药物遗传学
第八章药物遗传学
药物遗传学(pharmacogenetics)就是生化遗传学得一个分支学科,它研究遗传因素对药物代谢动力学得影响,尤其就是在发生异常药物反应中得作用。
临床医生在使用某些药物时,必须遵循因人而异得用药原则。因为在群体中,不同个体对某一药物可能产生不同得反应,甚至可能出现严重得不良副作用,这种现象称为个体对药物得特应性(idiosyncracy)。特应性产生得原因相当部分取决于个体得遗传背景。
众所周知,药物在体内要经过吸收、分布、代谢与排泄,才能完成药物发挥药效得过程。在此过程中,许多环节都与酶与受体得作用密切相关。倘若决定这些酶或受体蛋白得基因出现变异或缺陷,必将导致药物代谢发生异常反应。因此,有必要深入了解遗传变异对药物反应得影响及其分子基础,并据此预测对药物异常反应得个体,从而进行有效得防治。对药物遗传学得研究,已揭示了许多药物异常反应得遗传基础与生化本质,这对于指导临床医生正确掌握用药得个体化原则,防止各种与遗传有关得药物反应都具有指导价值。
第一节药物反应得遗传基础
一、琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱(succinylcholine, suxamethonium)就是一种肌肉松弛剂,早期作为外科麻醉剂使用,它不仅可使一般骨骼肌松弛,而且可使呼吸肌短暂麻痹(2－3分钟),但有极少数人(1／2000)在用药后呼吸停止可持续一小时以上,如不行人工呼吸,往往导致死亡。但若立即输血,呼吸可很快恢复。后来知道,琥珀酰胆碱在血中可被血浆中假胆碱酯酶(pseudocholinesterase,简称酯酶)水解而解毒,故作用短暂。琥珀酰胆碱敏感者,血浆酯酶活性缺乏或缺如,使琥珀酰胆碱作用时间延长,以致中毒。
现知琥珀酰胆碱敏感性就是属常染色体隐性遗传,控制酯酶得基因为E1与E2。已发现得变异型有5种:E1a、E1a、Ef1、E1s、E+2及E2cynthiana。其中仅纯合子E1sE1s酯酶活性最低(酶活性0－5％),较常见得E1aE1a型酶活性也低35％。
二、异烟肼慢灭活
异烟肼(isoniazid)就是常用得抗结核药。在体内主要通过N－乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,简称乙酰化酶)。将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活(图8－1)。按对异烟肼灭活得快慢,人群中可分出两类:一类称为快灭活者(rapid inactivator),血中异烟肼半减期为45－110分钟;另一类称为慢灭活者(slow inactivator),半减期2－4、5小时。而慢灭活者就是由于乙酰化酶得遗传缺乏故灭活较慢。此酶系由常染色体一对等位基因控制。快灭活者(RR)与慢灭活者(rr)均为纯合子,杂合子(Rr)则具有中等乙酰化速度,不同种族慢灭活者发生率不同:埃及人高达83％,白种人50％左右,黄种人10％－30％,爱斯基摩人仅为5％。由于异烟肼乙酰化+速度得个体差异对结核病疗效有一定影响。如每周服药1－2次则快灭活者疗效较差。但从毒性作用瞧,慢灭活者有80％发生多发性神经炎(polyneuritis),而快灭活者仅20％有此副作用。这就是由于异烟肼在体内可与维生素B6反应,使后者失活,从而导致B6缺乏性神经损害,故一般服异烟肼需同时服用B6可消除此种副作用。此外,服用异烟肼后有个别人可发生肝炎,甚至肝坏死。发生肝损害者中86％就是快灭活者,其原因就是,乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸与乙酰肼,后者对肝有毒性作用。
图8-1 异烟肼得灭活过程
通过N－乙酰基转移酶进行乙酰化灭活得药物尚有磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯达嗪、氨苯砜等。对这些药物快慢灭活得临床意义仅有一些零星材料,尚需进一步探讨。
三、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症
葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏症就是一种主要表现为溶血性贫血得遗传病,一般平时无症状,但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。
众所周知,红细胞中糖代谢主要就是通过无氧糖酵解进行,但也有10％通过戊糖代谢旁路(图8－2)。G6PD活性正常就是,可以生成足量NAKPH,从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中(特别就是气体性药物作用下)生成得H2O2得毒性作用。
不难瞧出,若G6PD缺乏,NADPH生成不足,则红细胞GSH含量减少,H2O2可迅速将GSH破坏,过多得H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸得SH基。表面SH氧化后,Hb得4条肽链接触面不稳定而散开,Hb内部得SH也被氧化,导致Hb变性。变性得珠蛋白附着于红细胞膜上,在显微镜下可观察到,即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外,H2O2还可氧化红细胞膜上得SH基,故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明,NADPH得减少本身,也降低了红细胞对H2O2得抵抗作用。由于以上原因,红细胞变形性降低,不易通过脾(或肝)窦而遭阻留破坏,引起血管内与血管外溶血。
图8-2 红细胞得戊糖代谢旁路
基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可分为二类:①酶活性严重缺乏(酶活性测不出)伴有非代偿性慢性溶血(属非球形溶血性贫血);②酶活性严重缺乏(活性＜10％)或中度缺乏(10％－60％),仅在有诱因作用后才溶血,我国多为后一类。也有酶活性轻度降低、正常(60％－150％)或升高(＞150％)得变异型,一般无溶血现象。
图8-3 G6PD缺乏症女性杂合子得外周血片示嵌合体,细箭头示正常红细胞;粗箭头示G6PD缺乏红细胞G6PD基因定位于Xq28,由13个外显子组成,全长18kb,编码515个氨基酸。G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传,男性半合子呈显著缺乏,女性杂合子酶活性变异范围大,可接近正常亦可显著缺乏。根据Lyon 假说,女性杂合子实际上应就是含有G6PD缺乏红细胞与正常红细胞得嵌合体,这已从形态学上证实(图8－3),两种细胞系得细胞嵌合数量不同直接影响女性(G6PD)缺乏杂合子得酶活性水平,故在临床上具有不同得表现度。
由于生化变异型已报告太多,靠酸蛋白得生化学特点(如电泳速率,热稳定性等)来区分出新得变异型已很困难。自1986年克隆了此基因,特别就是1991年发表了此基因得DNA全顺序后,就已从DNA水平鉴定G6PD 基因得突变类型。目前已知,G6PD基因得主要突变形式就是点突变。国际上报告了50多种点突变与1种1个密码子缺失得缺失型突变,其中中国人已报告11种点突变(表8－1)。不同生化变异型可以具有相同得点突变;也有不同点突变具有同一生化异型。有得突变只产生多态性而与酶活性降低无关。
表8－1 中国G6PD缺乏者中得11种点突变
类型顺序(cDNA) 碱基改变氨基酸置换
Ch1 1376 G→T 精→亮
Ch2 1388 G→T 精→组
Ch3 1311 G→T 无
Ch4 392 G→T 甘→缬
Ch5 1024 G→T 亮→苯丙
Ch6 95 A→G 精→组
Ch7 592 C→T 精→半胱
″Chinese1″835 A→T 苏→丝
″Chinese2″1360 C→T 精→半胱
″Chinese3″493 A→G 冬酰→天冬
CT2 487 G→A 甘→丝注:Ch3得内含子Ⅺ93位有C→T突变。Ch3突变为为一种同义突变,具有多态特点
G6PD缺乏症呈世界性分布,但比较集中于亚热带地区。据估计全球G6PD缺乏症患者达2亿人。我国主要分布于黄河流域以南各省,尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高,约4％－20％。
G6PD缺乏症就是某些常见药物性溶血得遗传基础。已知能引起G6PD缺乏者溶血得药物与化学制剂有数十种之多,有不少就是常用药物(图8－2)。故G6PD缺乏症患者因治疗必须使用表8－2中某些药物时,应在医生严密监护下使用。G6PD缺乏症尚就是蚕豆病、新生儿黄疸、某些感染性溶血(如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎、伤寒、腮腺炎等)发生得遗传背景,其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下,甚至死亡。表8－2 G6PD缺乏者应禁用或慎用得药与、化学制剂及食物
抗疟药:伯氨喹啉,扑疟母星,氯喹
磺胺药:磺胺,乙酰横胺,横胺吡啶,TMP－SMZ等
砜类药:氨苯砜,普洛明
止痛药:阿司匹林,非那西丁
杀虫药:β萘酚,锑波芬,来锐达唑(nitridazole)
抗菌药:硝基呋喃类,氯霉素,对氨水杨酸
共它:蚕豆,丙横舒,BAL,大量维生素K等
四、血卟啉症
药物反应也可以在遗传病得基础上发生。血卟啉症(porphyrias)得急性发作就就是一个典型得例证。血卟啉症就是一组涉及血红素合成有关酶遗传性缺陷得疾病,除其中有些类型表现为对光敏感皮肤出现红斑、水疱、溃疡、感染等症状外,其余常见类型主要表现为急性腹痛、便秘、呕吐、周围神经运动障碍(如肌无力、麻痹)以及精神症状(幻觉、精神错乱、焦虑等),尿中与粪中卟啉及卟啉前体物质增多。不同酶缺乏就是形成各种类型得遗传基础。病人得缓解期可无症状,仅有尿与粪中卟啉类物质排泄增多。但多种药物,可诱导急性发作,如巴比妥、利眠宁、眠尔通、磺胺类药、苯妥英钠、灰黄霉素、雌激素等。药物诱发本病发作得机理未明。有人认为,这些药物可以加速δ氨基γ酮戊酸(ALA)合成酶得合成。ALA增多因而生成得胆色素原(尿与粪卟啉前体物)也增多。预防本病发作得有效方法就就是避免使用上述药物及其她诱发因素(如饮酒、日晒等)。
其她具有遗传基础得药物反应及其表现列于8－3。
表8－3 其她具有遗传基础得药物反应
症状或病名诱发因素异常得酶或蛋白质临床表现
无过氧化氢酶轿症H2O2 这氧化氢酶髟过氧化消毒无反应
糖尿病氯磺苯脲？饮洒后充血面赤
苄丙酮香豆素耐受性苄丙酮香豆素维生素K环氧化物还原酶抗凝后充血面赤
青光眼糖皮激素？眼压增高
痛风氯噻嗪？关节肿痛
不稳定血红蛋白病磺胺类、氧化剂不稳定血红蛋白溶血性贫血
恶性体温过高麻醉剂？(肌浆钙蛋白) 体温过高
高铁血红蛋白还原酶亚硝酸盐,氧化剂NADH－高铁血红紫绀,高铁血红蛋白
缺乏症蛋白还原酶血症
周期性麻痹胰岛素、肾上腺素等？瘫痪
第二节毒物反应得遗传基础
有时,药物与毒物并没有严格得界限,药物过量可引起中毒,少量毒物有时也可作为药物使用,特别就是环境中某些诱变剂、致癌剂或致畸剂在群体中引起不同得个体反应,某些个体对这些有害因子表现易感倾向。实际上环境中各种有害因子在人体内得代谢途径也可能受特定基因型得制约,药物遗传学得某些原则,也可应用于研究毒物对不同基因型得中毒效应。生态遗传学(ecogenetics)就是研究群体中不同得基因型对各种环境因子得特殊反应形式,因此,毒物与药物遗传学都可归入生态遗传学得研究范围。现举2例说明毒物中毒个体差异得机理。
一、酒精中毒
人们早已观察到,人类对酒精耐受性有种族得与个体得差异。酒精敏感者,当摄入0、3-、05ml/kg体重乙醇时,即可表现面赤、皮湿升高、脉率加快等酒精中毒症状,而酒精耐受者则否。黄种人中80％为敏感者,白种人中仅5％敏感者。
现知,酒精在体内得代谢过程主要由肝中得乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)与乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)所制约,如下式:
C2H5OH＋NAD＋[ ]CH3CHO+NADH+H+
CH3CHO+NAK+H2O[ ]CH3CHO+NADH+H+
在第一个反应生成得乙醛可刺激肾上腺素、去甲肾上腺素等物质得分泌,引起面红耳赤、心率快、皮温高等症状。
ADH就是二聚体,由3种亚单位α、β、γ组成,α、β、γ分别由ADH1、ADH2、ADH3基因编码。成人主要就是β链二聚体。ADH2具有多态性,大多数白种人为ADH21,由β1β1组成;而90％黄种人为ADH22由β1得变异肽链β2(47位半胱氨酸→组氨酸)组成(β2β2)。β2β2得酶活性约为β1β1得100倍,故大多数白种人在饮洒后产生乙醛较慢,而黄种人积蓄乙醛速度较快。
ALDH亦有2种同工酶:ALDH1与ALDH2。黄种人中有3种表型:①普通型,ALDH1与ALDH2均有;②常见得“非经典型”,仅有ALDH1无ALDH2占50％;③罕见“非经典型”,仅有ALDH2无ALDH1,只在个别日本人中发现。几乎所有得白种人都为普通型。ALDH2活性较ALDH1活性高。
具有ADH2及ALDH1者对酒精最敏感;具有ADH1及ALDH1者次之;具有ADH2及ALDH2者最不敏感,这就是黄种人较白种人易产生酒精中毒得原因。
综上所述,黄种人较白种人易产生酒精中毒得原因就是遗传因素决定得。大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快,而氧化为乙酸得速度慢,故易产生乙醛蓄积中毒。
二、吸烟与慢性阻塞性肺疾患
慢性支气管炎(chronic bronchitis)合并肺气肿(emphysema)或支气管哮喘(bronchial asthma)统称为慢性阻塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)。这类疾病以肺泡破坏、融合、呼吸
面减少导致缺氧甚至肺心病为特征。大量调查表明,COPD得发生与吸烟有关。这就是由于吸烟刺激巨噬细胞与中性粒细胞释放弹性蛋白酶,从而分解肺弹性蛋白之故,但远非吸烟者都患COPD。现在知道,COPD得产生也有一定得遗传基础。
正常人机体内存在一组能抑制蛋白酶活性得多肽与蛋白质,称为蛋白抑制物(proteinase inhibitors),广泛分布于各种组织,以内分泌腺与血浆中含量最高。α1抗胰酶(α1－antirtypsin,α1AT)就是血清中主要得蛋白酶抑制因子,它能抑制多种蛋白酶(包括弹性蛋白酶)活性。
α1AT基因位于染色体14q32、1,全长10226bp,含有５个外显子,编码394个氨基酸。α1AT就是一种急性反应蛋白,主要功能为保护组织免受蛋白酶得分解。正常α1AT得反应中心处于暴露位置,当与蛋白酶作用时,第358位甲硫氨酸(反应中心)与359位丝氨酸之间得肽链发生断裂,环状结构被破坏,与蛋白酶形成一稳定得复合物,从而使其失去活性。
血清电泳表明,α1AT存在遗传多态性,至少有33种变异型。每种变异型对蛋白酶抑制活性都不相同(图8－4)。Pim 就是世界上各种人群里最常见得等位基因,基因频率均介于0、866-0、996;而PiS为0、11-0、12;Pizz最低,仅为0、01-0、002。SS型为MM型羧基端第131位谷氨酸被缬氨酸所取代(T→A);ZZ型为羧基端第53位谷氨酸被氨酸所取代(C→T)。调查表明,COPD患者中ZZ型频率较正常人中得ZZ型频率高43倍。ZZ型者由于缺乏α1AT活性,吸烟诱导产生得弹性蛋白不能受到有效得抑制,从而“消化”肺,泡导致COPD 产生。下图8－4常见α1AT变异型电泳图谱及其活性
此外,还已证明ZZ型者易患新生儿肝炎、不明原因得肝硬化及慢性活动性肝炎。例如新生儿肝炎中20％为ZZ型婴儿,原因不明。
三、吸烟与肺癌
众所周知,吸烟者易患肺癌,但远非所有嗜烟者均患肺癌,有证据表明,吸烟者就是否患肺癌与个体得遗传基础可能有关。
烟叶中含有致癌得多环苯蒽化合物,但致癌癌性较弱,进入机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase, AHH)得作用可转变为具有较高致癌活性得致癌环氧化物。此外,苯蒽化合物还有诱导AHH活性作用。其诱导作用得高低因人而异,受遗传因素决定。人群中可区分为高诱导组,中等诱导组与低诱导组。据调查:如果以低诱导组发生肺癌得易感性为1,中诱导组为16倍,高诱导组则高达36倍。
表观遗传学与疾病
表观遗传学与疾病及其研究进展概述 摘要：表观遗传学是在基因组DNA 序列不发生变化的条件下，基因表达发生的改变也是可以遗传的，导致可遗传的表现型变化。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控、基因组印记、假基因、内含子、核糖开关等。和表观遗传学相关的疾病主要有肿瘤、心血管病、成瘾、自身免疫系统性病等。本文就表观遗传学与疾病进行综述。 关键词：表观遗传学疾病 一、表观遗传学的基本概念 经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸，生命的遗传信息储存在核算的碱基序列上，碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变，而这种改变可以从上一代传递到下一代。然而，随着遗传学的发展，人们发现，DNN、组蛋白、染色体水平的修饰也会造成基因表达模式的变化，并且这种改变是可以遗传的。这种通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列遗传信息的现象成为表观遗传，表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门学科[1]。Epigenetics这一名词的中文译法有多种，常见的有“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表遗传学”、“外区遗传学”等等。表观遗传学是Waddington于1942年在描述生物体的基因型与表型之间的因果关系时提出的，他指出基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨，而基因型产生表型的过程则属于表观遗传学研究的范畴，他把表观遗传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。随着遗传学的快速发展，这个词的意思越来越窄[ 2]。1987年，Holliday指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性：第一个层面是基因的世代间传递的规律，这是遗传学；第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式，这是表观遗传学。1994年，Holliday又指出基因表达活性的变化不仅发生在发育过程中，而且也发生在生物体已分化的细胞中；基因表达的某种变化可通过有丝分裂的细胞遗传下去，他进一步指出表观遗传学研究的是“上代向下代传递的信息，而不是DNA序列本身”，是一种“不以DNA序列的改变为基础的细胞核遗传”。1999年，Wollfe把表观遗传学定义为研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达的改变。 表观遗传学 (epigenetics) 与遗传学是一个对应的关系，是研究表观遗传变异的遗传学分支的学科。它现在有很多新的定义，在非神经学中它的定义是不依赖于染色体上DNA序列的改变却能稳定遗传的表型变化。在Allis et al最近的一本书中可以找到两种定义，一个是：表观遗传是和DNA突变无关的可遗传的表型变化；另一个定义是：染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA序列的改变[ 3]。从1989到2008年期间和表观遗传相关的著作将近6000多本，不论人们怎样定义表观遗传学，它始终在研究中占有重要地位，The National Institutes of Health 把表观遗传学描述为：在控制基因的活性和表达方面和遗传的变化相关，是一个细胞转录水平长期、稳定的改变因素，但并不一定是必须的遗传因素。本文就针对表观遗传学的内容以及与其相关的疾病进行综述。
遗传学名词解释
1 Chromosomal disorders:染色体结构和数目异常而导致的疾病。如Down’s综合征(+21)，猫叫综合征(5p-)。 2 Single gene disorders: 由于控制某个性状的等位基因突变导致的疾病称之。 3 Polygenic disorders:一些常见病和多发病的发生由遗传因素和环境因素共同决定，遗传因素中不是一对等位基因，而是多对基因共同作用于同一个性状。 4 Mitochondrial disorders：是指线粒体DNA上的基因突变导致所编码线粒体蛋白质结构和数目异常，导致线粒体病。线粒体是位于细胞质中的细胞器，故随细胞质(母系)遗传。 4 Somatic cell disorders: 体细胞中遗传物质突变导致的疾病。 5 分离律 (Law of segregation)基因在体细胞内成对存在，在生殖细胞形成过程中，同源染色体分离，成对的基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞。细胞学基础：同源染色体的分离。 6 自由组合律（law of independent assortment）在生殖细胞形成过程中，不同的非等位基因，可以相互独立的分离，有均等的机会组合到—个生殖细胞的规律性活动。 7 连锁与互换定律-（law of linkage and crossing over）位于同一染色体上的两个基因，在生殖细胞形成时，如果它们相距越近，一起进入同一生殖细胞的可能性越大；如果相距较远，它们之间可以发生交换。 8 Gene mutation: DNA分子中的核苷核序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。 9 Point mutation：指单个碱基被另一个碱基替代。转换(transition)：嘧啶之间或嘌呤之间的替代。颠换(transversion)：嘧啶和嘌呤之间的替代。 10 Same sense mutation：碱基替换后，所编码的氨基酸没有改变。多发生于密码子的第三个碱基。 11 Missense mutation：碱基替换后，改变了氨基酸序列。错义突变多发生于密码子的第一、二个碱基 12 Nonsense mutation：碱基替换后，编码氨基酸的密码子变为终止密码子（UAA、UGA、UAG），多肽链合成提前终止。 13 Frame shift mutation：在DNA编码序列中插入或丢失一个或几个碱基，造成插入或缺失点下游的DNA编码框架全部改变，其结果是突变点以后的氨基酸序列发生改变 14 dynamic mutation ：人类基因组中的一些重复序列在传递过程中重复次数发生改变导致遗传病的发生，称动态突变。
常用抗精神病药物
抗精神病的常见药物有哪些？ 抗精神病药，又称强安定药或神经阻滞剂，是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。那么，抗精神病的常见药物有哪些？ 抗精神病药，又称强安定药或神经阻滞剂，是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。那么，抗精神病的常见药物有哪些？ 一、第一代抗精神病药 1、舒必利：与氯丙嗪比拟，锥外副反应较轻。因为口服后吸收不十分可靠、因人而异，故疗效较不不乱。治疗剂量为600到1400毫克。女性服用后，往往泛起月经异常。 2、氟哌啶醇：在新药临床试验时，往往被认作是尺度的抗精神病药。与氯丙嗪比拟，锥外副反应较重。泛起TD的可能性好像也比氯丙嗪较多。治疗剂量为6到20毫克。 3、奋乃静：疗效不见得比氯丙嗪更好，只是嗜睡较轻。与氯丙嗪比拟，锥外副反应较重。泛起肝功能异常较少。治疗剂量20到60毫克。 4、氯丙嗪：是最老牌的抗精神病药。作用机理很广泛，所以副反应比较多。嗜睡较多，锥外副反应不太严峻。治疗剂量是天天400到600毫克。服药久了，有的会泛起肝功能异常。 以上这些第一代抗精神病药，因为有泛起各种副反应的可能，所以在临床应用时，往往逐步增加剂量，以期逐步适应。 二、第二代抗精神病药 1、齐拉西酮：治疗剂量为80到160毫克。疗效不理想，锥外副反应不少。对心脏有可能产生不良反应，必需予以留意。长处是体重增加较少。 2、阿立哌唑：疗效不理想，副反应较少。治疗剂量10到30毫克。加大剂量后可否增加疗效，没有研究可以作此证实，所以谁也不敢超过30毫克。
表观遗传学
表观遗传学 大家晚上好！很高兴有机会和大家交流，我最近看了一些这方面的材料，借这个机会和大家交流一下，讲的不一定对，就是自己的理解，有问题的地方大家可以讨论。我想从以下几个方面进行介绍： 1、表观遗传学概念 2、表观遗传学的研究内容 一、表观遗传学概念 经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸, 生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列上，碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变，而这种改变可以从上一代传递到下一代。然而，随着遗传学的发展，人们发现,，DNA、组蛋白、染色质水平的修饰也会造成基因表达模式的变化，并且这种改变是可以遗传的。这种基因结构没有变化，只是其表达发生改变的遗传变化叫表观遗传改变。表观遗传学是一门研究生命有机体发育与分化过程中，导致基因发生表观遗传改变的新兴学科。 1939年，生物学家Waddington CH 首先在《现代遗传学导论》中提出了epihenetics这一术语，并于1942年定义表观遗传学为他把表观遗传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。 1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述。他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。 Allis等的一本书中可以找到两种定义，一种定义是表观遗传是与DNA突变无关的可遗传的表型变化；另一种定义是染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA序列的改变。 二、表观遗传学研究内容 从现在的研究情况来看，表观遗传学变化主要集中在三大方面：DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、非编码RNA的调控作用。这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象，而且它们还相互作用，共同决定复杂的生物学过程。因此，表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。 DNA甲基化 组蛋白共价修饰 染色质重塑 基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等 基因印记 1、DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要 是基因组DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
表观遗传学
表观遗传学 比较通俗的讲表观遗传学是研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。也指生物发育过程中包含的程序的研究。在这两种情况下，研究的对象都包括在DNA序列中未包含的基因调控信息如何传递到（细胞或生物体的）下一代这个问题。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。所谓DNA甲基化是指在DNA 甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。 几十年来，ＤＮＡ一直被认为是决定生命遗传信息的核心物质，但是近些年新的研究表明，生命遗传信息从来就不是基因所能完全决定的，比如科学家们发现，可以在不影响ＤＮＡ序列的情况下改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。这种在基因组的水平上研究表观遗传修饰的领域被称为“表观基因组学(epigenomics）”。表观基因组学使人们对基因组的认识又增加了一个新视点：对基因组而言，不仅仅是序列包含遗传信息，而且其修饰也可以记载遗传信息。 摘要表观遗传学是研究没有DNA 序列变化的可遗传的基因表达的改变。遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响，又相辅相成，共同确保细胞的正常功能。表观遗传学信息的改变，可导致基因转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活以及肿瘤发生等。 关键词表观遗传学；甲基化；组蛋白修饰；染色质重塑；非编码RNA 调控；副突变 表观遗传学( epigenetics) 是研究没有DNA序列变化的可遗传的基因表达的改变。它最早是在1939 年由Waddington在《现代遗传学导论》一书中提出，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程。1996 年，国内学术界开始介绍epigenetics 研究，其中译名有表遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰等10 余种，其中，表观遗传学、表遗传学在科技文献中出现的频率较高。 1 表观遗传学调控的分子机制 基因表达正确与否，既受控于DNA 序列，又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA 调控等方式控制基因表达。近年发现，副突变也包含有表观遗传性质的变化。 1.1 DNA 甲基化DNA 甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA 或RNA上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N!6 位、胞嘧啶的N!4 位、鸟嘌呤的N!7 位和胞嘧啶的C!5 位，分别由不同的DNA 甲基化酶催化。在真核生物DNA 中，5- 甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG 二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA 甲基化时，胞嘧啶从DNA 双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S- 腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5' 位上，形成5- 甲基胞嘧啶( 5mC)。DNA 甲基化不仅可影响细胞基因的表达，
肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制
项目名称：肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制首席科学家：裴钢中国科学院上海生命科学研究院起止年限：2005.12至2010.11 依托部门：中国科学院
一、研究内容 关键科学问题 本项目将探索和回答：细胞内DNA甲基化和染色质修饰的表观遗传谱式的建立及其动态平衡的维持机制；表观遗传信息对基因的选择性表达和对生命活动的调控机制；表观遗传失调在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展中的作用机制。 研究内容 本项目组织了国内优秀团队，分四个部分八个课题，开展从基础到临床，临床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿瘤）和（神经）细胞退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。 第一部分采用模拟正常生理状态的细胞、动物模型，从分离筛选调控染色质修饰的因子出发，研究细胞如何建立和维持表观遗传谱式的机制，阐明负责细胞增殖、分化与功能特化的关键基因在染色质水平上的转录调控规律。 第二部分从基础和病理两个方面研究肿瘤细胞去分化及无节制增殖的表观遗传学基础，揭示肿瘤发展的不同阶段DNA甲基化和染色质重塑的异常及其动态变化。 第三部分研究神经细胞生长、分化和死亡过程的表观遗传调控机制，揭示神经退行性疾病发生、发展各阶段中重要功能基因DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑的动态变化特征，研究引起神经细胞定向分化及病变的环境因素对表观遗传网络的影响。 第四部分针对正常细胞生长分化与疾病状态下基因组甲基化谱式重编的普遍性和重要性，以表观基因组平台和生物信息学分析为手段，结合基础和临床研究资料，规模化系统鉴定发生表观遗传调控异常的疾病相关基因，确定这些基因在药物筛选与诊断治疗方面的意义。 本项目四个部分，分别侧重于表观遗传学基础问题、肿瘤细胞去分化与增生、神经退行性疾病中神经元的分化与死亡和高通量生物信息学分析，进行较系统的表观遗传学研究，既突出重点，又相互促进。 二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准肿瘤与神经退行性疾病的表观遗传学基本问题，整合国内优秀团队，通过从基础到临床，临床到基础二个方向的研究，从染色质水平上揭示表观遗传调控缺陷及其动态变化与胃癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤及以老年痴呆症为代表的神经退行性疾病发生、发展的关系；阐明引起相关功能基因发生表观遗传调控紊乱的关键信号分子、途径及网络；绘制一个正常生长分化过程中细胞响应内外因子变化而发生分化、功能特化及死亡，连接受体、转录因子、转录调控顺式元件及染色质修饰酶的运行通路，从而建立研究病理变化的参照系统；获得一批
表观遗传学
表观遗传学Epigenetics 1.达尔文“自然选择”：过度繁殖、生存竞争、遗传和变异、适者生存 2.表观遗传学：没有DNA序列的变化，可发生生物体表现型的可遗传的改变。表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。表观遗传研究进一步促进了遗传学和基因组学的研究。 3.染色质DNA或蛋白质的各种修饰（染色质水平的基因表达调控） DNA修饰；组蛋白修饰；RNA干扰；基因组印迹；X染色体失活。 4.DNA甲基化（DNA methylation） 甲基化位点：CpG中胞嘧啶第5位碳原子。DNA甲基转移酶。 甲基来源：一碳单位；S-腺苷蛋氨酸；环境和饮食因素：叶酸、B12 1)基因组DNA CpG：70％～80％甲基化状态，CpG甲基化与基因组稳定性相关。 2)CpG岛：CpG双核苷酸局部聚集，形成GC含量较高、CpG双核苷酸相对集中的区域。CpG岛CpG多为非甲基化状态；CpG岛 CpG甲基化与基因表达抑制相关。 3)CpG岛分类：转录起始点附近的CpG岛（TSS–CGIs），正常组织是非甲基化的，肿瘤组织发生甲基化，与转录抑制相关。转 录起始点外的CpG岛（non-TSS CpG），正常组织：通常呈高度的甲基化。肿瘤组织：甲基化程度降低，程度与患病程度相关。 4)CpG岛的分析：长度大于200 bp、GC含量大于50％、CpG含量与期望含量之比大于0.6的区域。 5)DNA甲基化转移酶DNMT： DNMT1：催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性． DNMT3a和DNMT3b：催化从头甲基化，以非甲基化的DNA为模板，催化新的甲基化位点形成． 6)甲基来源：S-腺苷蛋氨酸（胞嘧啶甲基化供体、蛋氨酸是必需氨基酸），一碳单位 叶酸：参与一碳单位代谢，间接提供甲基。补充Ｓ－腺苷蛋氨酸。叶酸摄入不足时可导致DNA低甲基化。 7)DNA甲基化抑制基因转录的机制 ①直接抑制基因表达：启动子区CpG序列甲基化，影响转录激活因子与启动子识别结合。 ②间接抑制基因表达：非启动子区CpG序列甲基化，被甲基结合蛋白家族（MBD）识别结合，影响组蛋白修饰，改变染色质活性。 8)DNA甲基化的生物学意义：调控基因表达, 在胚胎发育、细胞生长分化，衰老，疾病等方面发挥重要作用。维持染色体结构Ｘ染色体失活；基因印记；疾病发生发展。 5.组蛋白修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等。 组蛋白含赖氨酸带正电荷，DNA含磷酸带负电荷，组蛋白与DNA通过静电结合。组蛋白乙酰化：形成酰胺键，正电荷减弱，染色质转录加强。组蛋白甲基化：正电荷加强，染色质转录减弱。 1)组蛋白乙酰化，最早发现。修饰位点：核心组蛋白外周结构域，氨基末端Lys残基的NH3。酶：组蛋白乙酰基转移酶HATs， 组蛋白去乙酰化酶HDAC，乙酰化与去乙酰化是一动态过程。 2)组蛋白乙酰化调控基因转录机制：组蛋白乙酰化中和组蛋白赖氨酸正电荷；降低组蛋白与DNA的亲和力；核小体结构 不稳定和解离，染色体结构松散；促进转录因子、RNA聚合酶与DNA结合。常染色质区域乙酰化程度增加，H3、H4尤为明显，是染色质基因表达活性状态的标志。乙酰化具有激活效应. 3)组蛋白甲基化，修饰位点：H3、H4 Lys、Arg残基氨基。单次、两次、三次甲基化。组蛋白甲基转移酶\组蛋白去甲基化酶 4)组蛋白甲基化修饰的作用：具有抑制效应(维持染色质于凝聚状态，阻遏基因表达。) 5)组蛋白密码：组蛋白翻译后修饰产生的识别标志，反映组蛋白与DNA的结合能力，影响染色质的多级折叠、结构和功能。 6.RNA干扰RNAi：RNA抑制基因表达。RNA在基因编码序列没有改变下，能够改变蛋白质的表达，在表观遗传中起重要作用。参与RNAi的RNA分子：非编码RNA。短链非编码RNA（小干扰RNA、微小RNA、Piwi相关RNA）长链非编码RNA 1998年Fire等首次揭示双链RNA具有基因抑制作用,提出RNAi的概念。
表观遗传学与癌症肿瘤
表观遗传学与癌症肿瘤 卢向成20121220 摘要：表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化,但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰,目前认识到的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。近年来,随着人们对表观遗传学认识的深入,尤其是DNA甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。主要对DNA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。 关键词：表观遗传学、癌症、肿瘤 1表观遗传学表 表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。 2癌症肿瘤中存在表观遗传修饰的异常 2.1 DNA甲基化修饰与癌症肿瘤 DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下,将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域,在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系,例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女性侵袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默,基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8],都会导致细胞癌变，进而导致癌症的产生。 2.2 组蛋白修饰与癌症肿瘤 组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等,组成各种组蛋白密码。其中,研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各
表观遗传学蛋白质家族
表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿 表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿 摘要：基因表达表观遗传学的调节是确定正常细胞表型一个动力学和可逆过程但对人类疾病有贡献。在分子水平上，表观遗传学调节涉及分层的共价修饰DNA和包装DNA蛋白质，例如组蛋白。在此，我们综述关键通过组蛋白乙酰化作用和甲基化作用蛋白质家族介导表观遗传学信号，包括组蛋白去乙酰化酶，蛋白质甲基转移酶，赖氨酸去甲基化酶，溴结构区-含蛋白和结合至甲基化组蛋白的蛋白质. 这些蛋白质家族是出现如酶可成药的类别和蛋白–蛋白相互作用结构区的可成药类别。在本文中，我们讨论了与疾病已知连接，基本分子学作用机制和蛋白质的各个类别的药理学调节中最近进展。 本文常用名词解释和定义： 染色质 纤维其中DNA和基因被组装在细胞的细胞核。染色质由DNA双螺旋包裹组蛋白蛋白质复合物周围组成—在一起被称为核小体。 表观遗传学 在基因表达或表型中可遗传的变化，在细胞分裂，和有时世代间稳定，但是不涉及有机体DNA序列变化。 分化 一种干细胞，或其他前体细胞，遵守安排向一种更有特异性功能，和代表退出自我更新的过程。分化受细胞信号通路控制和通过表观遗传学机制维持。 转录后修饰 蛋白质的一个化学修饰作用如同一个信号至识别修饰的其他蛋白质。在表观遗传学信号文中，转录后修饰常被称为‘标志’。 表观基因组 组蛋白和DNA转录后修饰和相关相互作用蛋白质的组合一起包装基因组和有助定义在给定细胞中转录编程。 异质染色质 DNA伴随转录沉默或压抑基因一种紧密包装型式。它与二-和三甲基化H3K9 (组蛋白3的Lys9)标志高度相关。常染色质 一种DNA伴随转录活性基因的更疏松包装型式。 溴结构区 一个进化上保守的，~110 氨基酸结构域由四个左手，反平行α螺旋组成。 干细胞 一种非特定前体细胞有自我更新(不断产生不变的后代)和分化至更成熟特定细胞类型能力。. 单倍剂量不足 一种疾病机制其中两个拷贝之一被突变，导致基因产物活性不充分(典型地一种蛋白)携带关于功能性野生型条件。 短指智力低下综合征[Brachydactyly mental retardation syndrome] 一种疾病存在一个范围的特点，包括智力障碍，发育延缓，行为异常，睡眠障碍，颅面和骨骼异常，和自闭症谱障碍。 Presenilins 一个多次通过穿越膜蛋白质相关家族功能如同γ-分泌酶膜内蛋白酶复合物的一部分。它们在家族性阿尔茨海默氏病型式中对突变致早期发作型式筛选中被首次鉴定。 肌萎缩性侧索硬化症 一种进行性神经学疾病伴随中枢和脊髓运动神经元的退行变性。这神经元丧失致肌肉软弱和消瘦，导致麻痹。
表观遗传学在中医药研究中的应用
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/c015852294.html, 表观遗传学在中医药研究中的应用 作者：成细华饶春梅喻嵘任婷 来源：《中国中医药信息》2016年第01期 摘要：表观遗传学的改变已被认为是最有前途的疾病防治新战略。中医药通过表观遗传学调控基因表达，可参与细胞凋亡、增殖、分化及细胞周期调控、免疫、炎症、代谢等病理生理过程。本文对目前表观遗传学研究较为热门的DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA调控在中 医药研究中的应用进行了概述。 关键词：表观遗传学；中医药；DNA甲基化；组蛋白修饰；miRNA调控；综述 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.035 中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）01-0134-03 Application of Epigenetics in TCM Research CHENG Xi-hua， RAO Chun-mei， YU Rong，REN Ting （Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China） Abstract： Epigenetics change has been considered to be the most promising new strategy for disease control and prevention. TCM regulates gene expression through epigenetics， participating in pathological and physiological process including cell apoptosis， proliferation， differentiation， cell cycle regulation， immunity， inflammation， and metabolism. This article reviewed the application of DNA methylation， histone modification and the miRNA regulation in TCM research. Key words： epigenetics； TCM； DNA methylation； histone modification； miRNA regulation； review 表观遗传学由Waddington CH[1]于1942年作为后生论和遗传学的合词而提出。1975年，Holliday R对表观遗传学进行了较为准确地描述，认为表观遗传学不仅在发育过程中，还在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息可经有丝分裂、减数分裂在细胞和个体间世代传递[2]。2008年的冷泉港会议达成了关于表观遗传学的共识，即“染色体的改变所引起的稳定的可遗传的表现型，而非DNA序列改变”[2]。表观遗传学研究内容主要包括两类：一类为基因 选择性转录表达的调控，有DNA甲基化、基因印记、组蛋 白共价修饰和染色质重塑；另一类为基因转录后的调控，包括基因组中非编码RNA、miRNA、反义RNA、内含子及核糖开关等。表观遗传学应用于中医药研究，则集中于DNA 甲基化、组蛋白共价修饰和miRNA领域。兹将近年来的相关研究总结如下。 1 表观遗传学与中医证候
表观遗传学与肿瘤
表观遗传学与肿瘤 表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA 序列变化，但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰，表观遗传修饰主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。DNA 甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用，表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。主要对DNA 甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述 自20 世纪70 年代美国提出攻克癌症计划起，至今已逾30 年，全球花费大量人力、物力致力于肿瘤的研究。现在对肿瘤发生、发展的机制有了初步的了解，但还未真正认清癌变的本质。人类基因组计划（human genome project，HGP）基本完成后，研究基因的表达调控成为了解肿瘤发生机制的 关键问题之一。最近，研究发现基因的表达不仅取决于基因本身，还取决于不改变基因序列的表观遗传修饰（epigeneticmodification）。表观遗传修饰对于肿瘤的发生、诊断和治疗等具有重要意义。异常的表观遗传修饰会使基因错误地表达，引起代谢紊乱和疾病甚至肿瘤的发生。表观遗传修饰有DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控4 种方式，其中，DNA 甲基化和组蛋白修饰是主要的 ［1-2］。
笔者对上述2 种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。 1 表观遗传学 表观遗传的概念是1942 年由Waddington 提出的［3］。目前，表观遗传被定义为DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去［4］。该表现型变化因没有直接涉及基因的序列信息，因而是“表观”的，称为表观遗传修饰，又叫表观遗传变异。于是，遗传学的研究又开辟了一个新的领域———表观遗传学。表观遗传对人体组织中多种类型细胞 的生长和分化都是至关重要的，像X 染色体失活等一些正常细胞生理过程都是由表观遗传决定［5］。包括肿瘤细胞在内，表观遗传在控制细胞行为方面扮演着重要的角色。表观遗传修饰主要包括DNA 以及一些与DNA 密切相关的蛋白质（例如组蛋白）的化学修饰，另外，某些非编码的RNA 也在表观遗传修饰中起着重要的作用。因此，表观遗传修饰能从多个水平上调控基因的表达：在DNA 水平，DNA共价结合修饰基团，使序列相同的等位基因处于不同修饰状态，如DNA 甲基化；在蛋白质水平，通过对蛋白质的修饰 或改变其构象实现对基因表达的调控，如组蛋白修饰；在染色质水平，通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，如染色质重塑；在RNA 水平，非编码RNA 可通过某些机制实现对基因转录以及转录后
遗传学名词解释及问答题
医学遗传学一名词解释 1、遗传：是指生物繁殖过程中，子代与亲代相似的现象，不仅形态外貌上相似，而且在生物体的结构生 理和生化特征等方面都相似一保持世代间的延续，保证物种的相对稳定。 2、变异：是指生物世代间延续的过程中子代与亲代，子代个体之间的差异。 3、单基因病：主要受一对基因所控制的疾病，即由一对染色体（同源染色体）上单个基因或一对等位基 因发生突变所引起的疾病。呈孟德尔式遗传。 4、多基因病：由两对以上（多对或若干对）基因和环境因素共同作用所致的疾病。 5、染色体病：或称染色体异常综合征，是指因为染色体数目异常或结构异常所导致的疾病。 6、基因：基因是特定的DNA片段，带有遗传信息，可通过控制细胞内RNA和蛋白质（酶）的合成，进 而决定生物的遗传性状。 7、调空基因：调控基因指可调节控制结构基因表达的基因。 8、结构基因：结构基因指可控制结构基因表达的基因。 9、断裂基因：指编码序列不连续，被非编码序列分隔嵌合排列的断裂形式的基因。如人类的结构基因。 10、基因组：指生物承受生殖细胞（单倍体细胞）DNA分子的全部基因总和。 11、基因表达：指储存在基因中的遗传信息通过转录和翻译，转变成蛋白质或酶分子，形成生物特定性状的过程。 12、转录：转录指以DNA为膜板，在RNA聚合酶作用下合成RNA的过程， 13、翻译：翻译指mRNA指导下的蛋白质生物合成过程。 14：基因突变：基因突变指基因的核苷酸序列或数目发生改变。 15：移码突变：是指DNA链上插入或丢失一、两个或多个碱基时，引起变化点下游的碱基发生位移，密码子重新组合，导致变化点以后多肽的氨基酸种类和序列发生改变。 16：整码突变：指DNA链上密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，导致多肽链增加或减少了一个或几个氨基酸，但变化点前后的氨基酸不便。 17：染色质：是一种核蛋白复合体。呈细丝状。为细胞间期和中解旋染色体的形态表现。 18：染色体：呈棒状，是有丝分裂期的螺旋化、浓缩了的染色质。其中化学DNA、RNA\组蛋白和非组蛋白。 19：姊妹染色单体：每一条复制后染色体都是由两条相同的染色单体构成，彼此互称为姐妹染色体。20：染色体组：在真核生物中，一个正常生殖细胞中所含的全部染色体称为一个染色体组。 21：单倍体：具有一个染色体组的细胞或有这样的细胞组成的个体成为单倍体（细胞或个体）、以n表示。22：二倍体：具有两个染色体组的细胞或个体称为而倍体（细胞或个体），以2n表示。 23：核小体：组成染色质和染色体的基本结构单位是核小体。每个核小体有核小体核心和连接丝组成。由四种组蛋白H2A、H2B、H3和H4各两个分子组成的八聚体和绕在八聚体外的146bpDNA分子形成核小体核心，在两个相邻的核小体核心之间由约50-60bp的DNA分子连接，称为连接丝，其上结合一个HI组蛋白分子。 24：核型：是指一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像。通常，可通过显微摄影将一个细胞内的全部染色体照相放大，并将照片上的染色体一一剪下，按其大小，形态特征顺序配对、分组排列所构成的图象即为核型。 25：同源染色体：在核型中的每对染色体。其一条来自父方的精子，一方来自母方的卵子，在形态结构、大小上基本相同、称为同源染色体。 26：联会：在减数分裂前期I偶线期，同源染色体互相靠拢，在各相同的位点上准确地配对，这种现象称为联会。 27：二价体：减数分裂前期I偶线期同源染色体联会形成二价体。至粗线期光镜下可见二价体由四条染色单体构成称四分体。 28：交换：是指减数分裂前期I粗线期中非姐妹染色单体之间发生了相对应片段的交换，这是遗传物质互
国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1
项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机 制 首席科学家：尚永丰北京大学 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部
二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。 五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作 用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、 博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上 发表论文25篇以上。
表观遗传学和人类疾病
表观遗传学与人类疾病 张永彪，褚嘉祐 （中国医学科学院中国协和医科大学医学生物学研究所遗传室，昆明 650118） GeneTex超过10年小鼠单克隆&杂交瘤技术, 国际领先的抗体生产线!快来申请多种抗体试用装>> >>表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其 它可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。表观遗传改变从以下3个层面上调控基因的表达，DNA修饰：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因 处于不同的修饰状态；蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控；非编码RNA的调控：RNA可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控，如RNA干扰(RNA interference,RNAi)。表观遗传学研究包括染色质重塑、DNA甲基化、X染色体失活，非编码RNA调控4个方面，任何一方面的异常都将影响染色质结 构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA的改变所不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供了乐观的前景。本文对表观遗传四个方面的研究进展以及表观遗传疾病的发病机制进行分析和总结。 1 染色质重塑与人类疾病 核小体结构的存在为染色质包装提供了便利，但DNA与组蛋白八聚体紧密结合却为基因的表达设置了障碍，要打 破这一障碍获得有活性的染色质结构，可通过染色质重塑来实现。染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排列。它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基础转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白N 端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其它蛋白提供了和DNA作用的结合位点。染色质重塑和组蛋白修饰均由各自特异的复合物来完成，两者发生的先后顺序与启动子序列的特异性有关；后与启动子结合的复合物有助于维持两个复合物与启动子的稳定结合，且两复合物又可相互加强对方的功能。染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA的复制和修复的异常相关，这些异常可以引起生长发育畸形，智力发育迟缓，甚至导致癌症。 1.1 ATP依赖的染色质重塑与人类疾病
第10章 药物遗传学
第十章药物遗传 药物遗传学（pharmacogenetics）是药理学与遗传学相结合的边缘学科，生化遗传学的一个分支学科。研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。药物遗传学的研究丰富了人类遗传学的内容，对临床医学有重要意义。药物遗传是异常药物反应的遗传基础。 药物使用应当因人而异。在同样摄取标准剂量的药物之后，有些人由于药物代谢快，血浆中药物浓度过低而疗效不佳；大多数人药物代谢正常，血浆中药物达到有效浓度而有显著药效；也有些人由于药物代谢慢，血浆中药物浓度过高，有可能出现中毒症状。所以使用药物时应根据患者的遗传特点，建立药物使用个体化原则，这样可以提高药效，减少或避免发生不良的药物反应。 本章重点讨论了琥珀酰胆碱敏感性，异烟肼慢灭活，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏等药物反应的遗传基础；并详细讨论了酒精中毒、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等生态遗传学机理；也介绍了药物基因组学概念和研究内容。 一、基本纲要 1．掌握琥珀酰胆碱敏感性药物反应的遗传机理。 2．掌握异烟肼慢灭活者和快灭活者的遗传机理。 3．掌握G6PG缺乏症临床症状、发病机理、致病基因定位、基因突变类型。 4．了解人类对酒精耐受性和酒精中毒的遗传基础。 5．了解吸烟引起慢性阻塞性肺疾患遗传学基础和吸烟与肺癌关系。 6．了解药物基因组学的研究内容和应用 二、习题 （一）选择题（A 型选择题） 1．G6PD是由单基因决定的，其遗传方式为。
A．X连锁的隐性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁的显性遗传 D．常染色体显性遗传E．Y连锁的遗传 2．异烟肼是治疗结核病的药物之一，个体的差异使体内降解该药的酶活性高低不同，该酶活性高者为快失活者，反之为慢失活者。 A．6-磷酸葡萄糖脱氢酶B．肽链转移酶C．乙酰转移酶 D．糖基转移酶E．脱氢酶 3．异烟肼快失活者以方式遗传。 A．X连锁的隐性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁的显性遗传D．常染色体显性遗传E．Y连锁的遗传 4．异烟肼快失活者长期服用异烟肼易导致。 A．神经炎B．肺炎C．心肌炎D．脑膜炎E．肝炎 5．异烟肼慢失活者长期服用异烟肼易导致。 A．神经炎B．肺炎C．心肌炎D．脑膜炎E．肝炎6．细胞色素P450主要对药物及其代谢物进行修饰。 A．甲基化B．糖基化C．氧化D．还原E．酰基化7．今后，我们可通过而避免极少数病人因个体差异而受到严重的药物毒性反应。 A．染色体检查B．基因分型C．检查尿液 D．X线检查E．超声波检查 8 A．使乙醇代谢为乙醛 D．使乙酸代谢为乙醛E．使乙酸代谢为乙醇 9．异烟肼慢灭活者是因为体内缺乏。 A．G6PD B．乙醛脱氢酶C．乙醇脱氢酶 D．乙酰化酶E．脱氢酶 10 A．G6PD基因ALDH基因