他汀类药物研究进展综述
他汀类药物研究进展综述
心血管疾病是当今世界上威胁人类健康的重要疾病之一，1994年的统计数据显示,当时40%的死亡原因为心血管疾病，目前这一情况正在进一步恶化。对心血管危险因素的调查表明，中国人群中80.5%的个体心血管危险因素超过1个，其中血脂紊乱是发生率最高的危险因素。可见，在动脉粥样硬化的防治中，他汀类药物扮演着重要角色。他汀类药物可有效抑制胆固醇的合成，其调脂治疗的益处毋庸置疑。
过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的开发上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高胆固醇、高脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们把血脂调节药物的开发作为防治心血管疾病的重点来抓。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效是其它各类调节血脂药物所不能相比的。
1、他汀类降脂药概述
他汀类药物（statins），即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A （3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量基础研究和临床试验显示，他汀类药物不仅具有强大的降脂作用，还具有独立于其降脂作用之外的“多重效应”，如：改善血管内皮功能、抑制炎症和抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞重塑和心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑和调节心脏植物神经功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大规模临床试验结果显示，一些他汀类药物在迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC）水平的同时，可显著降低冠心病发病率、死亡率、降低总死亡率，在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用，因此，他汀类药物的出现是心血管疾病治疗史上一个重要的里程碑，并成为目前临床上用于治疗各类高脂血症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物[1]。
世界上第一个上市的他汀类药物是美国默克公司研制开发的洛伐他汀（Lovastatin），于1987年在美国上市。80年代末上市的他汀类药物还有1988年
在瑞典上市的辛伐他汀（Simvastatin），1989年在日本上市的普伐他汀（Pravastatin），其他他汀类药物还有氟伐他汀（Fluvastatin）、阿托伐他汀（Atorvastatin）、西立伐他汀（Cerivastatin）、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）、匹伐他汀（Pitavastatin）、美伐他汀（Mevastatin）等等。我国市场上最早上市的他汀类药物是洛伐他汀，1995年获准从国外进口。目前我国市场上常用的他汀类降脂药物有：洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等。
2、他汀类药物的药学研究
2.1 他汀类药物降脂作用机制[2]
他汀类药物具有显著的调血脂作用，治疗后血浆主要脂质成分均有明显改善，血浆TC、LDL-C、TG均降低HDL-C升高。他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，而此酶是胆固醇体内生物合成途径中的一种限速酶，这样他汀类药物可以阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝脏内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降，肝胆胞的LDL受体基因的抑制被排除，从而增加细胞膜上高亲和力的LDL受体的表达，导致血浆中LDL、IDL大量摄入肝脏，血浆中LDL-C 水平下降，由于肝内胆固醇合成减少VLDL的合成也减少，从而抑制LDL的生成。
除此之外，他汀类药物还有广泛的非降脂药理作用。(1) 改善内皮功能；(2) 抑制血小板聚集和血栓的形成；(3) 稳定粥样斑块；(4) 抗炎症；(5) 服用他汀类药物的病人患痴呆症的危险降低，脑卒中和骨折的发生率降低。
2.2 他汀类药物的临床应用[2]
此类药物适用于以LDL和VLDL升高为特征的高胆固醇血症，特别对LD L-C增加者(Ⅱ型)是首选调血脂药，也可用于(Ⅲ型)，肾病综合症或糖尿病伴高胆固醇血症者。还用于冠心病一、二级预防，他汀类药对冠心病一级、二级预防的临床试验证实，该类药物通过调整血脂可以明显减少心血管病变的发生，有效预防心肌梗死和不稳定心绞痛，降低心血管病病死率，也可明显降低脑卒中的危险。
用于急性冠脉综合征( ACS )，ACS是造成患者死亡和残疾的重要原因，患者多由于动脉粥样硬化斑块破裂引起出血、血栓而发生ACS，他汀类药物由于改善细胞内皮功能具有抗炎稳定斑块，使部分斑块进展减慢或回缩的功效，故可
以有效治疗ACS。
用于PTCA/CABG术后，为患者提供术后保护，包括减少心脏病变，提高术后生存率，减少术后冠脉再狭窄发生。
2.3 他汀类药物的不良反应[3]
尽管他汀类药物单独应用是一类非常安全的药物，长期使用他汀类药物耐受性良好，但是在心血管病的高危和极高危人群中，同时接受多种联合用药，药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀类药物引起不良反应的可能。西立伐他汀由于不良反应已撤出市场。
他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛、便秘等；精神神经系统表现为烦躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经病变等；皮肤反应为皮疹、瘙痒等；变态反应主要有血管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重，随着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功能、肌肉系统和神经系统等的影响，是制约其临床应用的重要因素。
他汀类药主要作用部位在肝脏，多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨基转移酶。天冬氨酸氨基转移酶和胆红素升高，巩膜、皮肤黄染，疲乏无力等。
他汀类药所致的肌肉损害通常发生在用药后8～25周，可表现为肌肉疼痛、肌触痛、无力、肌痉挛和肌病，大多伴有血清肌酸激酶升高超过10倍正常值上限。如没有及时停药，可能发展成为横纹肌溶解症，即肌酸激酶超过100倍正常值上限，伴血清肌酐显著升高、严重的肌肉组织损伤、胞溶作用、肌红蛋白尿和可能出现的肾衰竭，最终患者可死于严重的尿毒症或心律失常。他汀类药中除2001年撤市的西立伐他汀发生横纹肌溶解比例偏高外(其引起肌病的发生率是其他他汀类药物的l0～20倍)，阿托伐汀、普伐他汀和辛伐他汀发生比例都非常低，在一些临床研究中观察到的肌病发病率约为0.1%。肌毒性随着单一他汀类药的剂量增加而发生率增高。联合用药是他汀类药相关性肌损害的一个重要原因。
以动脉粥样硬化为基础的脑血栓形成是他汀类药的适应证。他汀类药可显著减少缺血性脑卒中的发生率，而出血性脑卒中发生率尚有争议。出血性卒中随着
胆固醇降低而有增加的趋势。其他神经系统方面的症状还有味觉改变、眼外展运动受损、震颤、眩晕、头晕、焦虑、失眠、抑郁等。
3、他汀类药物的研究进展
3.1 洛伐他汀（Lovastatin）
他汀类药物最早于1976年从霉菌培养液中提取。洛伐他汀（lovastatin）是1987年美国默克公司上市的第一个他汀类调血脂药物，1999 年3月，美国FDA 批准了洛伐他汀增加适应证的申请，以适用于不同类型的血脂异常症，商品名有美降之、洛之达、罗华宁等。2001年，美国默克公司的年销售额为 5.1亿美元。洛伐他汀于1994年进入我国市场，目前仍占据较大的市场份额。国产的洛伐他汀于1996年开发生产，有30多家企业获得新药证书及生产批文，主要制剂为胶囊、片剂、颗粒剂和分散片。
3.2辛伐他汀（Simvastatin）
辛伐他汀（simvastatin）由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA 批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质。口服后能被迅速吸收，1～2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2～4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死性心肌梗死和心肌血管再成术的危险。
国产辛伐他汀由四川抗生素工业研究所开发成功，国内有24家企业获得原料药生产批文，制剂有几十家获得生产批文，主要生产原料药、胶囊和片剂。2009年我国降血脂药物市场销售份额排名第2位。
3.3 普伐他汀（Pravastatin）
普伐他汀（Pravastatin）是源于微生物的产品，由日本三共株式会社研究成功后于1989年率先在日本上市。百时美施贵宝获得在全球共同开发的许可权，百时美施贵宝的产品1991年经FDA批准后在欧美多国上市。商品名为普拉固、美百乐镇。该产品至今在他汀类市场上经久不衰，2001年，两种品牌的普伐他汀的销售总额达36.13亿美元，百时美施贵宝占据6成。2002年百时美施贵宝的普拉固销售业绩比上年增长了4.5%，销售额达22. 7亿美元。
普伐他汀于1994在我国上市，2001年国内市场销售额约为1.5亿元。预计
2002年有大幅上升的趋势。1996 年原国家医药管理局已批准国内企业生产普伐他汀钠片剂。2009年我国降血脂药物市场销售份额排名第3位。
3.4氟伐他汀（Fluvastatin）
氟伐他汀（fluvastatin）为第二代调血脂产品，由瑞士山道士公司开发成功，商品名为来适可，1993年12月通过美国FDA批准，次年在英美上市。该药由诺华公司生产，1998年已在80多个国家地区上市。研究表明：氟伐他汀是中度和轻度病人成本-效益比最好的他汀类药物。国内有2家获得原料药生产批文，2家获得制剂生产批文。剂型为胶囊剂、缓释片。2009年我国降血脂药物市场销售份额排名第4位。
3.5阿托伐他汀（Atorvastatin）
阿托伐他汀（Atorvastatin）由美国华纳-兰伯特公司最先研制，1997年在英国首市，用于治疗各种血脂紊乱症，其疗效显著，是近两年世界上增长速度最快的药品，已引起全球医药界的广泛关注。1999年9月29日我国SDA正式批准生产。目前国内有7家企业获得原料药生产批文，3家企业获得制剂生产批文，剂型为片剂、胶囊剂。2009年我国降血脂药物市场销售份额排名第1位。
3.6西立伐他汀（Cerivastatin）
拜耳公司的西立伐他汀（cerivatatin，Lipobay），该药于1997年先后在英国和美国上市，但该药因不良反应于2001年8月撤下。2001年，西立伐他汀在美国市场被收回。过去的市场调查发现，服用西立伐他汀的患者中已经报道有52位死亡，大部分死于横纹肌溶解和并发症肾衰竭。如果患者混合服用苯氧酸制剂（吉非贝齐）等则危险几率上升。我国与2001年8月9日，停止西立伐他汀钠片的销售和使用。
3.7瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）
阿斯利康制药有限公司开发的瑞舒伐他汀（rosuvastatin）于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，目前已在60余个国家上市。国内有4家企业获得原料药生产批文，4家企业获得制剂生产批文，剂型为片剂、胶囊剂。
3.8匹伐他汀（Pitavastatin）
匹伐他汀(Pitavastatin，原名：itavastatin、Livalo、NIK-104、NK-104、NKS-104)
为2004年最新在日本上市的超级他汀。该品疗效与阿托伐他汀相当或优于阿托伐他汀，不良反应与其它同类药物相当。2009年8月3日，美国FDA批准使用最大剂量为4mg的Livalo(pitavastatin，匹伐他汀)，该药用于伴有升高或异常血胆固醇水平的患者以改善症状。同其他他汀类药物一样，匹伐他汀适用于通过饮食控制和运动均无法降低其胆固醇水平的患者。2009年，我国匹伐他汀钙片仿制药上市。目前国内有2家企业获得原料药生产批文，2家企业获得制剂生产批文，剂型为片剂。
3.9 美伐他汀（Mevastatin）
美伐他汀（Mevastatin），是真菌的次生代谢产物，上世纪70年代中期，远藤公布了一种从桔青霉菌中提取的物质美伐他汀（meva-statin），三共公司将其商品名定为康百汀（Compactin），而1977年一次非正规的首例人体试验成功促成了该药的研发。当时，默沙东研发总监Roy Vagelos也看到了调脂药的潜力，便与三共公司合作。一年内，默沙东的研发小组就从土曲霉发酵液中发现了自己的原型药物，命名为洛伐他汀（lovastatin）。1980年9月，受狗试验致癌和机制不明了等因素影响，犹豫不决的三共公司放弃了对康百汀的开发。
4、他汀类药物国内申报简况
近年来，国内外诸多医药企业也在不断从事着他汀类药物的研发，包括创新药、新剂型、新适应症、仿制产品等。谢松梅[1]等我国2005年1月1日至2010年6月30日期间的调脂药物，主要是他汀类药物的注册申报和审评建议批准的情况进行统计分析，为国内该类药物的研发立项决策提供参考。1.申报情况：2005年1月1日-2010年6月30日期间，他汀类药物总申报量较大。各年申报量中，2005年达高峰（以临床申请为主，占90%），2006年后申报量明显下降。2.批准情况：因审评时间与申报时间不同步，故申报和批准数量不能用以直接对比，但可看出，2005年1月1日-2010年6月30日期间，他汀类药物批准以2005年及2006年批准量较大，2007年后批准量明显下降。3.国产和进口申报、批准情况：仍以国产品种为主，其申报和批准量分别占总申报量和总批准量的92.81%和94.12%。
2011年，他汀类申报仿制按受理号计，阿托伐他汀22个，辛伐他汀11个，瑞舒伐他汀11个，氟伐他汀2个，匹伐他汀1个，阿托伐他汀复方制剂2个。
5、小结
他汀类药物的更新换代速度很很快。尽管我国从1995年才开始进口洛伐他汀，但现在我国市场—特别是大中城市/我国他汀类药物消费的主要地区--洛伐他汀的推广销售显得明显吃力，多数医生均认为该产品已经落后。尽管整个他汀类药物的市场规模在迅速扩大，但在国际市场上，随着新产品的上市，老产品即出现萎缩。辛伐他汀上市后，洛伐他汀的销售逐渐萎缩；自从阿托伐他汀(Lipitor)上市后，辛伐他汀的销售也逐渐萎缩，目前辛伐他汀的全球销售额约40亿美元，比峰值时降低十余亿美元；而阿托伐他汀上市后第五年-2003销售额便达近80亿美元，2004年预期超过100成美元。因而及时跟上他汀类药物的更新换代步伐非常重要。
参考文献：
[1] 谢松梅，王涛，华尉利. 我国他汀类药物申报现状与分析[J]. 中国新药杂志，
2011，20（15），1377-1380.
[2] 包俊珍. 他汀类药物的药理作用及临床应用[J]. 工企医刊，2008，21（6），
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[3] 杨永革，王占庆，姜楠等. 他汀类药物的不良反应[J]. 医药导报，2011，30
（6），817-820.
他汀类药物的研究进展
他汀类药物的研究进展 ［摘要］现今世界上使用的治疗高脂血症的他汀类药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。这类药物降脂作用强、抗动脉粥样硬化作用肯定，耐受性好，虽然与某些药物合用可导致横纹肌溶解的严重不良反应，但低剂量使用可减少甚至避免。现对这种药物的新剂型、结构特征、作用靶点、药代动力学、药理作用、不良反应、药物经济学及市场发展前景7个方面进行综述。 ［关键词］他汀类药物；药物新剂型；作用靶点；临床评价；药代动力学；药理作用；发展前景；药物经济学 他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应4个方面进行综合性比较，现综述如下。 1.已上市或正在开发的他汀类药物新剂型 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。匹伐他汀由日本Nissan Chem株式会社开发，是一种很有前途的药物，目前Ⅲ期临床试验已结束，正处于注册前状态。匹伐他汀低剂量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)疗效即相当于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别达7％～20％和10％～39％，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的对比研究表明，虽然彼此都能剂量依赖性地降低TC，但是匹代他汀药效最佳，是潜在的超级他汀[1]。 2.作用靶点 洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进行改进而得的半合成品，氟伐他汀则是第一个全合成的HMG—CoA还原酶抑制剂。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG—CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400倍～1 200倍，因此，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良反应、耐受陛等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上3种他汀类药物明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性[2]。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第2个他汀类药物，二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。罗伐他汀为单一对映体，以活性羟酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，罗伐他汀比其它他汀类药物有更强的亲水性[3]。 3. 药代动力学 口服他汀类药物，阿托伐他汀和氟伐他汀几乎全被吸收，辛伐他汀吸收比较完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀仅少量吸收（34%和31%）。食物除对洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影响外，对其他他汀类药物均无影响。普伐他汀的亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，为45%，其余4种血浆蛋白结合率都在95%以上。源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏，其肝脏
药物分析总结
各论总结第六章芳酸类非甾体抗炎药物 1.结构特征：苯环、游离羧基 2.代表药物：水杨酸（游离羧基）、阿司匹林（酯键、游离羧基）、双水杨酯（酯键、游离羧基）、二氟尼柳（游离羧基）、甲芬那酸（游离羧基）、双氯芬酸钠（酯键）、布洛芬（游离羧基）、酮洛芬（二苯甲酮、游离羧基）、萘普生（酯键）、吲哚美辛（游离羧基）、吡罗昔康（S、酰胺键）、美洛昔康（S、酰胺键）、尼美舒利、对乙酰氨基酚（酰胺键） 3.鉴别实验： （1）三氯化铁反应： ①．水杨酸反应：水杨酸加三氯化铁试液，生成紫堇色配位化合物 阿司匹林（水解）、双水杨酯（水解）、二氟尼柳 ②．酚羟基反应：对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液，显蓝紫色 吡罗昔康、美洛昔康：烯醇式羟基 （2）缩合反应（酮洛芬） 酮洛芬（二苯甲酮）：乙醇溶解，酸性条件下（硫酸），与二硝基苯肼缩合（加热至沸）生成橙色的偶氮化合物 （3）重氮化偶合反应（对乙酰氨基酚：潜在的芳伯氨基）
对乙酰氨基酚：稀盐酸加热条件下，与亚硝酸钠试液，再加入碱性β萘酚生成红色偶氮化合物 （4）水解反应（阿司匹林） 阿司匹林与碳酸钠加热水解，加入过量稀硫酸酸化，生成白色沉淀，并产生醋酸臭气（5）荧光反应（甲芬那酸） 溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色 4.阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查 （1）阿司匹林中的有关物质：合成起始原料苯酚及合成中间体与副产物，如游离水杨酸、醋酸苯酯、水杨酸本酯、水杨酰水杨酸、水杨酸酐、乙酰水杨酸本酯、乙酰水杨酸酐 游离水杨酸：阿司匹林为乙酰水杨酸，在生产过程中因乙酰化不完全，或在精制过程中及贮藏期间的水解而产生水杨酸。游离水杨酸对人体有毒性，因其分子中所含的酚羟基在空气中易被逐渐氧化生成一系列有色（如淡黄、红棕甚至深棕色）醌型化合物而使阿司匹林成品变色，因而需加以控制 ①阿司匹林中游离水杨酸的检查（HPLC） 检测方法：稀硫酸铁铵溶液显色反应 注：药典采用1%冰醋酸溶液制备供试品溶液，以防阿司匹林水解，同时采用HPLC检查，C18作填充柱 ②双水杨酯中游离水杨酸的检查（紫外）
如何正确服用他汀类药物
如何正确服用他汀类药物 他汀类药物，适于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症，是最全面的降脂药物，也是指南推荐的降脂首选药物，能够延缓动脉粥样硬化，全面防治冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病。 根据半衰期的长短，可将他汀类降脂药可分为：短效类他汀，如辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、血脂康等；长效类他汀，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。 他汀类药物主要通过抑制合成胆固醇的酶发挥降脂作用。由于人体合成胆固醇的酶在夜间的活性最强，所以对于老一代他汀类药物如普伐他汀来说，最好在睡前服用，能够更好的抑制该酶，发挥最大的降脂效果。
但是，并非所有的他汀类药物都需要在睡前服用。 可以在早上服用的他汀：辛伐他汀正旨平。对于高胆固醇血症患者，一般 起始剂量为每天10mg，晚间顿服；对于冠心病患者可以20mg/日为起始剂量，晚间顿服。 但有多项临床研究结果提示： 1. 晨起服药组降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的作用略低于晚间服药组，但仍可使两者分别下降21%和31 %。 2. 晨起服药组降低甘油三酯的幅度明显优于晚间服药组（38%比19%）。与晚间服药相比，晨起服药可更能有效降低甘油三酯水平，调节轻中度混合性高脂血症患者的血脂异常。 需睡前服用的他汀：普伐他汀。成人开始剂量为10mg-20mg，一日1次，临睡前服用。应随着年龄及症状适宜增减，一日最高剂量40mg。 研究显示，睡前服用普伐他汀比上午服用的生物利用度低60%，但降脂疗效反而高。这表明肝脏在晚间摄取药物多，降脂效果更好。 需晚餐时服用的他汀：洛伐他汀。成人常用量为10-20mg，每日一次，晚餐时服用剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每天80mg。 食物有利于增加洛伐他汀的吸收，空腹时服用洛伐他汀吸收减少30%，因此需晚餐时服用。 【特别提醒】血脂康中的主要降脂成分为洛伐他汀。推荐的剂量为一次2粒，一日2次，早晚饭后服用；轻、中度患者一日2粒，晚饭后服用。 可晚餐时或睡前服用的他汀：氟伐他汀。推荐剂量为20或40毫克，每日一次。晚餐时或睡前吞服。 在稳态状态下，与晚饭后4小时给药相比，晚饭后即时给药会导致血浆峰浓度降低2倍，达峰时间增加2倍。因此可以晚餐时或睡前吞服。
药剂学综述栓剂的研究进展[1]
栓剂的研究进展 【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型； 引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。 1 .栓剂概述[1] 栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固 体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。 2.栓剂分类 2.1按作用
分局部作用栓剂和全身作用栓剂。 2.2按应用部位 分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴 道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。2.3按形状大小 有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。 2.4按基质 1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。 2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。 2.5按剂型 分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】 3．栓剂作用特点【4】 栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全
2012年 初级药师考试复习总结 药物分析
第一节 药物分析理论知识 一、总论 （一）药品质量控制的目的、全面控制药品质量与质量管理的意义（重点、但容易理解） 1.目的：保证用药的安全、合理和有效 2.全面质量控制：药物的研制、生产、供应以及临床使用。 药品质量应从药品的性状、真伪、有效性、均一性、纯度、安全性和有效成分的含量进行综合评价。 3.常见的质量管理文件：《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药品生产管理规范》（GMP）、《药品经营质量管理规范》（GSP）、《药品临床试验管理规范》（GCP）。 （二）药品质量标准 1.药品质量标准：是国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 2.国内药品标准：《中国药典》（Ch.P）、药品标准 国外药品标准：美国药典（USP）、美国国家处方集（NF）、英国药典（BP）、日本药局（JP）、欧洲药典（Ph.Eur）和国际药典（Ph.Int）。（掌握各自的简称） 3.《中国药典》 《中国药典》由凡例、正文、附录和索引等四部分组成。 1.凡例，把与正文品种、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。 主要内容有： （1）检验方法和限度 检验方法：《中国药典》规定的按药典。仲裁以《中国药典》方法为准。 （2）标准品、对照品 标准品：用于含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或μg）计。 对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。 （3）精确度 “精密称定”：千分之一； “称定”：百分之一； “精密量取”指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度要求。
-不同他汀类药物的分类比较
不同他汀类药物的分类比较 动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活治疗的主要疾病，随着年龄的增长，ASCVD的发病率和死亡率逐渐增加。血脂异常作为ASCVD事件的独立危险因素，控制血脂水平已成为当前预防与治疗ASCVD 的主要方式。临床常规检验提供的血脂参数主要包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)与甘油三酯（TG）。其中LDL-C水平与ASCVD的发病风险相关性最大，LDL可通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL，后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。因此，应将LDL-C作为控制血脂异常的主要干预靶点。他汀类药物能明显的降低LDL，显著改善患者预后，具有最充分的临床研究证据，是被国内外各大指南推荐首选的调脂药物。 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇和脂蛋白水平，同时还可增加肝脏细胞表面LDL受体以增强LDL的摄取和分解代谢，减少体内LDL水平，从而通过上述药理机制发挥调脂作用。本院常用的他汀类药物有氟伐他汀（来适可）、普伐他汀（富利他之）、辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）等。本文通过不同他汀类药物的作用强度、药动学特征、不良反应等方面来介绍各药物的特点，以保障他汀类药物的合理应用。 1.作用强度：胆固醇治疗的目标值根据患者具体病情需使LDL-C降低至<1.8、 2.6或 3.4mmol/L（详见相关指南）。不同他汀类药物降LDL-C强度差异明显，以LDL-C降幅38%为例，每日需氟伐他汀80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀<5mg。结合本院各他汀药物剂量和常规用法用量（富利他之20mg，qn；来适可40mg，qn；舒降之20mg，qn；阿乐、立普妥20mg，qd，尤佳10mg，qd；可定10mg，qd），可推算普伐他汀（富利他之）、氟伐他汀（来适可）具有低强度的降脂作用（使LDL-C降低<30%），而辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）具有中等强度的降脂作用（使LDL-C降低30-50%）。可见同等剂量他汀类药物
白芍总苷的研究进展综述
白芍总苷研究进展的综述
目录 摘要 (1) 关键词 (1) 一、白芍化学成分研究 1.1 单萜及其苷类成分 (2) 1.2 黄酮及其苷类化合物 (2) 1.3 鞣质类 (2) 1.4 多糖 (3) 二、提取工艺 2.1 回流提取法 (3) 2.2 煎煮法 (4) 2.3 超声提取法 (4) 三、精制工艺 3.1 大孔树脂纯化法 (5) 3.2 联合技术纯化 (6) 四、检识 4.1 liebermann-burchard反应 (6) 4.2 薄层色谱检识 (7) 4.3 指纹图谱检识 (7) 五、含量测定的方法 5.1 高效液相法测白芍中白芍总苷的含量 (8) 5.2 其他方法测白芍中白芍总苷的含量 (8) 六、药理作用 6.1 TGP对心血管系统作用 (9) 6.2 TGP对神经系统作用 (9)
6.3 TGP对内分泌代谢系统作用 (9) 6.4 TGP对消化系统作用 (9) 6.5 TGP对泌尿生殖系统作用 (10) 6.6 TGP对皮肤及骨骼系统作用 (10) 七、展望 (10) 八、参考文献 (10)
【摘要】：白芍来源于毛茛科植物芍药的干燥根，含芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷等单萜类化合物, 合称白芍总苷。近年来由于提取工艺以及检测方法的提高，对白芍中的白芍总苷的研究越来越深入，本文就白芍中的白芍总苷的提取分离、含量等研究作综述。 【关键词】：白芍总苷，提取，纯化，含量测定 白芍来源于毛茛科植物芍药Paeonia lactif loraPa ll1 的干燥根, 别名金芍药, 主产于浙江、安徽、四川等地。白芍性微寒, 味微苦、酸, 归肝、脾经, 具有平肝止痛、养血调经、敛阴止汗等功效。白芍中主要含芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷等单萜类化合物, 合称白芍总苷( TGP) [1] ，也是白芍的有效部位, 具有镇静镇痛、抗炎、免疫调节等作用。因 此对于白芍总苷的提取分离、含量测定的研究很有必要性。 【 abstract 】: the root of herbaceous peony from ranunculaceae plant peony dry root, including paeoniflorin, paeonia lactiflora lactone glycosides, oxidation paeoniflorin, benzoyl paeoniflorin and single terpenoids, root of herbaceous peony are total glycosides. In recent years due to the extraction technology and the improvement of detection method, the root of herbaceous peony root of herbaceous peony total glycosides research more and more thorough, in this paper the root of herbaceous peony root of herbaceous peony total glycosides extraction separation, content and research review. 【 key words 】: root of herbaceous peony total glycosides, extraction, purification, the content determination Root of herbaceous peony from ranunculaceae plant peony Paeonia lactif loraPa ll1 dry root, alias gold peony, mainly produced in zhejiang, anhui, sichuan, etc. Root of herbaceous peony sex small cold, taste slightly bitter, acid to the liver, spleen, liver pain with flat, keep blood to regulate the menstrual function, gathered Yin hidroschesis effect and so on. The main root of herbaceous peony contain peony glucoside, paeonia lactiflora lactone glycosides, oxidation paeoniflorin, benzoyl paeoniflorin and single terpenoids, root of herbaceous peony are total glycosides (TGP) [1], is also the root of herbaceous peony effective parts, have composed analgesic, anti-inflammatory and immune regulation effect. So for the root of herbaceous peony total glycosides in the extraction and separation of the content determination, the research is a necessity
各种他汀类药物如何选择
精心整理 各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物 1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀 2 人工合成化合物氟 伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇 / 水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞氟伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织 ; 而亲水性他汀类
药物分析总结
药物分析总结Last revision on 21 December 2020
各论总结第六章芳酸类非甾体抗炎药物 1.结构特征：苯环、游离羧基 2.代表药物：水杨酸（游离羧基）、阿司匹林（酯键、游离羧基）、双水杨酯（酯键、游离羧基）、二氟尼柳（游离羧基）、甲芬那酸（游离羧基）、双氯芬酸钠（酯键）、布洛芬（游离羧基）、酮洛芬（二苯甲酮、游离羧基）、萘普生（酯键）、吲哚美辛（游离羧基）、吡罗昔康（S、酰胺键）、美洛昔康（S、酰胺键）、尼美舒利、对乙酰氨基酚（酰胺键） 3.鉴别实验： （1）三氯化铁反应： ①．水杨酸反应：水杨酸加三氯化铁试液，生成紫堇色配位化合物 阿司匹林（水解）、双水杨酯（水解）、二氟尼柳 ②．酚羟基反应：对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液，显蓝紫色 吡罗昔康、美洛昔康：烯醇式羟基 （2）缩合反应（酮洛芬） 酮洛芬（二苯甲酮）：乙醇溶解，酸性条件下（硫酸），与二硝基苯肼缩合（加热至沸）生成橙色的偶氮化合物 （3）重氮化偶合反应（对乙酰氨基酚：潜在的芳伯氨基） 对乙酰氨基酚：稀盐酸加热条件下，与亚硝酸钠试液，再加入碱性β萘酚生成红色偶氮化合物 （4）水解反应（阿司匹林） 阿司匹林与碳酸钠加热水解，加入过量稀硫酸酸化，生成白色沉淀，并产生醋酸臭气
（5）荧光反应（甲芬那酸） 溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色 4.阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查 （1）阿司匹林中的有关物质：合成起始原料苯酚及合成中间体与副产物，如游离水杨酸、醋酸苯酯、水杨酸本酯、水杨酰水杨酸、水杨酸酐、乙酰水杨酸本酯、乙酰水杨酸酐 游离水杨酸：阿司匹林为乙酰水杨酸，在生产过程中因乙酰化不完全，或在精制过程中及贮藏期间的水解而产生水杨酸。游离水杨酸对人体有毒性，因其分子中所含的酚羟基在空气中易被逐渐氧化生成一系列有色（如淡黄、红棕甚至深棕色）醌型化合物而使阿司匹林成品变色，因而需加以控制 ①阿司匹林中游离水杨酸的检查（HPLC） 检测方法：稀硫酸铁铵溶液显色反应 注：药典采用1%冰醋酸溶液制备供试品溶液，以防阿司匹林水解，同时采用HPLC检查，C18作填充柱 ②双水杨酯中游离水杨酸的检查（紫外） 检测方法：铁盐比色法（水杨酸可与三价铁生成有色配位化合物） 注：为避免双水杨酯的水解，以三氯甲烷为溶剂，采用水相萃取比色法 （2）对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查 ①对氨基酚及有关物质 对氨基酚同时含有酚羟基和氨基，具有酸碱两性，在反相色谱条件下易出现峰拖尾和峰分裂的现象，可使用离子对色谱法消除这一现象 检测方法：以四丁基氢氧化铵为离子对试剂，采用离子对反相HPLC法检查
体内药物分析方法进展
体内药物分析方法进展 摘要】体内药物分析是药物分析的重要分支，能获得药物在体内的各种信息。 随着近年的科技进步，体内药物分析发展迅速，更快速、更高灵敏度、更高选择性、更高自动化的分析方法已成为今后体内药物分析发展的新方向。通过查阅文献，本文综述了体内药物分析方法的进展。 【关键词】体内药物分析色谱法毛细管电泳法免疫分析联用 体内药物分析是药物分析的重要分支，是一门研究生物机体中药物及其代谢 物和内源性物质的质与量变化规律的分析方法学[1]。体内药物分析借助于现代化 的仪器与技术来分析药物在体内数量与质量的变化，以获得药物在体内的各种信息，有助于从生产、研究、临床使用等方面对药物作出估计与评价，从而改进和 发展[2]。目前，应用于体内药物分析的方法有很多，归纳起来主要有以下几类： 1 色谱法 色谱(Chromatography )技术具备分离和分析的双重功能，且有很高的选择性 和灵敏度，可同时分析结构相似的药物和代谢物等，一直是研究体内药物及其代 谢物最强有力的手段。色谱法可分为薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、高效液 相色谱法(HPLC)等。其中以高效液相色谱法最为常用，特别是反相高效液相色谱法，现已成为体内药物分析方法中最重要的方法，并常作为体内药物分析中评价 其它方法的参比方法。 1.1 柱切换技术 柱切换技术(column switching, CS)是指用阀来改变流动相走向和流动相系统， 从而使洗脱液在一特定时间内从预处理柱进入到分析柱的在线固相分离技术。CS 技术具有以下优点：(1)分辨率和选择性高；(2)使待测组分富集，灵敏度高；(3)在一个色谱网络系统中实现多个分离目标；(4)可在线衍生化，灵敏度高和重现性好； (5)在线纯化样品，使预处理过程自动化。CS技术近年来发展迅速，已广泛应用于体内药物分析。 1.2 手性色谱技术 为了评价药物对映体的生物学活性，检查其光学纯度，近年来药物对映体测 定技术尤其是拆分和定量方法有了迅速发展。测定药物对映体的方法有直接法和 间接法，在体内药物分析中，待测药物浓度很低，一般采用直接法（即在色谱中 运用手性固定相或手性流动相添加剂）进行测定。目前，在药物分析领域中应用 较为广泛的手性固定相主要有环糊精手性固定相、蛋白质手性固定相及Pirkle型 手性固定相。常用的手性流动相添加剂有手性蛋白、环糊精手性试剂、手性冠醚等。 1.3 超临界流体色谱 超临界流体色谱法是以超临界流体为流动相的新型色谱技术。超临界流体是 指物质在高于其临界温度和临界压力时的一种物质形态，此物态的物质兼有气体 的低粘度、液体的高密度以及介于气液之间的扩散系数等特征。CO2是一个较理 想的流动相，在SFC中应用最为广泛。 1.3.1 色谱-质谱联用技术 色谱与质谱的联用是应用于药物分析中最为活跃的技术，能够使样品的分离、定性、定量一次完成。目前，色谱-质谱联用技术主要包括气相色谱-质谱(GC-MS) 联用和液相色谱-质谱(LC-MS)联用。文红梅等[3]用LC/ESI/TOF/MS测定了环维黄杨星D在Beagle犬血浆中的浓度，对环维黄杨星D在犬体内的药动学进行了研究。
药物分析学现状及研究进展综述
药物分析学现状及研究进展 药物是预防、治疗、诊断疾病和帮助机体恢复正常机能的物质。药品质量的优劣直接影响到药品的安全性与有效性，关系到患者的生命安危。虽然药品也是一种商品，但是由于其特殊性，对它的质量控制远比其他商品严格。因此必须运用各种有效手段，包括物理、化学生物学以及微生物学等等的方法，通过各个环节来全面保证、控制以及提高药品的质量。传统的药物分析手段大多包括化学方法来分析药物分子，控制药品质量。但是，如今的药物分析无论是分析领域，还是分析技术都已经大大的拓展。从静态发展到动态，从体外分析发展到体内分析，从品质分析发展到生物活性分析，从单一技术分析发展到联用分析，从小样本分析发展到高通量分析，从人工分析发展到计算机辅助分析，从而使得药物分析从20世纪初的一门分析技术，逐步发展成为一门日渐成熟的科学——药物分析学。药物分析学采用化学、物理、数学、生物学和信息学等分析理论和方法，结合现代化学、光谱、色谱及连用技术，对化学药物、中药/天然药物和生物技术的研发、生产、和临床应用等各环节进行全面的质量控制。 药物分析学作为药物科学研究的眼睛，梳理并逐步明确了重点方向的重大科学问题，形成了关键的技术和方法，观念不断更新，研究范围也不断拓宽。分析科学、计算化学、生物学等相关学科的发展，促进了药物分析学的理论、技术和方法的发展；药学学科的发展对药物分析学提出了更高的需求，药物分析学不仅是静态的化学药物、中药和生物技术药物的分析，而且拓展到对生物体内、代谢过程、工艺流程、反应历程的动态分析、检测和综合质量评价分析。基因组学、蛋白质组学和代谢组学在新药开发中日益受到重视，对药物分析学提出了新的挑战和机遇，药物分析学已从以物质为中心转移到与生命科学的结合，即药物成分和药物活性的相关分析。现就药物分析学的一些较重要发展领域和分析技术的进展作一概述。手性药物分析 美国药典药名字典所收载的药物中有一半至少含有一个不对称中心。而其中绝大多数人工合成的手性药物，例如90%抗癫痫药，β-受体激动剂和阻断剂、口服抗凝剂，50%抗炎药和局麻药都以其外消旋体供药用。生物系统由生物大分子组成，如蛋白质、糖脂、多核苷酸、受体等，这些生物大分子都由L-氨基酸和D-糖类构成，因而生物体是一个手性环境。在手性药物的两个对映体分子被引入体内后，具有手性的受体、酶蛋白质将其作为两个不同的化合物处理，因而药物对映体具有不同的代谢途径和药理作用，进而产生不同的疗效或毒副作用。另外，一些药物在体内发生手性转化，如S-(+)-布洛芬是优映体，但低活性的R-(-)-劣映体可在生物体内转化为高活性的S-(+)-体。由于个体差异等原因使用外消旋体不易控制有效剂量，特别是当肾功能减弱时，S-(+)-优映体易在体内蓄积，通过抑制肾环氧化酶，加剧肾局部缺血，而发生毒副反应。美国等国药品管理部门已要求在申请新手性药物时，提供每一种对映体的药动学、药理学和毒理学研究资料，并对研制外消旋体而不是单个对映体做出合理的解释。常规的分析方法用于外消旋体药物的药动学、浓度-效应关系研究时，会导致错误的结果。因此目前需要建立对映体选择性分析方法，用于研究手性药物对映体的药物动力学、药效学和手性药物的质量控制。 对映体的分离和测定在分离科学上曾被认为是最困难的工作之一。经典的分级结晶、旋光等方法的重现性或灵敏度欠佳。随着手性色谱学，尤其是手性高效液相色谱法、性气相色谱法和手性毛细管电泳法等的发展，为解决上述问题提供了有效的手段。色谱法分离药物对映体的方法可分为两大类：间接法（手性衍生化试剂法，CRD）和直接法。间接法采用手性衍生化试剂与手性胺类、醇类、羧酸类等反应形成非对映体衍生物。非对映体对在常规色谱系统中，根据非对映体分子的手性结构、手性中心所连接的基团、色谱系统的分离效率（包括溶
他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展
他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展 (作者：___________ 单位： __________ 邮编：___________ ) 【关键词】他汀类药物骨质疏松症研究进展 他汀类药物(statins)是最近20年公认为降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物，因为该药疗效显著，不良反应小，耐受性好，受到临床应用的重视和好评。目前国际上常用的他汀类药物至少有8种，包括洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin) 、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin) 、 阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、贝伐他汀(bervastatin) 及尼伐他汀(niavastatin)。近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发生率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度等优点，但其确切的机制尚不清楚。医学界已高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究，现认为他汀类药物属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病；与此同时，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，这一特性为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的思路，并成为目前研究成骨
作用的一个热点。现就其研究进展作综述。 1实验研究进展 1.1体外实验研究进展 1999 年Mundy等: 1］将大鼠BMP-2启动子(一2736/+114 bp) 携带的荧光素酶标记的基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，通过观察荧光活性来评价启动子的作用。在30000多种化合物中发现他汀类药物(洛伐他汀)是唯一能增加这些细胞荧光活性的物质。Sugigama等:2］验证了他汀类药物可增强BMP-2及其基因的表达。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有该作用，但水溶性更好的普伐他汀却无此作用。在国内，宋纯理等］3］通过体外培养成年小鼠的成骨细胞进行研究，结果发现洛伐他汀作用72h后，成骨细胞胞浆内BMP-2表达水平增高，认为BMP-2是有效刺激成骨的细胞因子，不仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖，还促进成骨细胞的分化，甚至还促进肌细胞的前体细胞系分化为成骨细胞而抑制肌细胞的分化。蔡俊等］4］在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现，实验组与对照组比较，实验组Cbfa 1蛋白表达水平增高，ALP比活性增高且骨钙素含量增加，结论为1X 10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等］5］通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达，从而促进hBMS成骨分化，同时具有抑制细胞增殖作用。在他汀类药物的体外试验中，多数学者认为他汀药物有促
药物分析 总结归纳
药物分析总结归纳 第一节药品质量标准 重点：中国药典 1.药品质量控制的目的、质量管理的意义:保证用药的安全、合理和有效 2.全面质量控制:研制、生产、供应、临床使用 3.药品质量标准: 是国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 4.掌握各自的简称: 《中国药典》（Ch.P） 美国药典（USP）、美国国家处方集（NF）、英国药典（BP）、日本药局（JP）、欧洲药典（Ph.Eur）、国际药典（Ph.Int）5.《中国药典》： 1）历史沿革： 第一部：中药材、 中药成方制剂 第二部：化学药品、 抗生素、生化药品、 放射性药品及其制剂 第三部：生物制品 2）基本结构和主要内容： 中国药典的内容分为凡例、正文、附录和索引四部分。 ①凡例： ⑴关于检验方法和限度的规定：仲裁以《中国药典》方法为准。 ⑵考点：混淆标准品、对照品的概念： 标准品： 用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或μg）计，以国际标准品标定；对照品：指用于检测时，按干燥品（或无水物）计算后使用的标准物质。 ⑶关于精确度的规定： Ⅰ“精密称定”指称取重量应准确至所取重量的千分之一； Ⅱ“称定”指称取重量应准确至所取重量的百分之一； Ⅲ取用量为“约”若干时，指该量不得超过规定量的±10%。 Ⅳ“精密量取”指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度要求。 考点：“称重”或“量取”的量，小数点后多一位 例如：
⑷计量： 1→10符号：固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液； （了解） ②附录:制剂通则、通用的检测方法和指导原则。 6.制定药品质量标准的基本原则与依据: 基本原则：坚持质量第一，“安全有效、技术先进、经济合理” ① 检测项目和限度——针对性、合理性② 检测手段选用——可行性、先进性 第二节药品检验的主要任务和方法 重点：一般杂质检查的方法与原理（掌握反应试剂） 1.药检任务：包括常规的检验，工艺流程、反应历程、生物体内代谢过程等方面的监测。 2.药品检验程序： 1）取样：应具有科学性、真实性和代表性。取样的基本原则应该是均匀，合理。 2）药品的鉴别：判断药物及其制剂的真伪。 3）药物的检查：包括有效性、均一性、纯度要求与安全性四个方面。 4）药物的含量测定：测定药物中主要有效成分的含量。 5）检验记录与报告：检验记录必须真实、完整、科学。 6）留样：留样数量不得少于一次全项检验用量。留样检品保存一年，进口检品保存一年，中药材保存半年，医院制剂保存3个月 3.鉴别方法： 1）化学鉴别法： ①呈色反应鉴别法主要有： ⑴三氯化铁呈色反应：酚羟基或水解后产生酚羟基药物的鉴别。（水杨酸、对乙酰氨基酚）三氯化铁 ⑵异羟肟酸铁反应：芳胺或酰胺类药物的鉴别，（β-内酰胺类抗生素：青霉素）盐酸羟胺、三氯化铁； ⑶茚三酮呈色反应：脂肪氨基或α-氨基酸结构药物的鉴别（氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素）茚三酮 ⑷重氮化-偶合显色反应：芳伯氨基或水解后产生芳伯氨基药物的鉴别，（盐酸普鲁卡因）亚硝酸钠试液、β-萘酚试液 ⑸氧化还原显色反应：还原基团药物的鉴别，（维生素C） ②沉淀生成反应鉴别法主要有：
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系目录： 1.对他汀类药物的基本介绍 3 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 3 1.2作用 4 1.3.应用前景 4 2.基本骨架 5 3.构效关系 6 3.1理化性质及药动学特性 8 3.1.1.溶解度 9 3.1.2.亲脂性 9 3.1.3.吸收方面 9 4.总结 9 5【参考文献】 10 论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系 【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应
少，在临床上，他汀类药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。 【关键字】基本骨架降脂性构效关系 1.对他汀类药物的基本介绍 他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin) 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普 伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1 表1 他汀类药物概况 —————————————————————————————— 药名英文名商品名上市时间(年) 洛伐他汀 Lovastatin 美降之 1987 辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 1988 普伐他汀 Pravastatin 普拉固 1989 氟伐他汀Fluvastatin来适可 1994
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
他汀类药物抗炎作用研究进展
Co ll Cardi o l ,1995,25:1105-1110.[24]H am a N , Itoh H ,Sh irakam i G ,et al .R ap id ventricular inducti on of brain natriuretic pep tide gene exp ressi on in experi m ental acute m yocardial infarcti on [J ].C irculati on ,1995,92:1558. [25]K ikuta K ,Yasue H ,Yo sh i m ura M ,et al . Increased p las m a levels of B 2type natriuretic pep tide in patieats w ith unstable angina [J ].Am H eart J ,1996,132:101-107.[26]M arumo to K ,H am ada M ,H i w ada K . Increased secreti on of atrial and brain natriuretic pep tides during acute m yocardial ischaem ia induced by dynam ic exercise in patients w ith angina pecto ris [J ].C lin Sci (Co lch ),1995,88:551-556. [27]T al w ar S,Squire I B,Dow nie PF,et al .P las m a N ter m inal p ro 2brain natriuretic pep tide and cardi o troph in I are raised in unstable angina [J ].H eart ,2000,84:421-424. [28]Om land T ,delemo s JA ,M o rrow DA ,et al .P rogno stic value of N -ter m inal p ro 2atrial and p ro 2brain natriuretic pep tide in patienis w ith acute co ronary syndrom es [J ].Am J Cardi o l , 2002,89:463. [29]GalvaniM ,O ttani F ,M urena E ,et al .N -ter m inal p ro 2brain natriuretic pep tide on adm issi on has p rogno stic value acro ss the w ho le spectrum of acute co ronary syndrom es [J ].J Am Co ll Cardi o l ,2003,41:402. [30]Tom as J ,Stefan J ,Bertil L ,et al .N T 2p ro BN P in unstable co ronny artery disease 2experiences from the FA ST ,GU STO I V and FR ISC trials [J ].Eur J H eart Fail ,2004,6:319-325.[31]Cheng V ,Kazanagra R ,Garcia A ,et al .A rap id bedside test fo r B 2type pep tide p redicts treatm ent outcom es in patients adm itted fo r decompensated heart failure :a p ilo t study [J ].J Am Co ll Carodi o l ,2001,37:386-391.[32]FR IS C -2investigato rs . Invasive compared w ith non 2invasive treatm ent in unstable co ronary artery disease :FR ISC p ro spective random ized m ulticentre study [J ].L ancet ,1999, 354:708. (收稿日期:2005-09-14) 他汀类药物抗炎作用研究进展 作者单位:11武警总医院心内科,北京市 100039;21武警宁夏总队医院,银川市 750004 作者简介:杨胜利(1965-),博士后,副主任医师,副教授。主要从事心血管病临床和介入治疗。E 2m ail :yangshengli @m edm ail .com .cn 杨胜利1,薛爱英2,刘惠亮1 关键词:洛伐他汀,辛伐他汀,西斯伐他汀类;降血脂药;抗炎剂文章编号:100820074(2006)0420409204 中图分类号:R 97216文献标识码:A 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A (3-hydroxy -3-m ethyl glutaryl coenzym e A ,HM G -CoA )还原酶抑制剂,常称为他汀类(statins ),是临床最常用的调血脂药物。胆固醇 合成主要在过氧化物酶体(peroxisom es )和内质网 (endop las m ic reticulum ,ER )进行,规律性的在每天晨3∶00 ～5∶00达高峰[1] 。他汀类通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶HM G -CoA 还原酶,从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合 成。具体作用机制是使低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C )受体表达增加。近年研究他汀类具有抗栓作用[2],除此之外,也能影响其它许多具有代谢作用的化合物合成。人们逐渐认识到动脉粥样硬化是一种炎症疾病,而临床他汀类应用获得了极大益处,提示其具有抗炎(anti -inflamm ato ry )作用[3] 。下面阐明他汀类抗炎作用的最新进展。 1 炎症在动脉粥样硬化发病机制中独立作用的证据 高胆固醇促进动脉粥样硬化形成,也可通过组织因子表达增加引起血栓形成[4,5]。氟伐他汀可减少组织因子从而减少血栓形成,除了降血脂作用之外,还有其它作用如减少R ho 蛋 白Cdc 42的异戊(间)二烯基化(p renylati on )[6]。血液循环中急性相蛋白C -反应蛋白(C -reactive p ro tein ,CR P )和纤维 蛋白原(fibrinogen )等可预测血管事件的发生[7,8]。 2 他汀类抗炎作用的实验和临床证据 他汀类可改善高胆固醇血症病人的内皮功能,使用辛伐他汀一月后可明显提高内皮依赖性血管舒张功能,说明来自于内皮的一氧化氮生物利用度是增加的。同样,用洛伐他汀5月后可改善行经皮冠脉介入治疗(percutaneous co ronary interventi on ,PC I )病人的冠脉内皮功能。他汀类可产生使斑块稳定的组织学改变。从经动脉内膜切除术获得的颈动脉粥样斑块分析,普伐他汀具有增加胶原和降低血脂、炎症细胞侵润、金属蛋白酶(m etallop ro teinase enzym es )和细胞死亡的作用。CR P 是一种炎性标记物并且有一种潜在的致动脉粥样硬化作用[9,10],普伐他汀可使CR P 水平降低[11]。 211 心脏移植 在97例心脏移植中用普伐他汀,使血管病变减少,1年存