质量风险管理的最终指南(WHO)中文版

附件2

世界卫生组织关于质量风险管理

1。介绍

1.1的背景和范围62

1.2质量风险管理的64原则

2。词汇表67

3。质量风险管理流程70

3.1启动QRM过程70

3.2人员在QRM70

3.3产品和过程知识71

3.4风险评估71

3.5风险控制72

3.6风险回顾73

3.7质量风险管理过程和方法验证74

3.8风险沟通和文档75

4。QRM申请药品76

4.1培训和教育76

4.2责任76

4.3 QRM应用产品开发过程中77

验证和认证的应用程序在784.4 QRM

4.5 QRM应用在商业化生产的79

4.5.1 QRM关键质量体系要素的整合与79

4.5.2 QRM应用产品制造业务80

5。QRM考虑药品监管部门81

5.1引言81

5.2 QRM应用检查策略82

5.2.1风险管理检查82

5.2.2检验规划和实施82

5.2.3纠正措施和预防措施的审查，日常巡查和调度

83

5.2.4处理投诉和调查83

5.3检查质量风险管理在生产现场83

5.4 QRM申请资料评审（评估）85

6。风险管理工具8791

1。介绍

背景和范围

在大多数国家，符合良好生产规范（GMP）（1，2）（包括验证），药品监管活动和检查，在整个产品生命周期以及供应链控制，风险在很大程度上控制提供了良好的保证。然而，控制效果较差，患者可能将风险通过药品生产质量不足。涉及到具体的产品和原料，生产或经销的特定阶段识别危险的个别风险的评估应允许提高控制药品监管部门通过增加其活动范围内的可用资源的有效性。质量风险管理（QRM）是一个过程，是所有国家和有关应了解风险提供了理论基础，通过适当和稳健的控制和减轻。

这些准则的目的是协助开发和实施有效的质量风险管理，包括研究和开发活动，如，材料采购，制造，封装，测试，存储和分发。在过去，危害分析和关键控制点（HACCP）方法，传统的食品安全管理体系，但随后应用到其他行业，一直是世卫组织的风险管理的指导意见（3）对医药行业的基础。

最近已成为国际指导（4-7）是医药行业的具体相关解决医药行业的全部范围QRM 更有效地比HACCP原则，包括如何构建监管机构备案使用基于风险的方法。因此，世界卫生组织制定了准则作为更新世卫组织的建议，以制药业，考虑到这一新的指导。

为了保护患者在药品的质量，安全性和有效性方面，国际药品监管机构（MRAS）建议制药商的医药产品的生命周期采取以风险为基础的方法。有些互认协议要求采用以风险为基础的方法，针对特定领域，医药产品的生命周期，例如在无菌产品生产

的环境监测。 QRM活动水平和相关文件的密度将随着产品的发展从早期开发到日常生产中。

QRM是整体和持续的过程，适当产品质量风险管理在整个产品生命周期，以优化其利益 - 风险平衡。这是一个系统的过程，药用产品质量风险的评估，控制，通信和审查。它可以应用于主动和追溯。

QRM方法而选择的工具支持是可选的，可能会有所不同，所选择的工具，需要达到预定可使用是适当的。

使用这种方法的回报，有潜在机会MRAS和药品制造商（8）总结在下面的章节。■质量风险管理（QRM）原则可以应用到MRAS和药品生产企业：

？ MRAS：系统性和结构性的，基于风险的规划，评审和检查。提交审查和检验程序，也可以运行在一个协调和协同的方式。

？制造商：设计，开发，制造及分销，即医药产品的生命周期。 QRM应该是制药质量体系（QS）的一个组成部分。

？■基于科学决策，可以嵌入到质量风险管理流程：

？互认协议：决定审查，检查或检查频率应考虑产品的风险和符合GMP制造商。MRA接受剩余??风险，通过??了解涉及QRM决定的。

？可以根据制造商：质量决定和备案承诺，以科学为基础的理解的过程和QRM（当使用??质量的设计方法，其他的方法，在适当的情况下）。其有效的应用程序应为制造商提供更大的自由来决定如何遵守GMP原则，因此，应鼓励创新。

的过程中重点对关键质量属性和关键工艺参数的控制策略。

■可以将资源集中于风险病人：

？互认协议：QRM可以用来检验资源，无论是在产品类型方面，具体的重点领域，对于一个给定的检验，以确定最佳的分配。这使得最重大的健康风险最有效和最有效的审查。这些制造商符合GMP贫困的历史也可以更紧密合作，并通过现场检查比那些制造商提供更好的记录经常评估。

？制造商：质量风险评估可以通过以科学为基础的决策最终与保护患者，确保产品的质量，安全性和有效性。支持的企业文化，生产成本效益的药品，不牺牲质量的

前提下，作为一个主要的利益相关者的所有活动，同时维持对病人的焦点。

？■制约和不必要的做法，可避免：

？互认协议：监管机构的审查应考虑到患者的风险水平。制造商的改进和创新应该得到鼓励。

？制造商：系统旨在抑制并降低商务风险，而不是变化可以在公司的质量管理体系进行管理。创新和采用的最新科学进展，制造和技术支持。可以消除不必要的测试，例如，实时的释放测试。

？■通讯和透明度，促进：

？互认协议：促进对话与制药厂商和沟通清楚，业界和公众如何检查程序可以根据病人的风险调整。全球互认协议之间的信息共享，将有助于更好的风险管理办法。？制造商：矩阵团队的方式，利益相关方获悉，通过以科学为基础的决策。这将构建一个信任的文化氛围和“一队”的心态，专注于产品和病人。

这些准则将配合等当前国际??指导对这个问题的总体框架。

1.2质量风险管理的原则

它并不总是合适的，也不总是需要使用一个正式的风险管理程序（使用认可的工具和/或内部程序，例如标准操作程序（SOP））。使用一个非正式的风险管理过程（使用的实证工具或内部程序），也可以认为是可以接受的。

QRM的两个主要原则是：

质量风险的评估应基于科学知识，并最终与保护病人。

■努力，形式和质量风险管理过程的文档水平应该是相称的风险水平。

除了以上两个原则，以下原则是质量风险管理方法的一部分：

■当应用时，使用质量风险管理方法的过程应该是动态的，迭代和适应变化。

■能力持续改进的质量风险管理过程中应嵌入。

这一指导描述的世卫组织方法的QRM，使用描述的概念在ICH Q9（6）和图1所示。强调每个组件的框架可能会因情况而异，但一个强大的过程中的所有元素将纳

入考虑特定风险相称的细节，那就是在一个水平。

图1

一个典型的质量风险管理过程概述

转载自参考文献5：ICH Q9：质量风险管理。

上面的图中未示出，因为决定在这个过程中的任何点可以发生在决策点。这一决定可能是：

■返回到上一步，并寻求进一步的资料;

■调整风险模型，甚至

■终止风险管理过程的依据支持这样的决定的信息。

在这些准则所描述的方法，可用于：

■系统地分析产品和流程，以确保最好的科学原理是到位，提高成功的概率;

■确定应理解为正确识别风险的过程，需要相关的重要的知识差距;

■提供沟通过程中，将最好的接口与所有有关各方在QRM活动;

■促进工艺知识和产品的发展历史，以缓解产品在其整个生命周期的进展，以补充已提供有关产品的知识转移;

■使制药业采取以风险为基础的监管指引（4-6）中所描述的发展方针。 QRM输出将可能作为参考文件，以支持产品开发和控制策略的讨论，监管机构备案。

早在开发质量风险管理过程，其目的可能是为了获得足够的产品和过程知识制剂成品（FPP）的质量目标产品概况（QTPP）制定发展相关的风险评估。在识别风险和知识差距，质量风险管理过程中起着重要的作用，积极主动地启用和缓解风险的优先次序。我们的目标是开发FPP通过最大化的产品和工艺知识和风险缓解。

随着FPP发展的进展，除了支持，发展质量风险管理过程，其目的是确定和管理风险的生物利用度，安全性，有效性和产品质量。 QRM发展应该区分的关键工艺参数（常委会）关键质量属性（CQAs）的工艺参数及质量属性，从而有助于定义和完善的控制策略。

长期的产品开发过程必然是复杂的，需要不断交换数据，决定和更新都内部公司，并在有需要时，与外部利益相关者，如互认协议。产品开发和质量风险管理的一个重要方面是有效和安全的知识管理和文档系统的维护。这样的系统必须促进透明的沟通和强调对利益相关者的关键问题，还必须包括一个结构良好的归档。显然，组织的能力，不同的数据和有效信息，然后检索所需的更新，并进一步评价，例如工艺验证的目的，将是巨大的。

最后，应该指出的是，QRM活动集中于产品/工艺开发和产品制造，最终确保可靠的，安全和有效的FPP。

2。词汇表

下面给出的定义适用于这些准则中使用的术语。在其他情况下，它们可能有不同的含义。

控制策略

A计划的控制，来源于目前的产品和过程的理解，保证工艺性能和产品质量。该控件可以包括活性药物成分（API）和完成医药产品（FPP）的材料和部件，设施和设备的运行状况，过程控制，成品规格，相关的方法和监测频率和参数和属性控制。关键质量属性（CQA）

的物理，化学，生物或微生物的属性或特性，应在适当的限制，范围或分布，以确保所需的产品质量。

失效模式

不同的方式，一个过程或子过程可能无法提供预期的结果。

故障模式，影响及危害性分析（FMECA）

一个系统的方法识别和预防产品和工艺问题。

完成医药产品（FPP）

已经发生的医药产品生产的各个阶段，包括在其最后的容器和标签包装成品剂型。正式的实验设计

一个结构化的，有组织的方法确定一个过程，这个过程的输出影响因素之间的关系。也被称为“实验设计”。

发生

一个固定的时间框架内的负面事件的概率。

医药产品

任何材料或产品供人用或兽用在其成品剂型或使用的原料在这样的剂型，这是受控制的药品在出口国和/或进口国的立法。

医药产品目标轮廓（PPTP）

FPP的目标属性，包括剂型和强度（S），路由的管理和相关的药物释放和药代动力学要求的定义。

计划中的风险评估

进行事先的活动的评估，无论进行任何工作之前，或之前进行进一步的工作。这使得品质的被内置到活动及风险会有所减少，如设计制造的细胞毒性产品的高防护设施。

过程的稳健性

的处理能力的材料和变性的过程和设备的变化，而不容忍质量造成负面影响。

合格

行动证明和记录任何处所，系统和设备的正确安装和/或无??法正常工作，导致预期的结果。资格往往是验证的一部分（初始阶段），但个人资格步骤单独并不构成工艺验证。

质量的关键工艺参数

一个工艺参数，这可能会影响关键质量属性。

质量风险管理

医药产品在整个产品生命周期的质量风险评估，控制通信和审查的系统过程。

风险

组合的概率发生的危害和严重性的危害。

风险分析

识别出的危险相关的风险的估计。

风险评估

一个系统的过程，组织的信息，以支持在风险管理过程中的风险作出决定。它包括危害识别与暴露于这些危害的风险评估。

风险控制

决策者和其他利益相关者之间的风险和风险管理信息共享。

风险评估

估计风险比较给定的风险标准，使用定量或定性的规模，确定风险的重要性。

风险识别

该系统利用信息，以确定潜在危害的来源（危害）的风险问题或问题描述。

风险优先数（RPN）

数值分配给进程的风险评估，或一个过程中的步骤，故障模式影响分析（FMEA）的一部分。每个失效模式得到一个数字得分，量化发生的可能性，检测的可能性和严重程度的影响。这三个分数的商品是该故障模式的RPN。RPN=严重等级×发生评级×检测的评价。

风险审查

审查或监视输出或风险管理过程中考虑的结果（如果适用），新的知识和经验的风险。

利益相关者

任何个人，团体或组织，可以影响，受影响的，或者感知本身受到影响的风险。主要利益相关者的患者，医疗保健专业，MRAS和制药业。

无计划的风险评估

的影响进行评估的情况下进行的评估已经发生，例如偏离了正常的工作方式的影响。

验证

记载的行为证明任何程序，工艺，设备，材料，活动或系统实际上导致预期的结果。

验证

除了监控，应用的方法，程序，测试和其他评估，以确定符合质量风险管理活动。3。质量风险管理流程

启动QRM过程

QRM活动应使用系统的过程，旨在协调，推动和改进基于科学的决策与风险。在启

动和规划QRM过程可能要采取的步骤可能包括以下内容（5）：

■定义的问题和/或风险的问题，包括相关的假设吞吐量的潜在风险;

■组装的背景信息和/或数据的潜在危险，危害人体健康的影响有关的风险评估; ■确定一个领导者和必要的资源;

■指定的时间表，交付，决策的风险管理过程中的适当水平。

内部标准作业程序应定义步骤，利益相关者，角色和职责（治理和管理职责）。3.2人员在QRM

实施方，即药品生产商或监管机构，应保证适当的特定产品的知识和专长的人员，以确保有效地规划和完成质量风险管理活动。这可能是最好的完成装配一个多学科小组，根据第4.2节中提供的指导。

获委任的人员应该能够：

■进行风险分析;

■识别和分析潜在的风险;

■评估风险，确定哪些应该控制哪些是可以接受;

■建议和实施适当的风险控制措施;

■制定的风险审查，监测和核查程序;

■考虑相关或类似产品和/或程序上的风险结果的影响。

QRM活动应该定义并记录在案。

3.3产品和过程知识

QRM，应根据有关的产品或过程的知识，根据产品生命周期的阶段。

甲流图可能是有益的，覆盖所有的操作和控制的过程中，根据评估。当应用QRM到一个给定的操作，前面和后面的步骤，该操作也应考虑。块型图可以充分说明。修订的流程图可以在适当的情况下，应记录在案。

3.4风险评估

进行风险评估时，需要考虑到安全性和有效性，除了质量问题。

在评估过程中，可合理预期下进行活动评估时发生的所有风险应该被列出。风险评

估的第一次时，一般的做法是，即启动时，有一个变化或关注，也可以应用于现有的流程。应进行的分析，以确定哪些风险是必不可少的，以消除或减少到可接受的水平。

需要彻底的风险评估，以确保有效的风险控制。风险评估应审查的材料，操作，设备，仓储，配送和用途的产品。通常情况下，列表中的潜在风险（生物，化学和物理），在每个区域而可能引入的，增加或控制应制订。风险评估应解决以下基本问题：

■什么可能出问题？

■可能的风险的本质是什么？

■什么是它们发生的概率是多么容易它来检测他们？

■什么是后果的严重性吗？

然后应决定应当由质量风险管理活动和控制措施，如有的话，应采取为每个风险的潜在风险。如果风险已经确定的安全控制是必要的一步，这一步，或任何其他不存在的控制措施，产品或生产过程应进行修改，在该步骤中，或在较早或较晚的阶段，包括这样的控制措施。可能需要一个以上的控制措施，以控制特定的风险和可控制一个以上的风险由指定的控制措施。

风险评估方法的选择是在第5。

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