复方对乙酰氨基酚片工艺设计规程

科瑞制药有限责任公司GMP文件

复方对乙酰氨基酚片Ⅱ工艺规程

1 产品名称、剂型、规格、批准文号、药品质量标准、工艺处方1.1 产品名称：复方对乙酰氨基酚片Ⅱ

1.2 产品规格：复方制剂

1.3 产品剂型：片剂

1.4 批准文号：国药准字H20055804

1.5 药品质量标准：药品标准

1.6 有效期2年

1.7 工艺处方：（见表1、表2）

表1 复方对乙酰氨基酚片Ⅱ原辅料处方

表2 复方对乙酰氨基酚片Ⅱ包装材料处方

2 生产工艺流程

3.1 原辅料的准备和处理

3.1.1 车间按生产指令单凭工艺处方及领料单向仓库限额领用检验合格的原辅料，并依据相应的领料、贮存及外包装拆卸SOP等进行物料的准备，备料量不宜超过二天的使用量。

3.1.2 复方对乙酰氨基酚片Ⅱ使用的原料性状为白色结晶或结晶性粉末。生产过程中如发现原辅料中混有异物应立即停止生产，报告质检员，车间进行工艺处理，若有不能完全除去的异物时，应报告车间主任，上报质量技术部进行处理。因本品的原料中含有咖啡因，配制生产时应按《特殊药品管理制度》执行。

3.2 原辅料的配制

3.2.1 按生产指令单及领料单核对原辅料品名、规格、批号、生产厂家，依据生产处方及操作要点按相应的SOP进行原辅料分料。配料时若一个批次的原料不足以配成一个批次时，可允许（仅限）两个批号的原料合并后组成一个批。做好记录。批量要求：最小批量20万片；最大批量80万片。

3.2.2 配料时应作好复核工作，包括处方计算、称量及投料，且操作者及复核者均应在记录上签名。称量按公司原辅料称量规定执行。

3.2.3 批号应按生产指令要求编排，产品批号的意义：批号以年、月、及批次组成。例050702，表示2005年07月份生产的第二批产品。返工批号：原批号不变，只在原批号后加上F以示区别。

3.2.4 中间产品质量控制

依据生产处方（附录A）中的操作要点及《配制工序质量检查SOP》相应容进行检查

a）异物检查方法：目测；频率：每批检查。

b）细度检查方法：目测；频率：每批抽查。

c）品种数量方法：复核检查；频率：每班复核。

3.2.5 生产中凭零头物料使用指令允许加入不超过10%零头物料。

3.3 制湿颗粒

3.3.1 按生产指令单依据本产品生产处方（附录A）、操作要点及相应的制湿颗粒SOP，粘合剂配制SOP等进行。

3.3.2 中间产品质量控制

依据生产处方中的操作要点，按《配制工序质量检查SOP》进行检查。

a）粘合剂浓度检查方法：目测；频率：每班复核。

b）制湿颗粒搅拌时间、用量方法：复核；频率：每班复核一次

3.4 干燥

3.4.1 将湿颗粒均匀送入沸腾干燥器进行干燥，使干颗粒水分达到规定围。3.4.2 干燥过程应依据本产品生产处方（见附录A）及操作要点及相应的湿颗粒沸腾干燥SOP等进行。进风温度控制为60～80℃，盛料斗装量不超过容积的2/3。

3.4.3 中间产品质量控制：依据生产处方（附录A）中的操作要点及《配制工序质量检查SOP》相应容进行检查。

a）温度检查方法：每班随时复核温度是否与控制温度相符

b）滤袋完整性方法：目测；频率：每班随时检查。

3.5 整粒

3.5.1 将干燥的颗粒置快速整粒机中，通过规定的筛网，制造出大小、均一的颗粒。

3.5.2 整粒过程应依据本产品生产处方（见附录A）中操作要点及相应的整粒SOP等进行。

3.5.3 中间产品质量控制

依据生产处方中的操作要点按《配制工序质量检查SOP》进行检查。

筛网检查方法：目测；频率：每班一次。

3.6 总混

3.6.1 将整后的颗料加入混合机中，混合，经混合的颗粒按《中间产品分装SOP》用车间洁净周转桶加盖装好后，桶外贴上标签，交中间站贮存。允许存放时间为3天。

3.6.2 总混过程应依据相产品生产处方（附录A）、操作要点（见附录A）及相应的干颗粒总混SOP等进行。

3.6.3 计算片重（按干燥颗粒重量计算片重）片重=总混合后颗粒量/应压片数。

3.6.4 中间产品质量控制

依据生产处方中的操作要点，按《配料及制粒质量检查SOP》进行。

a）水分检查方法：快速测定仪测定15分钟；频率：每批一次

b）重量检查方法：复核；频率：每批一次

c）混合时间方法：复核；频率：每批一次

3.7 压片

3.7.1 根据化验室检测的颗粒含量，按质量标准要求计算片重。

3.7.2 按生产指令单到模具管理处领取冲模，按《压片工序质量检查SOP》、《压片机冲模上机SOP》、《压片SOP》及物料领用的相应SOP进行压片生产。

3.7.3 压片过程中，应严格控制好颗粒的流量，应满足颗粒不少于漏斗的1/3（结束时除外）。每隔15分钟称平均片重一次（包括外观检查）。

3.7.4 压片结束后，按《中间产品分装SOP》将片子用周转桶加盖封好称重量，在桶外贴上物料卡交中间站贮存。允许存放时间为3天。

3.7.5 中间产品质量控制

控质量标准：

a）含量：对乙酰氨基酚96.5%～103.5%，异丙安替比林96%～104% ，无

水咖啡因92%～108%，（该含量系指依据化验的颗粒含量，计算片重所

得含药总量与标示量比较而成）。

b）重量差异：±4.5% 方法：片剂平均片重和重量差异检测规程频率：每班3～4次。平均片重：±3%。

c）溶出度：83% 方法：溶出度测定操作规程；频率：每批试压后1次；压完片后1次。送中心化验室检测

d）脆碎度检查方法：片剂脆碎度检测规程；频率：每班2～3次小于1%

e）外观检查：白色片方法：按片剂外观检查规程（目测）；频率：每班随时。

f）冲模规格：异型、浅凹长度：±0.1mm 方法：游标卡尺测定；频率：每批开始时测一次。

g）厚度要求：5.5mm～6.0mm

3.8 包装

成品易受温度、湿度等条件的影响，包装要求采用稳定性好，密封，防潮的容器。操作室温度要求为18～26℃，湿度要求为65%～45%。目前，采用聚氯乙烯硬片及铝箔作为分装容器。吸泡温度110～130℃，热封温度190～230℃。空气压力：不低于0.4MPa。成品外包装材料包括标签、说明书、纸箱、

隔板等，要求各种包装材料应配套。用铝塑包装机将合格片子按工艺处方要求的包装规格及包装材料分装成板后，装入说明书，热收缩膜中包装，装箱，每批完成后，统计数量，成品检查合格后入库。

3.8.1 待中间产品检验合格后，按生产指令单领取模具、物料，依照生产处方及《铝塑分装SOP》、《外包装SOP》等进行包装。

3.8.2 中间产品质量控制

按质量标准及《铝塑分装岗位质量检查SOP》、《外包装质量检查SOP》进行包装过程质量控制。

a）铝塑压板外观检查方法：目测；频率：每班随时。不合格品不超过0.5%。

b）中包装、装箱数量检查方法：复核；频率：每班随时。

c）印刷容、说明书检查方法：复核；频率：每班随时。

d）热封质量方法：密封性检查（送化验室）；频率：不定期抽检。

不合格品应无。

3.9 成品质量标准

成品法定质量标准：药品标准

成品控质量标准：复方对乙酰氨基酚片Ⅱ控质量标准

3.10 储存及注意事项

物料应储存在符合贮藏条件且上锁的房间，并按品名、规格、批号分开堆放，做好物料状态标志。原辅料在原辅料储存室储存；说明书应专柜上锁，标签应专区存放、并按品种、规格、批号分开存放。中间产品应密封保存。

3.11 成品化验合格后，办理入库手续。

4 物料平衡及技术经济指标的计算方法

4.1 物料平衡是产品或物料的理论产量理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。

4.2 每批产品应在生产作业完成后，作物料平衡检查.如有显著差异，应查明原因.在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

4.3 生产中应按《物料平衡管理制度》执行。

4.3.1 合格评判标准：各工序物料平衡不低于以下指标，不得高于102%；各工序总的物料平衡以数量计为90%～103%。标签、说明书、中盒、小纸盒纸箱的

物料平衡收率应为100%。

原辅料平衡指标=（合格物料量+再产零头物料量+取样量）÷理论产出量×100%

包装材料平衡指标=（合格包装材料量+报废量+剩余量+取样量）÷领用量×100%

总的物料平衡指标=（合格产品数量+再产零头物料量+取样量）÷理论产出量×100%

片剂需要进行物料平衡检查的工序及指标：

a）配制工序以重量计99%

b）颗粒工序以重量计96%

c）压片工序以重量计99%

d）包装工序以数量计98.5%

4.4 成品率：成品率（%）=成品数/理论投料数×100%

4.5 损耗率：损耗率（%）=（投料片数－理论成品片数）/投料片数×100% 4.6 一次合格率：一次合格率（%）=（总化验次数－不合格批化验次数）/总化验次数×100%

4.7 优级品率：优级品率（%）= 优级品片数/合格片数×100%

5 工艺用水

5.1 该品种工艺用水包括：饮用水、纯化水。

5.2 水质标准

5.3 水质监护

工艺用水具体要求按公司《工艺用水监测规程》规定相应容执行。

6 工艺卫生

6.1 在生产过程中应保持清洁的卫生环境，不同洁净室对生产、设备、人员等有不同的工艺卫生要求，为保证整个生产过程符合卫生要求，防止药品受污染，应严格执行工艺卫生管理制度及相应的生产、设备、人员卫生管理规定进行清洁、消毒。

6.2 物流程序

原辅料→中间产品→成品→库房

6.3 物净程序

物料—→物净前处理—→洁净区

6.4 人净程序

人—→更鞋（一）—→更衣（一）—→更鞋（二）—→更衣（二）—→消毒—→控制区（洁净区）

6.5 生产区分为一般生产区和30万级洁净生产区，严格按相应区域的清洁SOP 及管理制度进行卫生管理。

6.6 对工作服的清洁卫生、清洗周期、保管和发放等严格按相应的SOP及管理规定管理。

6.7 具有产生粉尘的过筛、颗粒制造、压片等岗位设置除尘器。

6.8 非本车间职工不得随意进入车间，更不允许进入操作室，厂部人员因工作需要进入生产现场，应取得车间主任同意。

6.9 每一生产操作间应有所生产产品的名称，批号等状态标志，各操作间不得开门生产，避免产生污染，产品生产完后应执行清场制度，设备，用具按相应的清洁SOP进行清洁，检查。生产中的零头物料按相应的处理规定处理。

6.10 湿法混合制粒机、铝塑包装用压缩空气应经净化处理，符合药用要求。

7 技术安全及劳动保护

7.1 生产中应严格执行各相应工序的岗位SOP及安全生产制度。

7.2 认真作好生产原始记录，坚持复核制度。

7.3 各岗位操作人员应按照设备管理制度使用、清洗、维护保养设备，使设备保持完好状态，正常运转，防止和消除隐患，做到安全生产。

7.4 生产设备应根据生产状况分别挂上“正常运行（绿色标牌）”、“待料（黄色标牌）”、“停止使用（红色标牌）”、“正在检修（红色标牌）”等设备状态标志。

8 设备一览表，主要设备（表3）

表3 主要生产设备

9 劳动组织及岗位定员（表4）

表4 劳动组织及岗位定员表

10 验证要求

对30万级区域空气净化系统应按规定进行验证；工艺用水（纯化水）系统；铝塑分装用压缩空气；关键设备、关键工序及产品进行验证，作好记录。

附录A

复方对乙酰氨基酚片Ⅱ生产处方及操作要点

规格：复方制剂

主药含量围：对乙酰氨基酚0.238～0.262g，异丙安替比林0.142～0.158g，

无水咖啡因45.0 ～55.0mg

处方：（1号料2号料共）50万片/料用量

1号料2号料

对乙酰氨基酚50 Kg 异丙安替比林（100目）30 Kg

无水咖啡因 3 Kg 羟丙纤维素 2 Kg

可压性淀粉 3 Kg 无水咖啡因7 Kg

微粉硅胶 1 Kg 微粉硅胶 1 Kg

粘合剂：5%羟丙甲纤维素8%糖浆25Kg ( 1号用约12—13 Kg；2号用约12 Kg) 其中羟丙甲纤维素 1.25 Kg

蔗糖 2 Kg

滑料：

羧甲淀粉钠11 Kg

硬脂酸镁 1.6 Kg

滑石粉 1 Kg

微粉硅胶 6 Kg

配制对所用原辅料各项质量指标逐一复核，确定无误后，按处方量称取各原辅料。每批1、2号各三份共3料/60万片。将异丙安替比林用粉碎机打粉（100目）后称取。

制湿颗粒

复核该品种已配制的各原辅料，确定无误后，投入到湿法制粒机中，干混50 秒，加入处方所规定的粘合剂品种及10kg用量，开启湿法制粒机切碎1速，搅拌1速；搅拌软材时间约50秒；继而补足处方所规定的粘合剂，开启湿法制粒机切碎1速，搅拌1速；搅拌软材时间约60秒。放出软材用14目尼龙筛制粒。湿颗粒状况：结实均匀。

干燥及混合

将两种湿颗粒分别入沸腾床干燥，每料干燥一锅，低温干燥至水份达到该处方要求后，取出冷却至室温后，同时加入滑料一并用18目筛整料过筛。过筛后的干颗粒全部入总混合机混合20分钟，放出用口袋及桶子装好，称重。计算片重。

理论片重：5.9克/10片，干颗粒含水量：1%—3%。

注意：

1 该品种配料中有无水咖啡因，必须将无水咖啡因与1号料中的辅料混合后进行存放，以防流失。

2 该品种为复方制剂，每工序混合时间必须保证，以防含量不一致。

3 1号料制粒及干燥后应清理干净后再做2号料，若两种湿颗粒接触易产生低共溶现象。