微流控技术制备超分子水凝胶载药微球及其释药性能研究
5-FuCoFe2O4PCL磁性载药微球的制备及其表征
5-FuCoFe2O4PCL磁性载药微球的制备及其表征
分类号密级 U D C 单位代码10151 大连海事大学 硕士学位论文 5-Fu／CoFe204／PCL磁性载药微球的制备及 其表征 童欣 指导教师刘炼职称教授 学位授予单位大连海事大学 申请学位类别工学硕士学科(专业) 材料科学与工程论文完成日期2014．12．20 答辩日期2015．1．4 答辩委员会主席
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Preparation and Research of 5一Fu／CoFe204／PCL Drug Carried Magnetic Microspheres A t hesis Submitted t o Dalian Maritime University In partial fulfillment of the requirements for the degree of Master of Engineering by Tong Xin (Materials Science and Engineering) Thesis Supervisor：Professor Liu Lian January 2015
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||Ull IIII II III II II I l UI Y281 9661 大连海事大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明本人郑重声明：本论文是在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的 成果，撰写成博／硕士学位论文!三二E丛丝Q至鲥Q生壁￡L．磁丝羹药邀鉴鳇剑蚤拯基垂 堑==。除论文 中已经注明引用的内容外，对论文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本论文中不 包含任何未加明确注明的其他个人或集体己经公 开发表或未公开发表的成果。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：鱼!叁 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解大连海事大学有关保留、使用研究生学 位论文的规定，即：大连海事大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论 文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连海事大学可以将本学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编学位论文。同意将本学位论文收录到《中国优秀博硕士学位论 文全文数据库》(中国学术期刊(光盘版)电子杂志社)、《中国学位论文全文数据库》 (中国科学技术信息研究所)等数据库中，并以电子出版物形式出版发行和提供信息 服务。保密的论文在解密后遵守此规定。 本学位论文属于：保密口在——年解密后适用本授权书。 不保密口／(请在以上方框内打～”) 敝储签名：靓导师躲厕媳 日期：劫lJ年f月
高分子微球
1.1 高分子微球概述 高分子微球应用几乎涉及到所有领域。高分子微球的起源非常悠久，最早的天然高分子微球来自天然的橡胶树的树液，被称为乳胶（Latex）。也许由于这个原因，最早的合成高分子微球被应用于橡胶制品或橡胶制品的添加剂，这些高分子微球都是由具有弹性的聚合物组成，如聚丁二烯、聚异戊二烯等。以后，随着微球制备技术的发展，聚合物微球又开始被应用于涂料、纸张的表面加工、胶粘剂、塑料添加物、建筑材料等领域。近十几年来，由于高分子微球应用领域又从以往的一般工业应用发展到高尖端技术领域，如医疗和医药领域、生物化学领域和电子信息领域等。在高分子微球应用方面，传统应用领域的产品得到进一步提升，如在涂料应用领域，产品的结构已经从大众化走向个性化，即品种多样化和少量化，但附加价值较高。高分子微球在药物输送系统的应用应该是近年来发展最为迅速的领域，这是因为人们对医疗质量的要求越来越高。 复合高分子微球又称核壳高分子微球，是制备共混高聚物的一种新技术。它是材料科学发展的重要方向，现已从宏观的聚合物共混物发展到亚微观的复合高分子乳胶。近年来，通过复合技术制备复合乳胶以及对复合型乳胶的研究十分活跃。其中，核壳结构乳胶聚合物尤其令人感兴趣。核壳结构乳胶聚合物属于异种高分子复合乳胶，是由性质不同的两种或多种单体分子在一定条件下进行聚合，即种子聚合或多阶段聚合，一般以先聚合的材料为中心，后形成的聚合物为外层，使乳胶粒子的内侧和外侧分别富集不同种成分，通过核壳的不同组合，得到不同形态的非均相乳胶，从而可赋予核、壳各不相同的功能，可获得一般无规共聚物、机械共混物难以具有的优异性能。 核壳高分子的性能与其结构关系十分密切。80年代初，Okubo等提出“粒子设计”的新方法，主要内容包括控制乳胶粒子的形状、异相结构、粒径分布及功能基的分布等。复合乳胶能有效改善材料的力学性能，在塑料、涂料和油漆方面有重要的应用。近年来，人们通过化学和物理的手段（如：交联、包埋、附着和反应）赋予乳胶颗粒以光导、电导、热敏和磁等功能，广泛应用于电子、生物、医药和照相工业[1~5]。 1.2 高分子微球的合成方法 1.2.1 乳液聚合 高分子微球的合成一般采用乳液聚合技术。乳液聚合是有单体和水在乳化剂作用下配制的乳液中进行的聚合，聚合体系主要有单体、水、乳化剂及溶于水的引发剂四种基本组分组成。该技术开发起始于本世纪早期，二十年代末已有和目前生产配方类似的乳液聚合过程的专利出现。二十世纪三十年代初，乳液聚合方
超临界流体技术制备5_氟尿嘧啶_吲哚美辛_聚乳酸缓释微球_张严之
复合材料学报第28卷 第1期 2月 2011年A cta M ateriae Co mpo sitae Sinica V ol 28 N o 1 F ebr uar y 2011 文章编号:1000-3851(2011)01-0021-05 收到初稿日期:2010-02-04;收到修改稿日期:2010-05-05 通讯作者:尹光福,教授,研究方向:生物医学材料 E mail:yin gf@s https://www.wendangku.net/doc/b111450734.html, 超临界流体技术制备5 氟尿嘧啶吲哚美辛 聚乳酸缓释微球 张严之,李奎锋,黄 婷,黄 锐,康云清,尹光福 * (四川大学材料科学与工程学院,成都610064) 摘 要: 为了考察药物5 氟尿嘧啶(5 F u)与吲哚美辛(ID M C)的协同作用,采用超临界流体强制分散溶液技术(SEDS),以二氯甲烷/二甲亚砜为共溶剂,制备了复合5 F u 和ID M C 的L 聚乳酸(PL L A)微球。利用单因素法探索了制备复合微球的最佳外部条件,通过表面形貌、载药量、粒径分布、释放性能的检测和体外细胞实验来表征微球的各项性能。结果表明:当共溶剂二氯甲烷/二甲亚砜比例为30 1时,制备该微球的优化条件为39 、14M Pa;微球形貌呈类球形,粒径分布在0.5~5 m;复合IDM C 后微球具有更优良的缓释效果;载药微球对A549细胞系增殖有明显的抑制作用,但与复合IDM C 前后微球共培养的2组细胞的相对生长速率(RGR)无显著性差异。 关键词: 超临界流体技术;5 氟尿嘧啶;吲哚美辛;聚乳酸;微球中图分类号: R318.08 文献标志码: A Preparation of 5 fluorouracil indomethacin poly(L lactide)microspheres using a novel supercritical flu id technique ZH ANG Yanzhi,LI Kuifeng ,H U ANG T ing ,H U ANG Rui,KANG Yunqing,YIN Guangfu * (Colleg e o f M ater ials Science and Eng ineer ing,Sichuan U niver sity,Chengdu 610064,China ) Abstract: T o investig ate the sy ner gistic effect o f t he dr ug 5 fluor ouracil(5 F u)and indo methacin(IDM C),the micro spheres of poly (L lactide)w it h IDM C and 5 F u w ere pr epar ed by the technique of so lutio n enhanced dispersio n by supercritical CO 2(SED S),using dichlor omethane/dimet hy l sulfox ide as a cosolvent system.A single facto r met ho d w as used to ex plor e the best ex ternal conditio ns.T he mo rpholo gy ,drug loading,par ticle size distr ibut ion and r elease pr ofiles of 5 Fu -IDM C -PL L A microspher es were character ized,and the in v itr o cell cultur e was designed and perfo rmed.T he results indicat e that 39 ,14M Pa is the pr eferable condition fo r the micro spheres prepa ratio n w hen the r at io o f the cosolvent is 30 1.T he micro spheres ex hibite a g oo d spherical morpholog y,a part icle size distr ibution bet ween 0.5~5 m,w hich possess a sustained r elease pro per ty and enhanced after composit ed with IDM C.T he in vitro cell culture ex periment sho w that the drug lo aded microspheres significantly inhibite the prolifer ation of A549cell line,but the relative g row th r ate (RG R)of the tw o g roup o f cells cultur ed w ith the micro spheres before and aft er composition IDM C have no signif icant differ ence.Keywords: supercritical fluid technique;5 fluo rouracil;indomethacin;poly(L lactide);micro spheres 缓控释体系具有减少给药频率、减少剂量、降低不良反应等优越性,已引起人们的广泛研究兴趣。用超临界流体强制分散溶液技术(SEDS)制备复合微球,与传统的方法相比,具有溶剂残留量低、条件温和、周期短等优势[1-4] 。5 氟尿嘧啶(5 fluoro uracil,5 Fu)是一种临床常用抗代谢类广谱抗肿瘤药物,将其制成聚合物缓释微球,可减少给 药次数,提高利用效率,减少毒副作用。吲哚美辛(Indo methacin,IDM C)临床上用作解热镇痛及抗炎抗风湿类非甾体类消炎药,研究表明,IDMC 能显著增强5 Fu 抗肿瘤作用[5-6]。L 聚乳酸(PL LA)作为无毒、可生物降解的聚合物,已被美国FDA 批准用作药物缓、控释制剂的载体。本研究中采用SEDS 技术,以PLLA 为载体材料,二氯甲
生物大分子药物
生物大分子药物 近年来，生物大分子药物发展迅猛，受到的关注也越来越多。与传统小分子药物相比，生物大分子药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低、易在体内降解等特点，这导致其具有与小分子药物不同的药代动力学特征。以蛋白多肽药物、单克隆抗体药物、抗体药物偶联物和核酸药物4 类生物大分子药物为例，综述近年来生物大分子药物的药代动力学研究进展，旨在为生物大分子药物及生物类似药的研发提供参考。 [ 关键词] 生物大分子药物；蛋白多肽药物；单克隆抗体药物；抗体药物偶联物；核酸药物；药代动力学生物大分子药物是指一类利用现代生物技术方法生产的源自生物体内并被用于疾病的诊断、治疗或预防的生物大分子，狭义上也称为生物技术药物。随着分子生物学、基因工程和基因组学的研究发展，生物技术药物得以迅猛发展，其种类也日趋增多。目前生物技术药物包括DNA 重组技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体（mono-clonal antibody ，mAb ）和细胞因子药物，也包括蛋白质工程技术生产的上述产品的各类修饰物，还包括用于基因治疗的基因、反义寡核苷酸和核酶及病毒和非病毒基因递送载体等。 药代动力学研究对于药物的有效性和安全性评估非常重要，如选择合适的给药途径，设定合适的给药频率和给药剂量，明确药物是否可以到达相应的靶器官等。但不同于传统的小分子化学药物，生物大分子药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低、易在体内降解等特点，使其在生物体内的处置过程变得更为复杂（见表1），也给药代动力学研究提出了新的挑战。本文将分别围绕蛋白多肽药物、mAb 药物、抗体药物偶联物（antibody-drug ConjUgate, ADC）和核酸药物，对其药代动力学特点进行分析和讨论。 1 生物大分子药物的体内吸收 生物大分子药物包括蛋白多肽药物、核酸药物、ADC 药物和mAb 药物等, 与传统小分子药物（相对分子质量为200 ~ 700）相比, 其相对分子质量（1 500 ~ 150 000）较大,不易被吸收,同时存在口服后易被消化道酶降解破坏的问题,各种生物大分子药物在吸收方面存在许多相似的特点,在此一并阐述。 1.1 给药方式的选择由于存在不易被吸收、消化道降解等问题,生物大分子药物口服给药后生物利用度极低。目前绝大多数生物大分子药物均选用肠道外方式给药,主要以静脉注射方式给药,其次是皮下注射给药,少数也可以肌肉注射给药。静脉注射给药时,血药浓度迅速达到峰值,但易产生安全性问题,同时长期多次静脉注射给药存在患者耐受性不好等问题,另外静脉注射给药一般需要在医疗机构完成,容易带来较高的费用。为了解决生物大分子药物给药途径带来的问题,研究主要集中在2 个方面：一是如何实现生物大分子药物的口服用药；二是不同给药方式的药物吸收机制研究。大量研究集中在前者,如近期发现羧甲基纤维素-弹性蛋白（CMC-EIa）作为蛋白酶抑制剂可以很好地抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶等的活性；吸收促进剂如脂肪酸、胆盐等，可以可逆性地打开紧密连接而提高胰岛素的渗透性。但蛋白酶抑制剂容易造成体内蛋白酶的缺乏,而吸收促进剂容易损坏生物膜造成局部炎症。此外,载药系统如纳米、微球、脂质体以及衍生化或化学修饰也是研究如何实现生物大分子药物口服用药的主要方法。环孢素是一种预防同种异体器官或组织移植发生排斥反应的药物,特殊的环肽结构使得其口服后具有较好的生物利用度。一项meta 分析数据表明,山地明（环孢素的普通制剂）是新山地明（环孢素微乳
医用高分子微球
河北联合大学Hebei United University 2008级 《医用高分子》课程论文医用高分子微球 姓名陈朝阳 班级08应用化学 学号02 分数
医用高分子微球 陈朝阳 (河北联合大学化工与生物技术学院，唐山，063009) 摘要：本文对高分子微球的结构性能做了简要介绍,综述了生物医用高分子微球载体的制备方法、表面功能化途径以及生物活性物质的固定化方法,并对高分子微球在医学领域的应用作了概要介绍，最后对其性能及制备技术的改进和在生物医用及其他方面的应用发展前景做了简单预想。 关键词：高分子微球；功能化；生物活性物质；固定化；医学应用 高分子微球是指直径在纳米级至微米级形状为球形或其它几何体的高分子材料或高分子复合材料。生物医用高分子微球由载体、键合在微球表面上的功能基以及所固定的生物活性物质三部分组成。可分为天然高分子微球和合成高分子微球两大类。前者有聚多糖类和蛋白质后者多以苯乙烯、乙烯基吡啶、丙烯酸酯、丙烯酰胺及它们的衍生物为原料制备。 由于其分子结构的可设计性吸引了越来越多的科学工作者的兴趣，进而更加快了其开发应用的步伐。可以通过选择聚合单体和聚合水平上来设计合成和制备,并且可以比较方便地控制其尺寸的大小和均一性,使之具有所需要的特定性能与功能。这种微观结构和性能的可设计性,使得高分子微球在对材料特性要求较高的生物医学领域中显示出巨大的发展潜力。 与无机材料微球或来源于生物体的血球等相比,高分子微球除具有固相化载体特有的易于分离和提纯的优点外,还具有廉价、比表面积大、单分散性好、易于制备及功能化以及对生物体相容性可调、有利于研究与生物体成份相互作用等特点。 1. 高分子微球载体的制备 天然高分子微球本身带有反应性基团,可直接用于生物活性物质的固定化。合成高分子微球则必须通过如下方法引入功能基团:(1)功能单体共聚法。即少量功能单体与主单体进行共聚的方法,有时可以加入交联剂以获得交联的微球；(2)微球载体表面修饰法。其中,功能单体共聚由于易控制功能度及交联度,不易产生
5氟尿嘧啶载药微球的制备工艺及性能研究
5-氟尿嘧啶载药微球的制备工艺及性能研究。 李航袁华仲谦任杰 同济大学材料科学与工程学院纳米与生物高分子材料研究所上海200092 摘要!以PLA为载体材料以5-Fu为模型药物制备5-Fu PLA载药微球通过正交设计优化微球制备工艺另外检测了载药微球的回收率稳定性缓释性能等物理性质用紫外分光光度计测定药物含量激光粒度仪分析粒径结果表明载药微球的平均粒径为133.2 32.5n m平均包封率为11.3 5.0缓释时间延长至801001具有良好的缓释功能 关键词!正交试验法"聚乳酸"溶剂挥发法"体外缓释中图分类号!T@317"O631文献标识码!A 文章编号!1001-9731#2007$02-0298-04 1引言 5-氟尿嘧啶5-fl uor ouracil简称5-Fu是目前临床最常用的抗肿瘤药物之一已广泛用于各种实体瘤的治疗其局部浓度维持时间与疗效呈正相关1但其血浆半衰期极短I n2 仅有0.81需频繁给药且毒副作用较大不易为患者所接受若将它制成具有一定载药量的缓释微球经注射使药物浓集于实体瘤周围可减少给药次数降低毒副作用提高疗效24 生物可降解材料聚乳酸Pol y l acti de PLA是一种具有优良的生物相容性及生物可降解性的聚合物PLA在体内代谢最终产物是CO2和~2O中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物所以不会在重要器官聚集5PLA于1997年被美国FDA批准作为药用辅料并被广泛地用于药物缓控释系统而研究最多的是PLA微球 采用溶剂挥发法制备5-氟尿嘧啶的聚乳酸载药微球并对其制备条件进行优化以期获得5-氟尿嘧啶的注射粉针剂既能对药物进行缓释又能避免肿瘤药物对正常细胞的毒副作用 2试验材料 5-氟尿嘧啶常州市剑湖东风化工厂聚乳酸M W=14000g mol上海市同杰良生物材料有限公司TWeen-80丙酮二氯甲烷为AR级国药集团化学试剂有限公司 ~01-3型恒温磁力搅拌器上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司FA-1104型电子天平上海民桥精密科学仪器有限公司FD-1型冷冻干燥机北京博医康 实验仪器有限公司W ZS-50F2型微量泵浙江大学医学仪器有限公司ZRS-8C型智能药物溶出试验仪天津大学无线电厂U-1800型紫外分光光度计日本东京日立电器公司透析袋截留分子量8000 14000g mol国药集团化学试剂有限公司 3实验方法 3.15-Fu载药微球的制备工艺 采用溶液挥发法制备载药微球一定质量的5-Fu 粉末与PLA溶解在二氯甲烷C~ 2C l2 与丙酮A ce-t one的混和溶液中超声使颗粒状药物均匀悬浮在油相中将油相以一定速度滴加到高速搅拌的溶有一定量TWeen-80的水相中乳化后即可得到载药微球室温下搅拌481挥发有机溶剂并在低温冰箱中121使微球固化三蒸水润洗3次以除去游离的和吸附在微球表面的药物最后冷干后得到包药微球的粉针剂3.2因素和水平的确定 选取水相中表面活性剂的含量TWeen-80con 油相的配比C~ 2C l2Acet one 投药量5-Fu和水 油相体积比V W V o4 个因素每个因素选取3个水 平选用L 934 表进行正交试验具体见表1 表1正交试验设计因素及水平 T abl e1Fact ors and l evel s of ort1o g onal desi g n ex-p eri m ents 水平因素 A TWeen-80con m g m l B C~2C l2A cet one m l m l C 5-Fu m g D V W V o 110515521 22010101031 3301551541 3.3评估指数的测定 3.3.1粒径D的测定 将微球乳液置于超声振荡器中使其分散均匀取少量乳液于美国Beck m an Coult er公司LS230型激光粒度仪进行测试 3.3.2包封率enca p sul ati on effi ci enc y EE的测定 取适量的包药微球用二氯甲烷C~ 2C l2 溶解用稀盐酸萃取3次收集上层5-Fu的稀盐酸溶液定容至 8922007年第2期38卷 。基金项目!上海市科委纳米专项资助项目0452n m059 收到初稿日期!2006-08-07收到修改稿日期!2006-10-07通讯作者!任杰 作者简介!李航1982-女辽宁锦州人在读硕士师承任杰教授从事纳米与生物高分子材料研究
高分子磁性微球
磁性微球 磁性高分子微球是近年发展起来的一种新型磁性材料，是通过适当方法将磁性无机粒子与有机高分子结合形成的具有一定磁性及特殊结构的复合微球。磁性复合微球不仅具有普通高分子微球的众多特性还具有磁响应性，所以不仅能够通过共聚及表面改性等方法赋予其表面功能基(如-OH、-COOH、-CHO、-NH2,等)，还能在外加磁场作用下具有导向功能。目前，磁性复合微球已广泛用于生物医学、细胞学和分离工程等诸多领域。 一、功能化高分子磁性微球 具有生物活性的高分子生物材料是高分子功能团, 可以作为生物活性物质的载体,另一方科学与生命科学之间相互渗透而产生的一个重面又因其具有超顺磁性, 在外加磁场的作用下要的边缘领域, 是近50年以来高分子科学发展能快速、简单的分离, 使其在生物工程(固定化的一个重要特征。功能化的高分子磁性微球一酶)、生物医学(靶向药物、酶标、临床诊断)、细胞方面因其具有能够与生物活性物质反应的特殊学(细胞分离、细胞标记)等领域的研究日益活跃,并显示出较好的应用前景。 （1）功能化磁性微球与生物大分子的作用机理 包覆磁性颗粒的高分子材料带有多种具有反应活性的功能基团, 如羧基(—COOH)、羟基(—0H)、氨基(—N H2)、巯基(—SH)等, 这些功能基团能够与生物高分子(氨基酸、蛋白质、酶等)中的活性基团共价结合, 从而实现磁性微球作为生物载体的功能。同时通过磁性微球的功能基团也可在颗粒表面偶联特异性的靶向分子,如特异性配体、单克隆抗体等, 通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合, 在细胞摄粒作用下进入细胞内, 可实现安全有效地用作靶向性药物、基因治疗、细胞表面标记、同位素标记等。 瑞典皇家理工学院的Mikhaylova等[ 3] 利用表面含有的—NH 2功能团的磁性微球运载BSA (牛血清蛋白), 先将功能基团—N H2 修饰到磁性纳米颗粒表面, 然后将BSA 中的—COOH 活化,利用—CO OH 和磁性微球表面的—NH2 形成肽键,从而实现磁性微球对BSA 的运载。红外光谱(FTIR)证实BSA 分子成功地联接到磁性纳米颗粒上;化学分析表明表面功能化的磁性纳米粒子对BSA 的运载能力远远大于未功能化的磁性纳米颗粒;磁性测试表明, 磁性微球表面包覆BS A 分子后, 仍呈超顺磁性,但饱和磁化强度有所降低。沈鹤柏等[ 4] 用微乳液的方法将SiO2 包覆在磁性粒子γ-Fe2 O3 表面, 通过脱水反应在纳米颗粒表面引入3-巯基丙基三甲氧基硅烷(M PTS)进行表面巯基化, 然后使修饰有过硫键的DNA 分子与M P TS 分子中的—SH 配位基形成-S-S-双键, 从而将磁性微球与生物大分子键合在一起。表面增强拉曼光谱(SERS)分析证实DN A 被有效地联接到磁性纳米粒子表面。 （2）磁性微球的功能化方法 磁性微球的功能化主要通过四种方法来实现:共混包埋法、界面吸附法、活化溶胀法和单体聚合法。 ○1共混包埋法：共混包埋法制备磁性高分子微球主要是通过范德华力、氢键、配位键或共价键等作用, 使溶解的高分子链缠绕在磁性纳米颗粒表面, 形成高分子包覆的磁性微球。Bahar 等[ 20] 通过共混包埋法将悬浮有Fe3 O4 的油相倒入水相, 经搅拌后在室温下蒸发出油相溶剂氯仿, 制得带有反应性醛基的磁性聚苯乙烯微球。 ○2界面吸附法是利用纳米颗粒本身的表面效应来制备磁性微球的一种方法。纳米颗粒由于表面原子的周围缺少相邻的原子, 导致了表面原子的晶体场环境和结合能与内部的原子不同, 具有很高的化学活性;并且, 纳米颗粒表面原子数与总原子数之比随着粒径的减小而急剧增大。这使得纳米颗粒表面能大大增加, 从而比较容易与其它原子相结合而稳定下来。生物大分子大都是两性分子, 因而当与纳米颗粒均匀混合后, 调节溶液的pH 值使生物大分子与纳
国产载药微球治疗乏血供肝癌的疗效分析
国产载药微球治疗乏血供肝癌的疗效分析 发表时间：2019-05-28T15:07:34.070Z 来源：《医药前沿》2019年10期作者：陈圣群周坦洋张岳林周官辉朱统寅聂春晖 [导读] 目的：研究国产载药微球经导管肝动脉内化疗栓塞术（TACE）治疗乏血供肝癌的疗效及安全性。 （浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州 310000） 【摘要】目的：研究国产载药微球经导管肝动脉内化疗栓塞术（TACE）治疗乏血供肝癌的疗效及安全性。方法：对30例肝脏增强CT 及DSA造影诊断为乏血供肝癌并应用国产CalliSpheres载药微球经介入栓塞的患者，分析介入手术之前以及随访的所有相关检查资料。结果：30例患者手术成功率为100%，随访2月，介入后2月的疾病缓解率及疾病控制率分别为70%和85%。与介入前相比，介入后甲胎蛋白指标明显降低，有统计学意义（P<0.05）。术后并发症多为恶心呕吐、低热、腹部胀痛等栓塞综合征。结论：国产载药微球经TACE治疗乏血供肝癌是一种安全的以及短期效果良好的治疗方案。 【关键词】国产载药微球；TACE 【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）10-0061-02 肝动脉化疗栓塞术（TACE)是我国中晚期肝恶性肿瘤首选的治疗方案。以往TACE栓塞剂选择主要以碘油为主，其疗效取决于肿瘤的血供丰富与否，对乏血供肝癌疗效欠佳。本中心收集2018年1月-2018年10月30例应用载药微球行介入治疗乏血供肝癌患者的资料进行研究及分析。 1.资料与方法 1.1 一般资料 选取2018年1月-2018年10月本院收治的30例乏血供肝癌的患者，均用国产载药微球经TACE治疗。其中，男性患者25例，女性患者5例，年龄分布：35～70岁；Child-Pugh评分：A级26例，B级4例；病灶平均大小为(4.5±2.1)cm。 1.2 纳入标准 （1）针对不可切除的乏血供肝癌均经肝脏增强CT/MRI以及DSA证实。（2）Child-Pugh评分A或B级。排除标准：Child-Pugh 评分C 级、黄疸、大量腹水、门静脉主干完全栓塞以及肝外转移等。 1.3 载药制备过程 本研究国产载药微球选用CalliSpheres载药微球，直径为100～300um或300-500um微球1瓶，用20ml注射器抽取微球，将注射器竖立3min，至微球沉浸至底部，然后将上清液去除，用三通将装有微球的20ml注射器和溶解的表柔比星60mg的注射器沟通，相互推拉，直至微球和表柔比星混合到同一注射器并盖上冒，并间断摇匀，频率：1次/5min，共需30mim，将载有表柔比星的微球与碘克沙醇1:1摇匀后备用。 1.4 手术过程 消毒铺单后常规行股动脉Seldinger穿刺成功后，进行肝动脉等血管造影，结合肝脏增强CT或者MRI明确肝癌供血动脉并同时进一步证实肝癌乏血供。应用微导管超选至肿瘤供血动脉内，应用脉冲式方法向肿瘤供血血管内注射，速度1ml/分，待造影剂流速变慢直到血管铸型后结束。肿瘤血管复查造影显示染色消失，手术结束。 1.5 术后随访 （1）根据护理记录观察患者TACE后副反应；（2）患者术后2月复查，行肝脏MRI或CT，根据改良的实体瘤疗效评价标准[1]，评估如下：（1）完全缓解（CR）：所有肿瘤动脉期无强化并持续1月以上；（2）部分缓解（PR）：同治疗前相比，所有肿瘤存活直径之和缩小≥30%，同时无新生肿瘤并持续1月以上；（3）疾病进展（PD）：肿瘤存活直径之和增加≥20%，或者有新发病灶；（4）稳定（SD）：病灶缩小，但没达到PR，或者增大未达到PD，无新发肿瘤病灶同时持续1个月以上。疾病缓解率：CR+PR/30×100%，疾病控制率： CR+PR+SD/30×100%。（3）介入前后甲胎蛋白指标变化。 1.6 统计学方法 应用SPSS24.0软件进行分析。P<0.05有统计学意义。 2.结果 2.1 疗效 30例患者介入手术成功率是100%。随访患者2个月，介入手术后2个月复查肝脏增强MRI/CT，所有患者的疾病缓解率及疾病控制率分别是70%和85%。 2.2 甲胎蛋白 介入手术后2个月复查甲胎蛋白指标较介入前均下降，差异有统计学意义（P<0.05）。 2.3 介入术后反应 30例患者在术后以恶心呕吐、低热、腹部胀痛及肝功能轻度损害为主，无肝癌破裂或脓肿形成等相关并发症。 3.讨论 以往C-TACE是将碘化油与化疗药物（表柔比星等）混合后作为栓塞材料，主要靠对肝癌动脉的栓塞，其效果好坏在于碘化油对肿瘤填充效果，而充填效果又在于肝癌动脉的好坏与否，肝癌动脉供血好者，病灶内可沉积较多的碘化油混合乳剂，同时可长时间停留。但乏血供的肝癌，其肿瘤供血血供较少，在DSA上肝癌可稍显染色甚至无染色[2]，灌注的碘化油一般很少进入病灶内，即使少许进入病灶也无法沉积，或停留时间极短，效果非常不理想，同时化疗药物跟碘化油不能完全融合也能加大心脏方面的毒性，甚至于发生骨髓抑制情况。有相关报道对于乏血供的肝恶性肿瘤多仍以肝血管供血，其内小的毛细血管遍布，这对乏血供肝恶性肿瘤能经TACE治疗提供科学理论依据[3]。 针对乏血供的肝恶性肿瘤患者，多联合射频（RFA）、碘125粒子植入等综合治疗来提升治疗效果[4]，因其微创、身体损伤小、疗效确切等优点，在临床应用广泛，但也有部分患者因肿瘤位置等因素不宜进行射频等治疗。 载药微球是目前临床上广泛应用的新型栓塞材料，因其载药特性以及微球可变性，在治疗肝恶性肿瘤的中得到非常好的效果[5]。有研
MTT法分析5_氟尿嘧啶缓释微球的体外细胞毒作用
M T T 法分析5-氟尿嘧啶缓释微球的体外细胞毒作用 朱世滨,梁怀祝 (大连市中心医院普外科,辽宁大连116000) 摘要:目的:探讨两种不同制剂5-氟尿嘧啶在体外对胃癌细胞的影响,为临床腹腔灌洗防治胃癌腹腔种植奠定实验基 础。方法:人胃癌细胞株BCG 820常规培养于含10%小牛血清的DM E M ,M T T 法来观察不同处理因素(DM E M 对照组、5-Fu 组和5-Fu 缓释微球组)随时间对肿瘤细胞生长的影响。结果:BCG 820胃癌细胞在5-Fu 组和5-Fu 缓释微球组培养均出现细胞的大体形态改变,第6天BCG 820细胞杀伤率,5-Fu 为91.6%;5-Fu 缓释微球组为97.1%。结论:不同时间不同处理因素肿瘤细胞细胞杀伤率,可见5-Fu 缓释微球组体外对胃癌细胞杀伤作用随时间延长优于5-Fu 组。 关键词胃癌细胞;5-Fu 缓释微球;M T T 中图分类号:R 735.2;R 979.1+2 文献标识码:A 文章编号:1008-0104(2006)02-0059-01 胃癌术后的死亡原因 50%～70%系由于腹膜转移或复发。针对腹膜转移或复发的腹腔内区域性化疗可大大提高化疗药物对肿瘤细胞直接的细胞毒性作用,并能明显降低全身用药所致的造血、消化、神经等系统的毒副反应 [1,2]。5-Fu 是一种广谱的抗肿瘤药物,已广泛应用于腹腔化疗,为了克服其半衰期短,代谢快,作用时间短的缺点,我们与沈阳兴齐制药厂合作生产5-Fu 缓释微球,本实验应用M T T 法对该药物进行体外细胞毒研究。1 材料与方法 1.1 实验材料 人胃癌细胞株BCG 820细胞株由大连市中心医院中心实验室提供;含10%小牛血清的DM E M ;胰蛋白酶;M T T ;5-Fu ;5-Fu 缓释微球由沈阳兴齐制药厂提供;相差倒置显微镜;自动分光光度仪;超净工作台;CO 2孵育培养箱。1.2 培养条件 人胃癌细胞株BCG 820,培养液含10%小牛血清的DM E M ,用25%的胰酶和0.02ED TA 混合液消化细胞的对数生长期37℃、5%CO 2培养孵育细胞数。1.3 实验方法 取对数生长期人胃癌细胞株BCG 820细胞,用含10%小牛血清的DM E M 培养液制成1×105 m l 悬液,加到24孔平底培养板,每孔1m l ,置5%CO 237℃培养24h ,细胞形成单层,吸去营养液后,加入不同组药物,再次置5%CO 237℃培养24,48,72,96,120,144h ,吸去营养液,每孔加入5m g m l M T T 0.1m l ,振荡摇匀后置5%CO 237℃培养4h ,吸去上清后,加入10%DM SO 二甲亚砜600u l ,10～20m in 结晶完全溶解后,于波长960nm 测OD 值,并计算细胞存活率、细胞杀伤率。 细胞存活率=实验组OD 值 对照组OD 值×100%细胞杀伤率=(对照组OD 值-实验组OD 值) 对照组OD 值×100%1.4 检测 实验分为5-Fu 组(350umo l L )、5-Fu 缓释微球组(350umo l L )和对照组采用Toch ino -R 450自动分光光度仪检测,每组12孔样本,重复对数据进行统计学分析。2 结果 BCG 820胃癌细胞经过处理,5-Fu 组和5-Fu 缓释微球组均出现细胞的大体形态(包括细胞间的连接断裂、细胞间隙增大,核溶解、核碎裂、细胞膜碎裂和染色质释放)改变,见图1～4。5-Fu 缓释微球组体外对胃癌细胞杀伤作用随时间延长优于5-Fu 组。见图5,6。 图1 对照组肿瘤细胞生长良好(D ay 3,200X ) 图2 5-Fu 组肿瘤细胞见形态变异,连接消失, 大量细胞死亡(D ay 3,200X ) 图3 5-Fu 缓释微球组肿瘤细胞见形态变异,连接消失, 细胞死亡多于5-Fu 组(D ay 3,200X ) (下转第60页) ? 95?H E I LON GJ I AN GM ED I C I N E AND PHA RM A CY A p r .2006,V o l .29N o .2
磁性高分子微球
知识介绍 基金项目:航空基金资助项目(99G 53074); 作者简介:谢钢(1975— ),男,重庆市人,博士研究生,主要从事磁性功能材料方面的研究。磁性高分子微球 谢 钢1,张秋禹1,李铁虎2 (11西北工业大学化学工程系,西安 710072; 21西北工业大学材料科学与工程系,西安 710072) 摘要:对磁性高分子微球的研究现状进行了综述,详细探讨了目前常用的各种合成制备方法, 并对各种方法的优缺点进行了分析。在此基础上,对磁性高分子微球在细胞分离、有机合成、环境Π 食品微生物检测等领域的最新应用进展及存在的问题进行了分析,指出了该领域今后的研究方向。 关键词:磁性高分子微球;制备;细胞分离;有机合成;微生物检测 磁性高分子微球是指通过适当的方法使有机高分子与无机磁性物质结合起来形成的具有一定磁性及特殊结构的微球。因磁性高分子微球同时兼具高分子微球的众多特性和磁响应性,不但能通过共聚及表面改性等方法赋予其表面功能基(如—OH 、—C OOH 、—CH O 、—NH 2、—SH 等),还能在外加磁场下方便迅速地分离,因此自70年代以来,磁性高分子微球作为一种新型的功能材料,在磁性材料、生物医学、细胞学和生物工程、分离工程,以及隐身技术等诸多领域显示出强大的生命力。 目前有关磁性高分子微球的研究工作主要集中在制备、表征和应用几个方面,也有少量有关磁 性微球宏观物理性能的研究[1,2]。其中有关磁性高分子微球的分类、早期的一些应用等已有较详细 的综述[3～5],本文主要就磁性高分子微球的合成制备方法、研究发展状况及所存在的问题做一介绍。 1 制备方法的分类及研究现状 就目前的研究现状来看,磁性高分子微球按结构可分为三类:一是核为磁性材料,壳为聚合物的核/壳式结构,该类微球研究得最多;二是以高分子材料为核,磁性材料作为壳层的核Π壳式结构;三是内层、外层皆为高分子材料,中间层是磁性材料的夹心式结构。其中研究较多且具有广泛应用前景的主要是第一类磁性高分子微球,因此主要就第一类磁性高分子微球的制备方法及其应用情况进行介绍。 从制备方法来看,主要包括包埋法[6,7]、单体聚合法[8～28]和原位法[29]三类。 1.1 包埋法 包埋法是制备磁性高分子微球最早的一类方法,它是将磁性微粒分散于天然或合成高分子溶
丙烯酸酯自交联高分子微球的研究
丙烯酸酯自交联高分子微球的研究 阎翠娥Ξ 程时远 (湖北大学化学与材料科学学院,武汉,430062) 摘要 采用半连续种子乳液聚合方法合成了聚丙烯酸丁酯/聚(丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯交联单 体)核/壳型胶乳,用TEM 、AU TOSIZER 、DSC 、TG 及IR 等手段对胶粒进行表征,探讨3种不同交联单体及含量对胶粒结构形态、胶乳性能及胶膜性能的影响.结果表明:尽管交联单体不同,但胶粒都是核/壳结构;随交联单体含量减少,粒径逐渐减小;交联单体尽可能地分布在粒子表面;热处理过程中功能基团之间发生交联反应,使得胶膜的耐水性及机械性能大幅度提高. 关键词 半连续种子乳液聚合;丙烯酸酯;自交联高分子微球分类号 O63116 合成丙烯酸酯乳液时加入一定量的功能单体,得到功能型丙烯酸酯共聚物胶粒,性能优于丙烯酸酯 共聚物胶粒.功能单体的种类及含量不同,所得胶乳性能各异,乳胶的许多性能主要取决于功能基团.本文选用羟甲基丙烯酰胺、甲撑双丙烯酰胺及丁氧甲基丙烯酰胺、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和新戊二醇二丙烯酸酯的复配体DJ 75253种功能单体,它们的亲水性从羟甲基丙烯酸酯易溶于水到甲撑双丙烯酰胺可溶于水过渡到DJ 7525不溶于水,含有的双键数目逐渐增多,且功能基团不同,以期对含不同功能 单体的胶乳进行较系统的研究. 1 实验部分 111 原料 丙烯酸丁酯(BA ),甲基丙烯酸甲酯(MMA )均为工业纯,经减压蒸馏收集一定沸程的馏份. 引发剂过硫酸铵分析纯,经重结晶处理.N 羟甲基丙烯酰胺,DJ 7525及甲撑双丙烯酰胺均为化学纯, 未进一步处理,其中DJ 7525由天津化学试剂研究所提供.阴离子乳化剂十二烷基硫酸钠(SDS )与非离子乳化剂OS 15按一定比例配成复合乳化剂,去离子水为分散介质.112 聚合实验 11211 种子乳液的制备 在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口反应烧瓶中,将复 合乳化剂、单体BA 、引发剂、水等按115∶30∶0115∶100的比例加入,通入氮气保护,搅拌,逐渐升温到68℃左右,经自加速升温过程,保温熟化,即得种子乳液. 11212 滴定法制备复合胶乳 在上述同样条件下,在种子乳液中用连续滴加法加入MMA 、BA 、功能单体、去离子水及复合乳化剂的预乳化液,滴完后再继续反应一段时间,熟化,过滤,即得PBA/P (MMA -BA -功能单体)的复合胶乳.113 复合胶粒的表征 11311 复合胶粒的结构形态 用日本株式会社的100 SX 透射电子显微镜(TEM )测定,试样由原乳 液稀释一定的倍数后,用磷钨酸染色.11312 复合胶粒大小及分布 在英国Malvern 公司生产的Autosizer LO -CFC 963粒度分析仪上测 Ξ阎翠娥,女,1969年生,在职博士生 收稿日期:19970127 第19卷第3期1997年9月湖北大学学报(自然科学版) Journal of Hubei University (Natural Science )No.3 Vol.19Sept.1997
药用高分子材料纳米药物载体技术
纳米药物载体技术 用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的, 这是由于小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于50nm 的粒子就能穿过肝脏内皮或通过淋巴传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织。另外纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位, 如透过血脑屏障( BBB) 把药物送到脑部, 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。具有生物活性的大分子药物( 如多肽、蛋白类药物) 很难越过生物屏障, 用纳米粒子作为载体可克服这一困难, 并提高其在体内输送过程中的稳定性。用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输送基因药物的有效途径。 药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: ( 1) 单体聚合形成聚合物纳米粒子; ( 2) 聚合物后分散形成纳米粒子; ( 3) 结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。 1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子 聚氰基丙烯酸烷基酯( PACA) 在人体内极易生物降解, 且对许多组织具有生物相容性。制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法, 通常以OH-为引发剂, 反应一般在酸性水介质中进行, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸酯等, 具体制备过程见图1。当反应介质pH 值偏高时, OH-浓度大, 反应速度快, 形成的PACA 分子量低, 以此作为给药载体材料进入人体后, 降解速度太快, 不利于药物缓释。因此聚合反应介质的pH 值通常控制在1.0~ 3.5 范围内。
高分子微球的制备及应用研究进展_李如
高分子微球的制备及应用研究进展 ＊ 李 如,于良民,高丙娟 (中国海洋大学,海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室,山东 青岛 266100) 摘 要:高分子微球材料具有提高材料强度和寿命,以及可作为反应物微存储器、微分离器等很多优良的应用特性。本文综述 了近年来不同尺寸高分子微球的制备工艺以及性能,介绍了其在生物医药、食品工业、废水处理以及涂料领域中的应用进展,并展望 其研究和开发前景。 关键词:高分子微球;制备工艺;应用 R e s e a r c hP r o g r e s s o f P r e p a r a t i o n a n dA p p l i c a t i o no f P o l y m e r M i c r o s p h e r e s ＊ L I R u ,Y UL i a n g -m i n ,G A OB i n g -j u a n (K e y L a b o r a t o r y o f M a r i n e C h e m i s t r y T h e o r y a n d T e c h n o l o g y ,M i n i s t r y o f E d u c a t i o n ,O c e a n U n i v e r s i t y o f C h i n a , S h a n d o n g Q i n g d a o 266100,C h i n a )A b s t r a c t :P o l y m e r m i c r o s p h e r e w i t h l o s s o f e x c e l l e n t p r o p e r t i e s ,s u c h a s i m p r o v i n g m a t e r i a l s t r e n g t h a n d f a t i g u e a n d c a n b e u s e d a s a m i c r o m e m o r y o r m i c r o s e p a r a t o r .P r e p a r a t i o n o f p o l y m e r m i c r o s p h e r e s b y d i f f e r e n t m e t h o d s a n d c h a r a c -t e r i z a t i o n w e r e r e v i e w e d .T h e a p p l i c a t i o n s o f p o l y m e r m i c r o s p h e r e s i nb i o m e d i c a l ,f o o d i n d u s t r y ,w a s t e w a t e r t r e a t m e n t ,a n d c o a t i n g f i e l d s w e r e a l s o i n t r o d u c e d a n d t h e i r b r i g h t f u t u r e s w e r e p r o s p e c t e d f o r f u r t h e r r e s e a r c h a n d d e v e l o p m e n t . K e y w o r d s :p o l y m e r m i c r o s p h e r e ;p r o c e s s i n g m e t h o d s ;a p p l i c a t i o n ＊ 基金项目:国家自然科学基金(批准号:50673085、20060423017、A 1420080191);863计划(2006A A 09Z 224);新世纪人才(N C E T-04-0644;N C E T -06 -0601);基础科研项目资助。作者简介:李如:(1985-),女,硕士研究生,从事环境友好型海洋防污材料的研究。E-m a i l :n o r o y b l @126.c o m 通讯作者:于良民,男,教授,博导,长期从事环保型海洋防污材料的研究开发工作。E-m a i l :y u y a n @o u c .e d u .c n 高分子微球是指直径在纳米级至微米级,形状为球形或其他几何体的高分子材料或高分子复合材料。高分子微球也包含微囊,微囊通常是指微球中间有一个或多个微腔,而且微腔内包埋了某种特殊物质的微球。微球和微囊因其特殊尺寸和特殊结构在许多重要的领域起到了特殊并且关键的作用。 高分子微球的起源非常悠久,最早的天然高分子微球来自天然橡胶树的树液,被称为乳胶(L a t e x )。合成的高分子微球最早被应用于橡胶制品或橡胶制品的添加剂中。以后随着微球制备技术的发展,高分子微球又开始被应用于涂料、纸张的表面加工、胶粘剂、塑料添加物、建筑材料等领域,并且又进一步从一般的工业应用发展到高尖端技术领域,如医疗和医药领域、生物化学领域、电子信息领域等,由此高分子微球和微囊的制备和应用研究又进入了一个新的高潮[1]。 本论文阐述了几种常见微球制备的方法及其在不同领域中的应用,并对其发展前景进行了展望。 1 高分子微球的制备方法 高分子微球的制备方法有很多,如:水热合成法、低温合成 法、分散聚合法、自组装法等。不同方法可得到不同组成、粒径的聚集体,其粒径的分散度也不同。根据制备原料的不同可以分为:以单体为原料的微球制备方法和以聚合物为原料的微球制备方法,本文着重综述了制备原料不同的几种制备方法。 1.1 以单体为原料制备高分子聚合物微球 以单体为原料制备高分子聚合物微球的方法分为乳液聚合、无皂乳液聚合、沉淀聚合、悬浮聚合、微乳聚合、细乳液聚合、以及种子聚合。1.1.1 乳液聚合 乳液聚合是最常用的微球制备方法,一般使用疏水性较强的单体来制备。用乳液聚合法可以较容易得到数十至数百纳米的微球。聚合系统由疏水性单体(如苯乙烯)、水(分散媒体)、乳化剂(如十二烷基硫酸钠)以及水溶性引发剂组成。乳液聚合的主要优点是:聚合速度快、得到的聚合物分子量高(105g /m o l )、 粒径均匀,通常乳液聚合反应在1h 内基本完成。N a g a i [2] 等将乳液聚合限制在硅胶表面,得到了表面覆盖聚合物的复合微球。将其与聚苯乙烯溶液混合后制膜,所得到的膜将兼备硅胶和聚合物的优点,且膜的延伸率和应力增大了2倍。1.1.2 无皂乳液聚合 无皂乳液聚合,是在乳液聚合基础上发展起来的聚合技术,是指体系中完全不含乳化剂或仅含微量乳化剂(低于乳化剂的临界胶束浓度)。它解决了传统乳液聚合后处理难以及乳化剂对产品带来的不良影响;同时降低了生产成本,减轻对环境的负荷。由于无皂聚合体系中无外加乳化剂,聚合和存储过程中微球的稳定性差,因此固含量一般较低,大规模应用于涂料和粘合剂还存在一些问题[3-4]。Y a n a s e 等[5-6]发现磁流体中的纳米磁