反比于河道表面的糙率(曼宁公式)，坡降和水力半径自调整并成反比。河流入湖过程实质是湍动(紊动)射流过程，是动量由河流(高速流体层)向相邻的湖泊(低速流体层)横向传递的过程。河口的流速场ν(x, y, z)与河流主要特征参数f(H0, ν0)的关系，除了前述通过实测拟合得到，也可以由湍动射流理论(描述一类流体在另一类流体中

齐亚林等

运动规律的理论)给出，即惯性作用下河流的流速与其在湖泊中的推进长度呈负指数关系衰减。反映河流搬运能力的单宽输沙率近似正比于流速的4次方[4][5]，或可搬运的最大推移质泥沙粒径近似正比于流速的2次方(艾里定律)。河流流速取决于坡降、水力半径和糙率，流速控制了泥沙的冲刷、搬运和卸载沉积[4][5]。在半定量–定性分析泥沙搬运和沉积行为的前提下，泥沙动力学问题可转为水动力学问题，相对复杂的沉积动力过程数值模拟可以简化为水动力场的数值模拟。

数值模拟是通过简化流体物理性质的方法建立反映问题本质的力学模型，在连续性方程、动量方程和能量方程等流体运动基本方程的控制下，通过计算机数值计算和图像显示技术对流体运动进行模拟，得到复杂问题基本物理量(如流速、压力、温度、浓度等)在流场内空间分布以及这些物理量随时间的变化情况，进而分析包括流体运动等相关物理现象的方法[20]-[26]。与模型试验相比，数值模拟不仅成本低，可以避免比尺效应，而且在工况选择以及复杂流场的分析处理等方面具有明显的优越性，对于用户关心的参数和计算中的误差可以随时进行动态跟踪显示，随时调整优化参数；能给出诸如流速矢量图、等值线图、等值面图、流动轨迹图等详细和完整的资料。

数值模拟有助于深入理解流体的运动性质。在忽略河床变形影响的前提下，数值模拟可以对短周期、小范围的水沙输移及河床变形进行模拟，是研究水沙运动规律、预测河流演变过程等泥沙动力学问题的重要手段[20]-[26]，在解决河口、海岸、港口、航道等工程中的水流和泥沙问题的科研及工程实践上得到广泛应用[20]-[26]。

目前，以水流、泥沙等为模拟对象的成熟商业软件有TK-2D/2DC、Delft3D、MIKE21等[27]。其中，TK-2D/2DC是交通部天津水运工程科学研究所推出的海岸、河口、内河河流水沙模拟系统，Delft3D是由荷兰水力研究院(Delft Hydraulics)开发设计的三维或二维可视水动力–水质联合模拟系统，MIKE21是丹麦水力学研究所(DHI)研制的二维仿真模拟系统。上述几种模拟系统可全面或部分仿真模拟海岸、河流、湖泊与河口的水动力、波浪、泥沙输移等，在环境工程、水利工程、海洋工程等诸多领域得到了广泛应用[27]。数值模拟系统可对多种沉积环境的水动力场进行精确的模拟，为半定量–定性分析泥沙的搬运、卸载沉积和合理解释沉积体空间展布特征提供依据，为沉积动力学研究提供了思路和方法。

3. 进展或成果

泥沙动力学与地貌学、环境学等学科的交叉研究呈现出蓬勃发展的趋势，在理论和工程实践中取得了很大进展。

3.1. 湍流运动特性

泥沙运动的研究起源于地貌学，同时大量借鉴了流体力学的研究成果。湍流是自然界普遍存在的流体运动状态，是包括河流在内地表水体运动的主要形式，是流体力学研究的重要内容。湍流由近乎无穷多尺度漩涡构成，具有三维非定常随机不规则有旋流动的特点，其随机性表现在湍流微团不仅有横向脉动，而且有相对于流体总运动的反向运动，轨迹极其紊乱。湍流微团的随机运动引起动量、能量和质量的传递，黏性不可压缩流体湍流运动时，由于相邻流体层间存在流速差异和物质交换(图1)，动量以分子动量(分子热运动和分子间的吸引力造成，牛顿内摩擦定律表征)和涡流动量(湍流微团的脉动运动或涡旋运动造成，雷诺时均方程表征)两种传递机理由高速流体层向相邻的低速流体层横向传递。湍流的动量、能量和质量的传递速率远高于层流，表现出极强的摩擦阻力和能量损耗[6]。湍流的上述动量横向传递机理有助于直观理解湍动射流中水体卷吸和掺混环境流体的过程。

3.2. 河流–水库泥沙淤积特征

钟德钰、韩其为等系统研究了水流结构、泥沙运动、推移质和悬移质输沙、河床变形等问题，提出了

齐亚林 等

Figure 1. Material exchange pattern of

turbulent

图1. 湍流物质交换模式图

河床湍流随机理论、泥沙起动条件、非恒定流不平衡输沙方程式等观点[28] [29]。张瑞瑾、邵学军等论述了层理与床面底形(沙纹–沙垄–平整床面–逆行沙垄和驻波–急流与深潭)和水流流态(缓流–临界流–急流)的相互关系[4] [5]。钟德钰等给出了反映河床演变规律的河床冲刷平衡、河势变化、河型成因、河道形态、弯道环流及泥沙输移特性等影响因素[28]。韩其为对水库三角洲的形成、形态、推进及转化进行了定量分析，给出了三角洲、锥体及带状等3种形态水库淤积的形成条件，导出了淤积的基本方程，建立了淤积体积、淤积面坡降及坝前淤积高程之间的关系[30]。韩其为提出了水库异重流潜入条件，得出了异重流空间运动方程，以及异重流流速和含沙量沿程变化的计算公式[30]。

3.3. 三角洲平原沉积体生长模式

河流是连接蚀源区和沉积区的主要输沙通道[4] [5]，其搬运能力正相关于流速，而流速正相关于坡降和水力半径(坡降和水力半径自调整且反相关)，反相关于河道表面的糙率，上述规律控制了河流的水动力特征及泥沙的卸载沉积机制。在河流中下游及末端平原区，河流坡降减小→水面展宽→流速减缓→搬运能力降低→泥沙卸载沉积→河床抬高→水流越岸→河流分流→流速降低→泥沙卸载沉积，即因河流坡降减小，导致河流流速减缓，导致河流泥沙卸载沉积，进而导致河流分流。三角洲平原沉积体的生长过程，是河流挟带的泥沙在动力、地貌控制下卸载沉积的过程，是“动力–沉积–地貌”相互作用的过程，即动力自调整于地貌并控制沉积，沉积自适应于动力并塑造地貌，地貌受控于沉积并制约动力。准平原化是该环境下泥沙卸载沉积的发展方向。

3.4. 内陆三角洲前缘河口区水动力机制

内陆三角洲前缘河口区是河、湖相互作用的场所[7] [31]。河流的惯性作用是该环境的主要动力，Bates

C C.应用湍动射流理论解释了该环境3种不同类型三角洲的成因并相应地建立了定量生长模式[32]。虽然Bates C C.对湍动射流过程和机制的理解并不够准确，考虑到湍动射流理论是从动力学角度定量–半定量分析三角洲前缘河口区沉积体生长动力过程不可或缺的理论，齐亚林等从湍动射流机制角度对内陆三角洲前缘河口区水动力机制做了进一步解释，揭示了河流入湖过程水动力的变化机制，提出河流密度无论是大于、等于或小于湖泊密度，河、湖2类水体间的相互作用机制，本质上没有区别，均是依靠惯性作用，均是动量射流，垂直河流运动方向的截面，河流(高速流体层)沿程均要等速卷吸和掺混湖泊(低速流体层)进入流动系统并横向向其传递动量。卷吸和掺混的结果是，沿程射流的断面不断扩大，流量增加，由于动量守恒，流速不断降低[33]。在此过程中，河流厚度最薄(深度)的方向首先消耗完毕并停止继续推进，河流在湖泊中的推进长度取决于河流的深度而非宽度，河流推进长度非常有限[33]。至于重力流，

虽

齐亚林等

然其与静止的湖泊的相互作用机制(卷吸和掺混)可用湍流理论解释，但由于流动过程中存在能量补充(势能向动能转化)，湍动射流理论难以定量解释或预测其运动规律。

3.5. 内陆湖泊三角洲前缘河口区沉积体生长模式

事件性洪水是泥沙搬运的主要形式，内陆湖泊三角洲前缘河口区的沉积主要发生在洪水期，其沉积体的生长过程，是挟沙水流进入湖泊时泥沙快速卸载形成河口坝沉积体的过程。波浪是塑造河口、湖岸地貌的重要动力因素，能使洪水在河口区卸载沉积的泥沙通过作横向、离岸、向岸运动而再分配，不同强度的波浪塑造不同的湖岸剖面形态。河流的摆动和湖岸线的迁移，导致某期洪水在河口区卸载沉积的泥沙，或被随后的重力、波浪等动力搬运、卸载沉积的泥沙不同程度的覆盖并埋藏(湖平面扩大，半深湖–深湖区)，或被随后的波浪、重力等动力再次起动、搬运进而不同程度的改造(湖平面扩大，滨浅湖区)，或被后期洪水搬运且在平原卸载沉积的泥沙不同程度的覆盖并埋藏(湖平面缩小，河流发生摆动），或被后期洪水再次起动、搬运进而不同程度的改造(湖平面缩小，河流未发生摆动)，形成多动力成因泥沙的空间叠置关系。受控于该期洪水惯性作用下搬运、卸载沉积形成的泥沙沉积体，与形成的地质年代无关，已经不具有继续向湖推进的动力条件。

4. 结论及启示

现代沉积环境中复杂的营力作用可以直接观察和记录，其作用的结果在沉积物的特征上能够得到如实反映，根据地质学领域普遍应用的“将今论古”的现实主义原则和比较岩石学方法，现代沉积环境的研究是推断古代沉积环境的依据，应用现代沉积环境与产物的关系能够推断古代沉积物的形成环境。借鉴上述原则和方法，从动态观点研究沉积动力过程中各种变量之间的定量关系进而研究沉积物搬运和沉积的动力机制，挖掘、解读、借鉴泥沙动力学在诸如床面底形判别准则方面的成果，建立不同沉积环境与水动力场、床面底形、沉积构造的关系，建立和完善受水动力学约束的沉积环境标志，将拓展沉积动力学研究的理论视野和思路，提高沉积环境研究精度，推动沉积模式的建立和学科概念的形成。

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药物毒代动力学研究指导原则

附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。

二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组

分子动力学的模拟过程

分子动力学的模拟过程 分子动力学模拟作为一种应用广泛的模拟计算方法有其自身特定的模拟步骤,程序流程也相对固定。本节主要就分子动力学的模拟步骤和计算程序流程做一些简单介绍。 1. 分子动力学模拟步驟 分子动力学模拟是一种在微观尺度上进行的数值模拟方法。这种方法既可以得到一些使用传统方法,热力学分析法等无法获得的微观信息,又能够将实际实验研究中遇到的不利影响因素回避掉,从而达到实验研宄难以实现的控制条件。 分子动力学模拟的步骤为: (1)选取所要研究的系统并建立适当的模拟模型。 (2)设定模拟区域的边界条件,选取粒子间作用势模型。 (3)设定系统所有粒子的初始位置和初始速度。 (4)计算粒子间的相互作用力和势能,以及各个粒子的位置和速度。 (5)待体系达到平衡,统计获得体系的宏观特性。 分子动力学模拟的主要对象就是将实际物理模型抽象后的物理系统模型。因此,物理建模也是分子动力学模拟的一个重要的环节。而对于分子动力学模拟,主要还是势函数的选取,势函数是分子动力学模拟计算的核心。这是因为分子动力学模拟主要是计算分子间作用力,计算粒子的势能、位置及速度都离不开势函数的作用。系统中粒子初始位置的设定最好与实际模拟模型相符,这样可以使系统尽快达到平衡。另外,粒子的初始速度也最好与实际系统中分子的速度相当,这样可以减少计算机的模拟时间。 要想求解粒子的运动状态就必须把运动方程离散化,离散化的方法有经典Verlet算法、蛙跳算法(Leap-frog)、速度Veriet算法、Gear预估-校正法等。这些算法有其各自的优势,选取时可按照计算要求选择最合适的算法。 统计系统各物理量时,便又涉及到系统是选取了什么系综。只有知道了模拟系统采用的系综才能釆用相对应的统计方法更加准确,有效地进行统计计算,减少信息损失。 2. 分子动力学模拟程序流程 具体到分子动力学模拟程序的具体流程,主要包括: (1)设定和模拟相关的参数。 (2)模拟体系初始化。 (3)计算粒子间的作用力。 (4)求解运动方程。 (5)循环计算,待稳定后输出结果。 分子动力学模拟程序流程图如2.3所示。

药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用

药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用 随着世界医学的不断发展，药物代谢动力学在药物研发中起着积极的作用。本文主要是系统地综述药物代谢动力学在药物研发中的作用和意义，并详细介绍药物代谢动力学在临床药理学、毒理学、中药现代化、药理学以及新药研发中的应用，为药物代谢动力学的发展提供帮助。 标签：药物研发；药物代谢动力学；意义 一般来说，药物代谢动力学主要是对药物或者其他外源性的物质在人体中的动态变化进行定量描述，然后进一步的研究人体对药物的吸收、分布、代谢以及排泄所产生的毒理学和药理学意义，它是利用数学处理的方法[1]。目前药物代谢动力学已经渗入到了药物治疗学、生物药剂学、毒理学等多门学科中，贯穿于药物的研发，成为了现今药物深度研究的一个重要标志。 1药物代谢动力学在药物研发中的应用 1.1药物代谢动力学应用于药理学的研究中药理作用的强弱和作用部位期药物浓度密切相关，例如速尿利尿剂，其作用的强度和Na+排出量、尿流量、血药浓度有着线性关系；水杨酸在体内达到50～100mg/L时具有镇痛作用，浓度大于250mg/L时具有抗风湿的作用，浓度在350～450mg/L时具有消炎作用；当浓度大于500mg/L时会出现毒性副作用；当浓度在1600mg/L～1800mg/L时会导致患者中毒死亡。通过药物代谢动力学的研究可以对药物的药理作用进一步地研究，从而知道药物在临床上的用药。药物必须要到达靶部位，并且保持一定的浓度，和作用的部位结合产生药物-受体相互作用才能够产生应有的药理效应。 1.2药物代谢动力学应用于新药发现在新药研发的过程中，需要考虑药物在体内的药代动力学参数，并对药物结构可能会对参数产生哪些影响进行分析，从而能找出代谢和结构之间的规律，进而为化合物的结构优化和设计提供指导性的意见。药物在具备低毒副作用以及良好药效的同时应该具备较好的药动学的性质，比如：生物利用度和吸收好；中度的蛋白结合率；良好的溶解度；在体内的代谢物毒性低或者无毒等。 1.3药物代谢动力学应用于制剂学的研究目前，靶向制剂、缓控释制剂现在已经成为了国内外研究的热点[2]，他们都具有维持药物有效的浓度、减少用药的次数、降低药物的毒副作用、将药物靶向到作用部位的有点。好的药物剂型是安全、有效、均匀、稳定的，利用药物代谢动力学能够有效地筛选和评价药物的急性，从而帮助临床合理地用药。利用制剂的药物代谢动力学研究，我们可以对药物的各种剂型进行评价，观察其是否达到了预期的目的。 1.4药物代谢动力学应用于毒理学研究药物独代动力学是临床试验于非临床试验之间的纽带，主要是找出比较全身毒性、暴露和毒代动力学数据于时间的关系。利用毒代动力学可以阐明重复给药对代谢过程的影响；阐述毒性试验条件

动力学问题解题方法

动力学问题解题方法 常兴艳 一. 正交分解法 将矢量分解到直角坐标系的两个轴上，再进行合成，运用牛顿第二定律解答。我们常见 的是力的正交分解，但有些特殊情况下分解加速度更便于解题。 例1. 如图1—1所示，质量m kg =1的小球穿在斜杆上，斜杆与水平方向成θ=30°角， 球与杆间的动摩擦因数为123 ，小球受到竖直向上的拉力F N =20，则小球沿杆上滑的加 速度为多少？（g m s =102/） 图1—1 解析：小球受四个力的作用（如图1—2所示），沿杆的方向和垂直于杆的方向分别为x 、y 轴（如图1—2所示），将各力分解到x 、y 轴上。 图1—2 x 方向：F mg F ma N sin sin θθμ--= y 方向：F mg F N cos cos θθ--=0

解得a F m g m m s = -- = ()(sin cos) ./ θμθ 252 注意：正交分解时，直角坐标系选择哪两个方向，因题而异，但一般应选加速度a所在的直线为一坐标轴方向。 例2. 如图2所示，倾斜索道与水平面夹角为37°，当载人车厢沿钢索匀加速向上运动 时，车厢中的人对厢底的压力为其体重的19 16 倍（车厢底始终保持水平），则车厢对人的摩 擦力是人体重的（sin.cos. 37063708 °；° ==）：（） A. 1 4 倍； B. 1 3 倍； C. 5 4 倍； D. 4 3 倍 图2 解析：将车厢的加速度a沿水平方向和竖直方向分解，如图2—1所示，分析人受力如 图2—2所示，重力mg竖直向下，支持力F N 竖直向上，静摩擦力F f 水平向右，由牛顿第 二定律得：

中药药代动力学研究进展

中药药代动力学研究进展 摘要：近年来，为了全面阐述中药吸收、分布、代谢、排泄的体内过程，推动中药现代化，研究者们在生物效应法和药物浓度法等经典药代动力学研究方法的基础上提出了一些新方法、新思路，大大推进了中药药代动力学研究的发展。在查阅通过近年来中药药代动力学相关研究的文献，并对其中新方法新思路进行总结，综述了中药药代动力学近年来的研究现况和前沿进展。 关键词：药代动力学，药代标记物，指征药代动力学，方法学 前言:药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径 （如静脉注射液、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学，已经在生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、分析化学、药理学等学科领域中得到了广泛应用。在中药学研究中，药代动力学被广泛的应用于揭示中药作用机制及设计优化的研究，并衍生出了中药药代动力学这门新兴学科。中药药代动力学基于动力学原理研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的动态变化规律及其体内时量－时效关系，并用数学函数对其加以定量描述。 1.中药药代动力学研究方法 1.1生物效应法 药效的变化取决于体内药量的变化，可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量动态变化。生物效应法从整体观点出发研究中药的药代动力学特征，更符合中医药理论。该法包括药理效应法、药物累计法，微生物指标法。 1.1.1药理效应法 药理效应法是一种以药理效应为指标研究药代动力学的方法。该法己越来越广泛地用于中药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。肇丽梅[1]采用小鼠热板致痛模型，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。李成洪[2]等以血清一氧化氮变化为药理效应指标，研究了中药复方制剂禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学特征。以时间标本存量进行数学模型拟合，符合一级吸收二室模型，禽病康药代动力学结果表明其口服后吸收较快，分布也快，而消除较慢，体内存留时间长，药效维持时间长。宋丽

第3讲动力学一般问题与特殊问题

第3讲动力学一般问题与特殊问题 一、知识点击 1．惯性系与牛顿运动定律 ⑴惯性系：牛顿运动定律成立的参考系称为惯性参考系．地球参考系可以很好地近似视为 惯性参考系一切相对地面静止或匀速直线运动的参考系均可视为惯性参考系． ⑵牛顿运动定律 牛顿第一定律：一切物体总保持匀速直线运动状态或静止状态，直到有外力迫使它改变这种状态为止．牛顿第一定律也称为惯性定律． 牛顿第二定律：物体的加速度与其所受外力的合力成正比，与物体的质量成反比，其方 ．常作正交分解成： 向与合外力的方向相同．即F ma F x=ma x F y=ma y F z=ma z 牛顿第三定律：两个物体之间的作用力与反作用力总是大小相等，方向相反，作用在同一直线上． 2．联结体 所谓“联结体”就是一个系统内有若干个物体，它们的运动情况和受力情况都一种关系联系起来．若联结体内（即系统内）各物体只有相同的加速度时应先把这联结体当成一个整体（看成一个质点）．分析这类问题的一般方法是： （l）将系统中的每个物体隔离开来分别进行受力分析； （2）对每个物体用牛顿第二、三定律列方程，有的物体可以列互为正交方向上的两个方程； （3）根据具体情况确定各物体的运动特征量般（如速度、加速度）之间的关系． 在解决联结体问题时确定齐物体加速度之间的关系是｝分币要的． 3．非惯性系 牛顿第一、二定律只适用十某一类参考系、这类参考系叫惯性系．比如地面就是一个相当好的惯性系，太阳是一个非常好的惯性系，一般我们认为，相对地面没有加速度的参考系，都可视为惯性系，相对地而有加速度的参考系，都可视为非惯性系．在非惯性系中，为了使牛顿第一、二定律在形式上仍然成立，我们可以给每个物体

生物技术药物的药代动力学研究进展

生物技术药物的药代动力学研究进展 摘要：本文介绍了生物技术药物药代动力学的特点和基本机制，概述了生物技术药物药代动力学的研究方法。 关键词：生物技术药物药代动力学方法学 1．简介 近年来，生物技术药物飞速发展，为了正确评价各种生物制品在人体内的疗效及安全性,必须研究生物因子在动物体内和人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。而与传统的药物相比生物技术药物具有种族特异性、免疫原性和非预期的多向活性等特点,使得其在体内的药代动力学的研究受到诸多因素的限制。蛋白多肽类药物因其生理活性强、疗效高,而日益受到人们的重视。对于蛋白质类药物来说,最重要的一个特性是,这类药物蛋白质与内源性的蛋白质结构相似,由共同的氨基酸组成,微量的需要被测定的生物因子及蛋白质存在于大量的内源性蛋白质中。蛋白多肽类药物的药动学有其特征，吸收方面来看，一般而言，小分子肽的吸收是由被动扩散或载体转运完成的，脂溶性多肽可通过膜脂扩散,高度亲脂性的药物则能通过淋巴系统被吸收;水溶性分子则可通过水合孔和/或细胞间隙扩散,通过内吞或胞饮过程摄取入细胞，还有一些细胞转运肽(cell penetrating peptide)可通过非耗能途径穿过真核细胞的质膜,这些多肽已被成功地用于在细胞内转运比自身的相对分子质量大许多倍的大分子物质。由于大多数蛋白多肽类药物具有相对分子质量大和水溶性的特点,若无主动的转运或消除机制,它们大多保留在细胞间隙。蛋白多肽类药物的主要代谢途径是体内广泛存在的蛋白多肽酶使其失活。不同的给药途径、给药方案、体内蛋白结合、种属特异性、内源性物质等对蛋白多肽类药物的体内药物动力学有至关重要的影响。 因此, 设计合适的实验方案、选择正确的药代动力学研究方法和可靠的测定方法至关重要。 2．药代动力学的研究方法 2．1 同位素示踪法 同位素示踪法是通过目标蛋白质多肽上标记同位素,从而鉴别目标蛋白质和内源性多肽的方法。所使用的同位素有Ｈ3、Ｃ14、Ｓ32、Ｉ125等,Ｉ125其因比放射性高、半衰期适宜、标记制备简单而最为常用。标记方法有两种,一是内标法,即把含有同位素的氨基酸加入生长细胞或合成体系,该法对生物活性的影响可能较小,但由于制备复杂而限制了其广泛应用;二是外标法,常用的化学方法如氯胺Ｔ或Lodogen法将Ｉ125连接于大分子上,其标记的样品比放射性高，制备容易半衰期短，成为现在最常用的生物技术药物标记物。姚文兵等运用同位素示踪法Ｉ125标记来研究聚已二醇修饰干扰素а2ｂ的药代动力学,赵宁等用碘标法研究重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内药代动力学和组织分布,都证明了同位素示踪法的灵敏度高,省时省力的特点,特别是对研究基因工程产品在动物体内的组织分布具有与其它方法相比有不可比的优越性。关于标记位点的选择,理论上任何部位均可被标记,但需考虑是否存在标记氨基酸被机体再利用合成新的蛋白质而影响检测结果的问题。当然,如果生物技术药物含有非天然氨基酸(如Ｄ氨基酸),标记位点的选择就不必再担心这样的问题了。

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)

（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性

第二章反应动力学基础解析

2 反应动力学基础 2.1在一体积为4L 的恒容反应器中进行A 的水解反应，反应前 A 的含量为12.23%（重量），混合物的密度为1g/mL ，反应物A 的分子量为88。在等温常压 解：利用反应时间与组分A 的浓度变化数据，作出C A ～t 的关系曲线，用镜面法求得t=3.5h 时该点的切线，即为水解速率。 切线的斜率为 0.760.125/.6.1 α-==-mol l h 由（2.6）式可知反应物的水解速率为 0.125/.-==dC A r mol l h A dt 2.2在一管式反应器中常压300℃等温下进行甲烷化反应： 2423+→+CO H CH H O 催化剂体积为10ml ，原料气中CO 的含量为3%，其余为N 2,H 2气体，改变进口原料气流量Q 0解：是一个流动反应器，其反应速率式可用（2.7）式来表示 00000(1)(1)-= =-=-=-A A R A A A A A A A A dF r dV F F X Q C X dF Q C dX 故反应速率可表示为： 000 0(/)==A A A A A R R dX dX r Q C C dV d V Q 用X A ～V R /Q 0作图，过V R /Q 0=0.20min 的点作切线，即得该条件下的dX A /d(V R /Q 0)值α。 0.650.04 1.79 0.34 α-== 故CO 的转化速率为 40030.10130.03 6.3810/8.31410573--? ===???A A P C mol l RT

430 0 6.3810 1.79 1.1410/.min (/)--==??=?A A A R dX r C mol l d V Q 2.3已知在Fe-Mg 催化剂上水煤气变换反应的正反应动力学方程为： 20.850.4 /-=?w CO CO r k y y kmol kg h 式中y CO 和y CO2为一氧化碳及二氧化碳的瞬间摩尔分率，0.1MPa 压力及700K 时反应速率常数k W 等于0.0535kmol/kg.h 。如催化剂的比表面积为30m 2/g ，堆密度为1.13g/cm 3，试计算： （1） 以反应体积为基准的速率常数k V 。 （2） 以反应相界面积为基准的速率常数k g 。 （3） 以分压表示反应物系组成时的速率常数k g 。 （4） 以摩尔浓度表示反应物系组成时的速率常数k C 。 解：利用（2.10）式及（2.28）式可求得问题的解。注意题中所给比表面的单位换算成m 2/m 3。 33230.450.45 33 0.45(1) 1.13100.053560.46/.6(2) 1.7810/.3010 11(3)()()0.05350.15080.1013..()8.3110700(4)()(0.05350.333(0.1）ρρρρ-==??=-= = =???==?=??==?=v b w b b g w w v b n p w n c w k k kmol m h k k k kmol m h a kmol k k P kg h MPa m RT k k P km 0.45)().kmol ol kg h 2.4在等温下进行液相反应A+B →C+D ，在该条件下的反应速率方程为： 1.50.5 0.8/min =?A A B r C C mol l 若将A 和B 的初始浓度均为3mol/l 的原料混合进行反应，求反应4min 时A 的 转化率。 解：由题中条件知是个等容反应过程，且A 和B 的初始浓度均相等，即为1.5mol/l ，故可把反应速率式简化，得 1.50.5222 00.80.80.8(1)===-A A B A A A r C C C C X 由（2.6）式可知 00 (1)?? ???? --==-=A A A A A A d C X dC dX r C dt dt dt 代入速率方程式 22 00.8(1)=-A A A A dX C C X dt 化简整理得 00.8(1)=-A A A dX C dt X 积分得 00.81= -A A A X C t X 解得X A =82.76%。

药理毒代动力学及其研究方法

全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.wendangku.net/doc/a58446369.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
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纳米药物的药代动力学研究进展

第１６卷第７期中国现代医学杂志 Ｖｏｌ．１６Ｎｏ．７２００６年４月 ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｄｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ Ａｐｒ．２００６ 收稿日期：２００６－０１－２０ 本文就国内近年来纳米药物药动学研究的动向及成果加以概述。 １纳米药物药代动力学的研究方法 纳米药代动力学的研究方法与化学药品的药代 动力学研究没有本质区别，其方法分为血药浓度法和生物效应法。１．１血药浓度法 血药浓度法是药动学研究的经典方法，主要研究纳米药物中有效成分明确者，也是计算药代动力学最常用最准确的一种方法。常采用分光光度法、原子吸收光谱法、薄层层析法、薄层扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法、放射性同位素法和放射性免疫法等方法进行测定。如张阳德等［１］利用荧光分光光度法建立了半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒在大鼠体的研究。刘炜等［２］建立高效液相色谱法测定小鼠血浆中丝裂霉素Ｃ聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米球浓度的方法。 １．２ 生物效应法 纳米中药复方成分复杂，干扰因素多，难以用常 规的血药浓度的方法测定其药代参数。８０年代产生 了以药效为指标进行药代动力学研究的的理论和方法。 １．２．１药理效应法药理效应法是以药物的效应强度，包括量效关系，时效关系为基础的研究药代动力学的方法。目前，该法已越来越广泛地用于纳米中药及其复方，尤其是有效成分不明的中草药药代动力学研究。薛焰等［３］用药理效应法测定药动学，比较了超细粉马钱子和普通粉马钱子的药动学参数。１．２．２微生物指标法其原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药代动力学原理确定房室模型，并计算其药代动力学参数。如陈鹏，毛天球等［４］以抑菌效应为指标，测定纳米羟基磷灰石复合胶原材料药动学参数。 文章编号：１００５－８９８２（２００６）０７－１０２８－０４ ?综述? 纳米药物的药代动力学研究进展 张阳德１，赵志坚１，张浩伟２，张彦琼３ （１．中国卫生部肝胆肠外科研究中心，湖南长沙４１０００８；２．美国加州医疗中心， 加利弗尼亚州文图拉ＣＡ９３００３；３．中南大学生物医学工程研究院，湖南长沙４１０００８） 摘要：纳米药物载体在近年研究已取得飞跃的发展。该文从药物代谢动力学的角度综述了纳米药物的吸收、分布和转化的研究进展。 关键词：纳米药物；药代动力学中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：Ａ Ｎｅｗｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇ ＺＨＡＮＧＹａｎｇ－ｄｅ１，ＺＨＡＯＺｈｉ－ｊｉａｎ１，ＺＨＡＮＧＨａｏ－ｗｅｉ２，ＺＨＡＮＧＹａｎ－ｑｉｏｎｇ３ （１．ＮａｔｉｏｎａｌＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ＆ＥｎｔｅｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１０００８，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；２．ＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａＣＡ９３００３，ＵＳＡ；３．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｎｄ ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１０００８，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄｃａｒｒｉｅｒｈａｓｍａｄｅｆａｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ．Ｆｒｏｍｔｈｅｐｏｉｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｂｓｏｒｐａｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｅｒｔｉｏｎｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎａｎｏ－ｄｒｕｇ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ

药代动力学(王广基)word

前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉

容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法

动力学分析方法

1 动力学分析方法 结构动力学的研究方法可分为分析方法（结构动力分析）和试验方法（结构动力试验）两大类。[7-10] 分析方法的主要任务是建模（modeling），建模的过程是对问题的去粗取精、去伪存真的过程。在结构动力学中，着重研究力学模型（物理模型）和数学模型。建模方法很多，一般可分为正问题建模方法和反问题建模方法。正问题建模方法所建立的模型称为分析模型（或机理模型）。因为在正问题中，对所研究的结构（系统）有足够的了解，这种系统成为白箱系统。我们可以把一个实际系统分为若干个元素或元件（element），对每个元素或元件直接应用力学原理建立方程（如平衡方程、本构方程、汉密尔顿原理等），再考虑几何约束条件综合建立系统的数学模型。如果所取的元素是一无限小的单元，则建立的是连续模型；如果是有限的单元或元件，则建立的是离散模型。这是传统的建模方法，也称为理论建模方法。反问题建模方法适用于对系统了解（称黑箱系统——black box system）或不完全了解（称灰箱系统——grey box system）的情况，它必须对系统进行动力学实验，利用系统的输入（载荷）和输出（响应——response）数据，然后根据一定的准则建立系统的数学模型，这种方法称为试验建模方法，所建立的模型称为统计模型。 在动力平衡方程中，为了方便起见一般将惯性力一项隔离出来，单独列出，因此通常表达式为： +P M (2) u I - = 其中M为质量矩阵，通常是一个不随时间改变的产量；I和P是与位移和速度有关的向量，而与对时间的更高阶导数无关。因此系统是一个关于时间二级导数的平衡系统，而阻尼和耗能的影响将在I和P中体现。可以定义： + = (3) I Ku C u 如果其中的刚度矩阵K和阻尼矩阵C为常数，系统的求解将是一个线性的问题；否则将需要求解非线性系统。可见线性动力问题的前提是假设I是与节点位移和速度是线性相关的。 将公式(2)代入(1)中，则有 (4) + M= + u P Ku C u

(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

动力学的两类基本问题

4.6用牛顿运动定律解决问题（一） 【学习目标】 知识与技能 1．知道应用牛顿运动定律解决的两类主要问题。 2．掌握应用牛顿运动定律解决问题的基本思路和方法。 过程与方法 1．通过实例感受研究力和运动关系的重要性。 2．帮助学生学会运用实例总结归纳一般问题的解题规律的能力。 情感态度与价值观 1．初步认识牛顿运动定律对社会发展的影响。 2．初步建立应用科学知识的意识。 【学习重点】应用牛顿运动定律解决问题的基本思路和方法。 【学习难点】物体的受力分析及运动状态分析，解题方法的灵活选择和运用。正交分解法的应用。 【学习过程】 一、自主学习 1、理解牛顿第一定律的含义 揭示了力与运动的关系，力不是维持物体运动的原因，而是。 对于牛顿第一定律，你还有哪一些理解？ 2、理解牛顿第二定律是力与运动联系的桥梁 牛顿第二定律确定了_______________的关系，使我们能够把物体的___________情况和_________情况联系起来。 类型一：从受力确定运动情况 如果已知物体的受力情况，可以由牛顿第二定律求出物体的___________，再通过__________就可以确定物体的运动情况。 类型二：从运动情况确定受力 如果已知物体的运动情况，根据运动学公式求出物体的加速度，于是就可以由牛顿第二定律确定物体所受的___________。 3、能运用牛顿第三定律分析物体之间的相互作用 物体之间的作用力和反作用力总是 当一个物体的受力不容易分析的时候，我们能不能分析对它施加力的物体？ 分析的时候应该注意什么问题？ 跟踪练习 1．一个静止在水平面上的木箱，质量为2 kg，在水平拉力F=6 N的作用下从静止开始运动，已知木箱与水平面间滑动摩擦力是4N，求物体2 s末的速度及2 s内的位移。（g取10 m/s2）

化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)

化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。

药代动力学论文

药物代谢动力学的研究 摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。 关键词：药物代谢动力学UPLC PBPK模型药物研发 Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role. Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development 前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。 1、药物动力学的研究进展 1.1 群体药物动力学 群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 1.2 时辰药物动力学 时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。