人工眼角膜
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人工眼角膜
引言
人工角膜（keratoprosthesis, KPros）是取代混浊角膜组织而用异质成形材料制成的一种特殊屈光装置，通过手术植入患眼，以取得一定视力。人工角膜最初的设想是由法国眼科医生Pellier de Quensey于1771年提出的[1]。1859年,Heusser第一次实施了对人的人工角膜植入术,其植入的透明玻璃仅存留了3mo。1905年，Zirm成功地实施了人同种异体角膜移植术(allokeratoplasty, AK),并取得了成功。该技术转移了人们对人工角膜研究的热情,人工角膜的研究陷入低谷。随着AK广泛开展,存在的问题逐渐暴露,如对严重干眼症，角膜缘干细胞破坏的角膜盲及角膜新生血管性病变的角膜混浊，AK通常失败。此外，同种异体角膜来源有限，又重新唤起人们对人工角膜植入手术的兴趣。1947年，Stone首次使用高分子材料聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate, PMMA）进行人工角膜实验，大大推动了人工角膜的发展[2]。20世纪60年代开始，人们除了对人工角膜材料的探索外，对人工角膜的设计和植入方式也不断改进。此外，与高分子材料合成的人工角膜相对应，具有生物活性的组织工程化人工角膜近年来也进入了飞速发展期。
1人工角膜材料的选择
1.1无机材料
1.1.1 玻璃
玻璃是最早应用的人工角膜材料,但仅存留了3mo[2]。就目前来看,玻璃作为无微孔非渗透材料不具备支架材料的要求,但作为光学中心材料,仍具有光学性能好,理化性质稳定,容易被水湿润,抗高温,易消毒的优点。由于它重、易发生碎裂、加工困难等缺点, 已被新型材料PMMA 取代。
1.1.2 羟基磷灰石
羟基磷灰石(hydroxyapatite,HA) 由天然珊瑚礁材料经无机化处理加工而成,主要化学成分是Ca10 (PO4) 6 (OH)2 ,类似于人体骨骼的主要无机成分,在体液中稳定,其孔隙结构类似于人体骨哈佛氏系统,具有内部彼此相连的微孔,这种成分与结构使其具有高度的生物相容性,无毒性,无抗原性。纤维血管组织可长入其内联微孔中,改善植入物前、后组织的营养供应,加大植入物与受体组织接触的牢固性,从而减少感染、坏死、损伤的机会。并且性质稳定性,质轻,对周围组织刺激和压迫小。
1997 年,León等[3] 首次报道了天然珊瑚礁羟基磷灰石应用于人工角膜的动物实验。其人工角膜是由直径3mm 的PMMA 作为光学中心镜柱,将块状羟基磷灰石削磨成内曲率半径8mm ,外曲率半径7mm ,直径10mm 的支架部分,镜柱嵌入支架,以骨水泥连接。在植入术后的12mo内,没有出现感染、房水渗漏、植入物脱出等严重并发症。病理检查以及锝
99骨扫描都证实材料的微孔内有纤维血管组织长入。大量的报道[4，5] 揭示HA具有良好的应用前景。
1.1.3生物玻璃陶瓷
目前,应用最成功的多孔羟基磷灰石材料是采自南太平洋经处理后的天然珊瑚羟基磷灰石。它具有质轻,孔隙分布均匀,孔径大小集中(约0.2～0.5mm)的优点,但成本高,数量少,部分限制了它的推广应用。最近,生物玻璃陶瓷（bioglass ceramic,BGC）作为HA的替代物，其动物实验显示植入角膜后有较高的脱出率（51%）,且植入后易碎裂（62%）,影响角膜代谢，导致角膜前板层混浊。来自中山眼科中心[6] 的报道，孔径20～70μm,孔隙率37%～62%的BGC暂不宜用于人工角膜的支架材料。
1.1.4 钛金属
Linnola等［7］将钛及镀上活性玻璃陶瓷的钛作为人工角膜材料植入兔眼中，实验证明钛是人工角膜的理想材料，并且显示镀上陶瓷的钛更能有效的防止细胞内生。后来有人改用生物玻璃陶瓷作为周边材料，移植到兔眼中，试验结果令人失望。
1.2 有机材料
有机材料特别是高分子聚合材料的应用推动了人工角膜材料研究的进展。第二次世界大战期间,人们发现有机玻璃能够长期存留于飞行员的角膜[8] ,此后的动物实验[9]相继证实了这一发现。由此激发了人们对有机高分子材料应用的兴趣。
1.2.1硅凝胶
硅凝胶(silicone resin) 主要成分是二甲基乙烯基硅氧基为端基的聚甲基硅氧烷(简称甲基乙烯基硅油) ,由自然界的二氧化硅在高温下与碳原子结合成单链,再聚合成高分子。硅凝胶的主要优点是质轻(比重1.0),热稳定性好,透光率高,分子结构稳定,抗老化性能好。其主要缺点是抗张力差,表面蛋白等污垢附着性大且不易处理,降低透光率。
1.2.2 聚甲基丙烯酸甲酯
经过长期的临床应用,聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) 是一种较为理想的光学中心材料, 它具有很高的透光率(92%) ,屈光指数1.491 ,性能稳定,对衰老及环境变化有很高的抵抗性,无生物降解性,抗酸、碱及有机溶剂,质轻,不易破碎,可塑性强,加工容易。作为理想的光学材料,PMMA 也还存在一定的缺点:硬度较高,不利于人工角膜植入后测量眼压。对YAG激光耐受有限,易被YAG激光打裂损伤,使人工角膜植入后难以处理后膜,且激光后释放单体具有生物毒性作用。不能高压及加热蒸气消毒。表面上皮细胞粘附性差,不能形成连续的角膜上皮,术后有潜伏感染、渗漏、角膜溶解等危险。
1.2.3氟碳多聚体
1980年代以来,有孔材料的研究应用给人工角膜材料学注入了新的活力。氟碳多聚体(fluorocarbon polymer) 是1980年代以来研究应用最多的有微孔有机材料之一,研究者对它寄予很高的希望,进行了深入的研究。
首先,Lamberts等[10]推荐有孔材料聚四氟乙烯氟碳多聚体与玻璃碳的聚合物Proplast 用作人工角膜的周边支架,该材料质硬,较粗糙,湿润性好,性质稳定,易于加工,孔隙率70%～90% ,孔径范围100～500μm。White 等[11 ] 报道了用Proplast作周边部, PMMA 作中心光学区的穿通性人工角膜的动物实验,术后人工角膜稳定,早期即有纤维细胞长入,存留时间最长的1例已达3a以上。另二种软性氟碳多聚体材料,即Impra和Gore Tex[12],二者同属于膨体聚四氟乙烯(expanded polytet rafluoroethylene ,ePTFE),理化性质相同,白色,质软,光滑,孔隙率77%～82% ,孔径范围18～22μm ,有吸水性;二者的区别在于纤维走向和硬度不同, Impra 纤维单向走行,排列有序,有利于纤维细胞的长入;Gore Tex 纤维排列无序,相应减少了有效孔面积,影响纤维细胞的长入。
Legeais等[13]对比观察了以上三种材料植入角膜板层后的组织相容性,在4～8mo的观察期间,发现唯有Impra 显示较好的组织相容性和稳定性,组织学检查显示成纤维细胞长入微孔并分泌胶原。并且，白色的Impra植入兔眼角膜1mo后,材料逐渐变得透明。推测是由于细胞间质及成纤维细胞分泌的胶原充填微孔后,材料具有了与角膜一样的屈光指数,使得
光散射减少,透明度增加。遗憾的是这种透明程度还达不到作为光学中心的要求。总之,材料的特性,包括厚度、硬度、微孔的孔径、纤维的走向等均影响其植入后的稳定性。
1.2.4聚乙烯醇共聚体水凝胶
1960年,捷克斯洛伐克布拉格高分子化学研究所的Otto Wichterle 和Drahoslov Lim 公布了他们的研究成果,发表了“水凝胶的生物应用”的论文,开创了水凝胶在医学界的应用。他们所用的聚合物主要是甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA) ,以后又出现了多种聚合物,如聚乙烯醇共聚体水凝胶[ Poly ( 2 hydroxyethyl methacrylate ) ,PHEMA ] 等。这类材料与PMMA不
同, 含亲水基 OH , 有较好的亲水性,其材料含水量由20%到70%不等,而且含水量的多少
对材料的物理性能有明显影响。水凝胶材料有一定的渗透性,气体、电介质和葡萄糖等可通过,可见光透过率高达97%以上,屈光率1.43 。在眼科界水凝胶类材料已成功地应用于软性隐性眼镜和折叠型软性人工晶状体的制作。
1990年代初期,澳大利亚Lion 眼科研究所高分子化学家Chirila 与他的研究小组[14,15]开始将PHEMA 应用于人工角膜,经过7a的潜心研究,研制出一种新型软性一体型人工角膜,有学者[16]称之为“真正的”角膜。Chirila人工角膜看起来像稍厚的软性隐性眼镜, 直径9mm,厚0.5mm,前表面曲率半径8mm,后曲率半径8.5mm。其结构也是由光学中心和周边两部分组成,两部分为同一种材料,都是水凝胶聚合物,化学性能相同,但含水量不同,因而有各自的物理特性,从而消除了长期困扰的材料间界面问题。光学中心部直径7mm，扩大了视野,便于眼科医生行全面的眼内检查,且光学中心材料相对含水量高(大约38%) ,质软,光滑,无孔,透明度高,屈光指数与人角膜相似。周边部直径2mm ,质软,呈网状空间结构,可直接缝合于植床角
膜，简化手术过程,减少了复杂操作引起的角膜创伤和并发症。中心与周边两部分在交联剂DVG( divinyl glycol) 的作用下聚合为一体,界面区形成0.5mm 宽、光滑、柔软的内穿透聚合物网状体移行带,具有很高的抗张力强度。柔软光滑的表面使术后眼压测量成为可能，此外，PHEMA 材料细胞粘附性差,可避免术后人工角膜后膜形成，软性PHEMA 材料与眼内组织间引力小,有助于维持血—房水屏障。
1.3生物材料
许多实验和临床研究也证明异质材料与组织之间的不相容性是人工角膜脱出的主要原因,因此,有学者[17,18] 提出用自体材料作人工角膜支架,其中,应用较多的有牙齿、耳廓软骨、牛尾环状软骨等,成功率最高,植片存留时间最长的是利用自体牙齿作周边材料的人工角膜( Osteo odonto keratoprosthesis , OOKP) 。该手术设计由Strampelli (1964) [17]
提出并首次应用,Ricci等[19]报道最长的存留时间已达20a以上。
2人工角膜设计的创新
目前以Dohlman型，Strampelli型和Cardona型三种人工角膜的临床应用报道最多[19 24]。这三者都包括固定一个刚性的PMMA 光学镜柱, 穿透角膜, 并由周围组织锚定, 镜
柱的前表面暴露在组织外面并覆盖周边组织。软性人工角膜比同种异体角膜移植能更有效地处理某些高危病例[20]。
2.1 Dohlman人工角膜
Dohlman设计了一种一步打孔型的人工角膜,这种人工角膜是一种“领－扣”型式的PMMA 。但最初的临床实验结果令人失望, 手术后由于角膜基质溶解而引起并发症, 如房水渗漏、植入物排出及视网膜脱落。同时上皮组织产生的蛋白水解酶可引起溃疡。最
近,Dohlman和Doane［25］报道了另一批患者的同类型的人工角膜移植手术, 作了3a的跟踪，其中11例干眼症患者接受的人工角膜的镜柱向前突出于角膜前表面, 并用眼睑覆盖人工角膜, 2mo后切开。有5个患者形成人工角膜后增殖膜, 这是主要的并发症; 有9个患者一直保留植入物到跟踪期末, 其中6人有明显的视力提高。1990～1995年期间, 有48例接受了Dohlman 式人工角膜手术, 其中44眼保留了人工角膜(91. 6%)。
2.2 Strampelli人工角膜
打孔型人工角膜比早期穿透型人工角膜的复明效果更佳。人们尝试各种材料包绕中央光学镜柱以增加人工角膜的稳定性及其组织相容性。Strampelli[17]用自体牙齿作周边材料，创造性的提出骨 齿型人工角膜（OOKP）技术。尽管这种技术需要比较复杂的分阶段手术，但已有报道部分患者人工角膜在体内可保留20a以上。
2.3 Cardona型人工角膜
最初的是一种板层内 穿透型组合人工角膜，采用透明的穿透型中央镜柱和一个植入板
层的圆盘。实验证明这种人工角膜的被排出发生率最多为20%。后来他又设计了一种“螺母 螺钉”式固定的人工角膜。其前表面像接触镜一样，美容效果较好，水分蒸发少，有更厚
的支持组织，且不需要供体角膜。Aquavella等［26］报道了31例Cardona穿透型人工角膜植入术，覆盖骨膜，并向外突出上眼睑。术后随访达84（平均35）mo。有18眼形成人工角膜后增殖膜，7眼发生玻璃体炎，8眼发生人工角膜移位或脱落，5眼发生眼内炎，15眼需要再次手术。
2.4 MICOF人工角膜
由俄罗斯莫斯科眼外科中心制作[27,28]。手术分两期进行，一期将钛支架植入角膜层间，数月后二期将带螺纹的PMMA柱镜植入支架中心，同时切除晶状体，虹膜和前玻璃体，脱盲率达90%以上，角膜溶解发生率为20%，多需手术处理，包括自体骨膜，自体耳软骨和异体角膜植片修补和结膜遮盖等。
2.5 AlphaCor人工角膜
AlphaCor人工角膜之前称Chirils人工角膜，具有弯曲面和弹性的圆盘，中央部分透明，如角膜一样，边缘呈海绵状，与以往不同的是植入时无需切除虹膜，晶状体和前玻璃体。AlphaCor人工角膜有两种类型，I型直径为9mm，植入时如PK手术一样，用缝线把海绵裙边直接缝合到植床上，再用结膜遮盖。二期将中央结膜开孔。II型比I型直径稍小，需要从角膜缘外做角膜板层口袋，将中央角膜后层钻去直径为2～3mm小孔，人工角膜置于角膜层间，以结膜遮盖。4mo后将中央结膜和前层角膜开孔。Hicks 等(1998) [29] 报道了Chirila人工角膜的动物实验结果,手术类似于穿通角膜移植术,可将一体型人工角膜直接缝合于植床角膜。术后并发症明显低于以往的报道,20 例中除3例(15%) 植片周边部与植床角膜愈合不良外,未见其它常见并发症。组织学检查显示:术后1mo,周边材料微孔内有成纤维细胞长入,并合成Ⅲ型胶原。I期临床实验表明AlphaCor是安全的，并可提高视力［30］，但发现有钙化或色素沉着[31]。
2.6汉城型人工角膜
韩国设计出汉城型双重固定的人工角膜[32]，由三部分组成：中间是长柱型的光学中心，由PMMA构成，直径4mm,长4mm，周边固定部包括前后片两部分，前片呈蘑菇型固定在角膜上，后片是一对U触角样支架固定于巩膜上。借助双重固定，同时利用羊膜重建眼表，发现这种人工角膜联合羊膜移植增加了人工角膜的稳定性。2例接收该型人工角膜患者中，1例为Stevens Johnson综合征，在穿透性角膜移植失败后接收人工角膜移植。随访
18mo，人工角膜位正，视网膜平复，视力达0.2;另1例角膜酸烧伤患者，随访8mo，人工角膜位正，视力0.4。
2.7 Aachen人工角膜
Von Fischern等[33]使用硅凝胶材料解决了以往用PMMA作为人工角膜光学中心不能测量眼压以及视野受限的问题．这种硅凝胶人工角膜经过表面修饰能够提高细胞的粘附能
力，从而增加其与组织间的稳定性。硅凝胶人工角膜光学中心直径11mm,厚0.3mm,其支架部分包括一个巩膜环和用于与巩膜固定的8个分支，可加强与周边组织的连接，降低人工角膜脱出率，并可进行眼压测量。
3增强人工角膜材料的组织相容性
3.1低温等离子体法
等离子体是由中性的原子或分子﹑激发态的原子或分子﹑自由基﹑电子或负离子﹑正离子以及辐射光子组成．实验室常采用0.1～100Pa气压下的气体射频放电获得等离子体．由于其中的离子﹑自由基﹑中性原子或分子等粒子体的温度接近或稍低于室温，故称低温等离子体．用低温改性高分子材料具备以下特点：材料表面分子激发﹑电离﹑断健，但材料不会发生热解，其改性深度仅限于材料表面几十至几千埃的范围，因此材料不会丧失本身的特性．
Sipehia等[34]用无水氨气对聚苯乙烯和聚四氟乙烯（PTFE）膜进行等离子处理，发现可以促进牛内皮细胞在材料上的粘附生长。Latkany等[35]使用氩等离子体处理聚乙烯水凝胶，发现能够促进兔角膜上皮细胞在材料表面的粘附生长，等离子体处理2wk后的聚乙烯水凝胶上形成多层光滑的上皮表面，从而解决了人工角膜材料表面迅速上皮化。Wu等[36]使用经过氩等离子体处理的三种材料（80%聚丙烯和20%聚丁烯化合成的多孔材料﹑聚酯多孔材料﹑膨胀性聚四氟乙烯）植入兔角膜，发现材料处理后兔角膜水肿明显减轻，新生血管出现延迟且范围较小，炎性细胞浸润减少。
3.2表面修饰法
表面修饰是在材料表面固定一些贴壁因子，如层粘连蛋白（LN）﹑纤维粘连蛋白（FN）﹑I型﹑II型胶原﹑多聚赖氨酸﹑卵磷酯或在材料表面固定胶原类蛋白。细胞与基质材料之间的作用是细胞膜上的受体特异性识别细胞外粘附蛋白分子的结果。Pettit等[37]发现材料经FN修饰后有利于角膜上皮细胞的粘附生长。Lee等[38]认为YIGSR肽段在促进细胞粘附方面有更大的潜力。Kobayashi等[39]发现使用Ⅰ型胶原固定的水凝胶支持上皮细胞的生长与粘附，并将细胞培养后的材料进行兔角膜板层移植，可以阻止植入兔眼内水凝胶的感染。Aucoin等[40]发现将肽段进行适当的结合对材料表面进行修饰比用单一肽段修饰更有利于细胞的粘附与生长。
3.3化学改性法
化学改性是指通过共聚，接枝等方法改变材料的组成．例如聚乳糖的疏水性较强，降解慢不利于细胞的粘附生长，利用聚二乙醇的亲水性和可降低蛋白质免疫原性的特点，聚乙醇酸的亲水性和降解性，聚己内酯的药物通透性，采用单体共聚的方法合成了一系列化学改性的高分子材料。如聚乙交酯 丙交酯共聚物，聚乙内酯 丙交酯共聚物，聚乙交酯 己内酯共聚物。
3.4杂化改性法
杂化改性是将不同性能的材料通过各种方法杂化在一起而得到含有一系列性能的一种生物支架材料。壳聚糖是天然多糖仅有的具有明显碱性的天然多糖，侧基带有胺基，Chung 等［41］将壳聚糖与聚乙烯醇通过适当的工艺共混，发现胺基在膜材料表面富集，接种的成纤维细胞在共混膜上的细胞亲和性比单纯的聚乙醇膜好。壳聚糖与聚硅氧烷共混交联制备具有微相分离结构的复合材料用于抗凝血生物材料。材料的杂化弥补了单一材料的不足，为制备生物相容性材料提供了一种方法。
4组织工程化的人工角膜
组织工程化的人工角膜需要合适的种子细胞和载体支架，并且要有一定的培养技巧，种子细胞应能在支架上生长或成为与角膜有相同或相似结构及功能的人工器官。
4.1种子细胞
进行组织工程选用的种子细胞要求具有较高的增殖能力，能够长期维持其生理功能和生物活性。1986年，Schermer等[42]证实角膜缘上皮有干细胞存在。干细胞具有分化程度低，生命周期长，高度增殖能力，自我更新能力和应激增殖的特征。用角膜中央组织进行上皮细胞培养最多可传2～3代，而角膜缘细胞培养可传至12代，近年来用角膜缘干细胞这一特征进行干细胞移植治疗眼表疾病取得较好的结果。因此，角膜缘干细胞是组织工程的最佳选择。
4.2载体支架
利用组织工程构建活性人工角膜需要合适的支架，其生物相容性好，细胞能够正常生长且形成近似体内器官的正常结构，并具备角膜特有的透明，透光，透氧的特性。
4.2.1羊膜
羊膜（amniotic membrane,AM）是无血管的透明薄膜，通常认为它有免疫惰性，在促进角膜上皮细胞生长的同时可抑制血管内皮细胞的增生，并能抑制炎症反应，瘢痕及血管的生成。利用羊膜为载体体外扩增角膜缘干细胞形成角膜上皮移植片治疗碱烧伤，已取得较好的临床效果．汉城型人工角膜已开始应用羊膜作为载体。
4.2.2 胶原
胶原（collagen）支架所提供的细胞生长代谢环境接近于生理状态，用组织工程用的胶原海绵作为基质培养人工角膜上皮细胞，内皮细胞和成纤维细胞，扫描电镜下发现，在胶原里培养的角膜成纤维细胞随着自身生长，基质合成增多；角膜上皮细胞和内皮细胞能够覆盖在胶原上，并且发现角膜上皮层的厚度受内皮细胞产生的可溶性因子影响，上皮基底细胞层的形态受角膜成纤维细胞的影响。
4.2.3纤维蛋白
纤维蛋白（fibrin）是常用的蛋白材料，通过交联，可增强上皮细胞在凝胶上的粘附和移行。纤维蛋白凝胶植入体内后可完全降解，最终由自体胶原代替。通过加入抑肽酶，可防
止其过早溶解。Han等［43］研究表明，以纤维蛋白为基础的基质支持角膜上皮细胞的生长与分化。
4.2.4脱细胞角膜基质
脱细胞角膜基质（acellular cornea stroma）来源于已经脱细胞的同种异体或异种移植物，由于去除了脂质膜，膜相关抗原和可溶性蛋白质，免疫原性大大下降。作为支架，其微环境最接近生理状态，有利于细胞附着，移行和增生，促进组织再生。猪角膜基质表达微量的异糖抗原α抗原决定基，不会诱导超急性排斥，而只是引起轻微的细胞排斥。
4.2.5甲壳素与壳聚糖
甲壳素是N 乙酰 D葡萄糖胺组成的线性多糖，壳聚糖是甲壳素的脱乙酰衍生物。
甲壳素作为一种生物可降解材料，有可能用于人工角膜制备。
4.3已研制出的工程化人工角膜
Griffith等［44］使用永生化细胞技术，将HPV16的E6/E7两性重组逆转录基因转染到人角膜上皮细胞，内皮细胞和成纤维细胞，在进行培养活性角膜组织之前对转化的细胞系进行形态学，生化，电生理检查，与人角膜细胞相似。细胞表型通过检测特定生化蛋白的表达来鉴定。用胶原作人工角膜支架，角膜成纤维细胞混合在胶原支架中培养，将上皮细胞培养在支架底层，内皮细胞培养在胶原支架的表层；待底层的上皮细胞形成光滑的一层细胞后暴露于空气中进行分化变为复层结构。活性角膜组织的构建也可以将上皮细胞培养在支架的底层，从而构建出与人角膜形态，结构和组织特性功能相似的角膜等效物，培养2wk后可以使用，构建的人工角膜在形态，透明性及组织学上与人类角膜很相似。
Germain等［45］取角膜上皮细胞，成纤维细胞进行培养。载体用牛胶原和人胶原两种溶液，培养基和人角膜成纤维细胞混合后制成。4d后将人角膜缘上皮细胞接种到含人角膜成纤维细胞的三维凝胶表面粘附2h，然后加培养基培养，3d后活体检查结果发现胶原中有角膜成纤维细胞，上皮细胞均一覆盖在富含成纤维细胞的胶原基质表面。Masson三色染色显示上皮有4～5层，并且基底层的细胞呈立方形。重建的角膜厚度与正常角膜接近，并且在上皮层与三维胶原间可检测到基底膜成分。
5结语
近年来人工角膜的研究主要集中于运用多孔高分子材料作为中央 周边型人工角膜的周
边支架材料, 改善材料的生物结合能力。近10年,人工角膜研究的热点—有孔材料的长期稳定性仍需探讨。最近的研究发现,人工角膜材料表面上皮化不仅可以减轻材料的异质刺激,更重要的是,连续稳定的角膜上皮层可以阻止胶原酶的破坏,抑制IL 1的分泌,预防角膜溶解,并起到保证良好的光学表面和抵抗细菌感染的作用。此外，具有活性的组织工程化人工角膜，因其制作要求高，工艺复杂，正处于积极的实验室研究阶段中。期望在未来的20年里可以在体外复制类似与供体角膜的人工角膜。
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第四章材料的光学性质 1.光吸收的本质 光作为一种能量流，在穿过介质时，引起介质的价电子跃迁，或使原子振动而消耗能量。此外，介质中的价电子吸收光子能量而激发，当尚未退激时，在运动中与其他分子碰撞，电子的能量转变成分子的动能亦即热能，从而构成光能的衰减。即是在对光不发生散射的透明介质，如玻璃、水溶液中，光也会有能量的损失，这就是产生光吸收的原因。 2.图4.19金属、半导体和电介质的吸收率随波长的变化。 3.光的色散材料的折射率随入射光的频率的减小（或波长的增加）而减小的性质，称为折射率的色散。 4.光的散射 光通过气体、液体、固体等介质时，遇到烟尘、微粒、悬浮液滴或者结构成分不均匀的微小区域，都会有一部分能量偏离原来的传播方向而向四面八方弥散开来，这种现象称为光的散射。光的散射导致原来传播方向上光强的减弱。 5.弹性散射散射前后，光的波长（或光子能量）不发生变化的散射称为弹性散射。 σλ1 ∝s I （I s 表示散射光强度，参量σ与散射中心尺度大小a 0有关） a.Tyndall 散射当a 0>>λ时，0→σ，即当散射中心的尺度远大于光波的波长，散射光强与入射光波长无关。 B.Mie 散射当a 0λ≈时，即散射中心尺度与入射光波长可以比拟时，σ在0~4之间，具体数值与散射中心尺度有关。 C.Rayleidl 散射当a 0<<λ时，4=σ。换言之，当散射中心线度远小于入射光的波长时，散射强度与波长的4次方成反比（4 /1λ=s I ）。这一关系称为瑞利散射定律。 6.非弹性散射当光束通过介质时，从侧向接收到的散射光主要是波长（或频率）不发生变化的瑞利散射光，属于弹性散射。除此之外，使用高灵敏度和高分辨率的光谱仪器，可以发现散射光中还有其他光谱成分，它们在频率坐标上对称地分布在弹性散射光的低频和高频侧，强度一般比弹性散射微弱得多，这些频率发生改变的光散射是入射光子与介质发生非弹性碰撞的结果，称为“非弹性散射”。从波动观点来看，光的非弹性散射机制乃是光波电磁场与介质内微观粒子固有振动之间的耦合，可激 发介质微观结构的振动或导致振动的淬灭，以至散射光波频率相应出现“红移”（频率降低）或“蓝移”（频率升高）。通常能产生拉曼散射的介质多由相互束缚的正负离子所组成。正负离子的周期性振动导致偶极矩与光波电磁场的相互作用引起能量交换，发生光波的非弹性散射。布里渊散射是点阵振动引起的密度起伏或超声波对光波的非弹性散射，也可以说是点阵振动的声学声子（声学摸）与光波之间能量交换的结果。 ωs R AS
永久性人工角膜介绍
米赫人工角膜介绍 1.什么是角膜： 角膜是眼睛最前面的一种透明、无血管的组织，为眼睛提供大部分屈光力，是眼光学系统中最有效的折射面。人眼的构造好比一部光学照相机，角膜就像是相机的镜头。角膜如果变得混浊，就好比照相机的镜头失去透明性，导致无法成像；如果替换成一个透明的镜头，又可以在视网膜（相当于照相机的胶卷）上清晰成像。角膜移植或人工角膜就是替换混浊角膜的方法。 角膜分为5层，最外侧的叫外皮层（可再生），最内侧的叫内皮层，最外侧的外皮层损伤后可以自愈，其它层2-5层不可以，只能通过手术治疗解决。 2.什么是角膜移植： 角膜移植分为两种：一种是板层角膜移植；一种是穿透
角膜移植； 板层角膜移植只进行最外面4层的手术，不进行内皮层的手术，这种角膜材料人体的（同种异体）非常多，没有限制； 穿透角膜移植是将整个角膜5层全部更换，内皮层也要置换成异体同种材料的供体角膜，这种材料非常少，2015年全年捐献量在4000枚左右。 除此之外，还有一类患者是因为采用现有的角膜移植技术无法复明的患者，是严重角膜损伤的患者，是角膜盲患者的最后希望，就是人工角膜的适应症患者。 3.猪角膜是啥？ 猪角膜＝人工角膜么？NO 猪角膜只是一种生物补片，是针对板层角膜移植用的，是针对角膜病非常轻的患者的一种生物材料，无法进行穿透！
4.终末期角膜盲 目前还有一类疾病是无法通过活体角膜移植治疗的，主要原因是角膜损伤严重没有做活体角膜的条件，如严重的酸、碱、烧伤、爆炸伤、完全性角膜缘坏死、严重角膜血管化、严重干眼、睑闭锁、多次角膜移植失败等同种异体角膜移植无法成功的病症。一方面是由于移植排斥无法避免，别一方面有些情况根本无法进行角膜移植手术，如眼表严重角化干燥、眼睑闭锁等。 根据世界卫生组织的调查，角膜盲是仅次于白内障的第二大致盲眼病。中国目前角膜盲约为400万名，并且每年新增10万多病例，在这些患者当中，绝大多数人可以通过角膜移植（活体角膜移植）重见光明。但是由于严重角膜伤如：酸、碱、烧伤、爆炸伤、干眼证以及多次角膜移植失败而造成的角膜盲患者至今还无法得到治疗，只能在黑暗中等待一生。而人工角膜的问世将使得终末期角膜盲人重见光明成为现实，使角膜盲人复明不是梦。 米赫人工角膜是用医用高分子材料制成的类似人体角膜的产品，该人工角膜针对的是无法做任何角膜移植的终末期角膜盲人群体，与传统活体角膜相比，该人工角膜更适合各种活体角膜移植排异严重的患者，经过研制及临床试验随访复查显示，人工角膜是全球一项重大突破，是针对角膜盲患者
人工晶状体材料及设计研究的进展
人工晶状体材料及设计研究的进展 赵晶;万修华 【期刊名称】《国际眼科纵览》 【年(卷),期】2015(039)002 【摘要】随着人口老龄化趋势的加重,白内障摘除联合人工晶状体(IOL)植入患者的数量逐步增加.IOL材料包括传统的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、硅胶、水凝胶和丙烯酸酯等.开发与使用稳定性、光学质量及安全性更好的新型IOL是提高患者术后视觉质量的需要.新型材料及设计的IOL包括注入式IOL、纳米材料IOL、羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)材料IOL等.含HEMA的IOL疗效更确实、术后并发症更低;新型丙烯酸酯IOL独特的后缘尖锐化设计进一步降低术后并发症,提高IOL稳定性;注入式IOL实现了小切口手术、保留了晶状体正常的调节功能;纳米材料IOL提高了IOL生物相容性;新型黑色虹膜隔型IOL不仅使眼球美观,而且能够透过近红外线接受SLO、OCT等眼底检查.随着研究的深入与新材料的开发应用,这些IOL将很快问世,为白内障患者带来更多的福音.%In the aging population,cataract extraction and intraocular lens IOL) implantation are gradually increased.IOL materials including traditional PMMA,silicone hydrogel,acrylic and so on.Development and use of IOL with new design including better stability,optical quality and safety can improve the visual quality of cataract patient after surgery.New IOL including injectable IOL,nanocan materials' s IOL,hydroxyethyl methacrylate (HEMA) IOL and so on.Postoperative complications of HEMA IOL is lower.The new acrylic IOL's unique sharp trailing edge can
人工角膜行业报告：“猪眼”看世界
人工角膜行业报告：“猪眼”看世界 预测目前我国需要角膜约为200万片，但是每年的移植手术量大约在4,000-5,000例，而每年捐献者角膜数量远小于国内每年角膜移植术数量。国内角膜存在巨大的供给缺口，角膜捐献量相对于需求而言杯水车薪。目录： 一、角膜病 1.1、角膜：眼睛的“取景器” 1.2、角膜的分层结构 1.3、角膜病：致盲眼疾之一 1.4、角膜病的致盲率 1.5、角膜病的治疗方式 二、角膜移植 2.1、角膜移植 2.2、传统同种异体角膜移植手术的分类 2.3、角膜的来源及需求量 2.4、人工角膜假体的历史及发展 2.5、生物活性角膜：组织工程化人工角膜 三、脱细胞猪角膜基质 3.1、脱细胞猪角膜基质（aPCS） 3.2、制备和移植过程 3.3、产业链
3.4、市场规模 3.5、竞争情况 3.6、“优得清”和“艾欣瞳”的比较 3.7、政策监管 四、行业趋势 4.1、行业发展的阻碍 4.2、行业驱动因素 一、角膜病 1.1、角膜：眼睛的“取景器” 眼睛的构造好比一部光学照相机，视网膜、视神经、大脑视觉中枢的功能如同底片，虹膜是光圈，角膜和晶状体如同相机的镜头。角膜如果发生病变，就如同照相机的镜头出现问题，会影响到影像的品质。 图1. 眼球成像示意图 来源：网络图片 角膜是眼睛最前面的透明部分，覆盖虹膜、瞳孔及前房，并为眼睛提供大部分屈光力。加上晶状体的屈光力，光线便可准确地聚焦在视网膜上构成影像。其面积约为整个眼球的1/6，直径约为12.5mm，中央厚度约为0.5-0.6mm，边缘厚度略厚于中央厚度。
图2. 角膜示意图 来源：网络图片 1.2、角膜的分层结构 角膜从结构上可分为5 层：上皮细胞层、Bowman层、基质层、Descemet膜和内皮细胞层。上皮细胞层抵抗细菌和毒素入侵，损伤后可再生；前弹力层为上皮细胞附着的基础，损伤后不可再生；基质层占角膜厚度的90%，是角膜的主要部分，在剥离手术中可以很容易分离；后弹力层是一层极有抵抗力的透明薄膜，损伤后可再生；内皮细胞层是单层六角形扁平细胞，损伤后不可再生，功能是使基质层处在脱水状态而保持透明。 图3. 角膜的分层结构 来源：网络图片 1.3、角膜病：致盲眼疾之一
人工眼角膜
11眼视光纪日欢3110515016 人工眼角膜 引言 人工角膜（keratoprosthesis, KPros）是取代混浊角膜组织而用异质成形材料制成的一种特殊屈光装置，通过手术植入患眼，以取得一定视力。人工角膜最初的设想是由法国眼科医生Pellier de Quensey于1771年提出的[1]。1859年,Heusser第一次实施了对人的人工角膜植入术,其植入的透明玻璃仅存留了3mo。1905年，Zirm成功地实施了人同种异体角膜移植术(allokeratoplasty, AK),并取得了成功。该技术转移了人们对人工角膜研究的热情,人工角膜的研究陷入低谷。随着AK广泛开展,存在的问题逐渐暴露,如对严重干眼症，角膜缘干细胞破坏的角膜盲及角膜新生血管性病变的角膜混浊，AK通常失败。此外，同种异体角膜来源有限，又重新唤起人们对人工角膜植入手术的兴趣。1947年，Stone首次使用高分子材料聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate, PMMA）进行人工角膜实验，大大推动了人工角膜的发展[2]。20世纪60年代开始，人们除了对人工角膜材料的探索外，对人工角膜的设计和植入方式也不断改进。此外，与高分子材料合成的人工角膜相对应，具有生物活性的组织工程化人工角膜近年来也进入了飞速发展期。 1人工角膜材料的选择 1.1无机材料 1.1.1 玻璃 玻璃是最早应用的人工角膜材料,但仅存留了3mo[2]。就目前来看,玻璃作为无微孔非渗透材料不具备支架材料的要求,但作为光学中心材料,仍具有光学性能好,理化性质稳定,容易被水湿润,抗高温,易消毒的优点。由于它重、易发生碎裂、加工困难等缺点, 已被新型材料PMMA 取代。 1.1.2 羟基磷灰石 羟基磷灰石(hydroxyapatite,HA) 由天然珊瑚礁材料经无机化处理加工而成,主要化学成分是Ca10 (PO4) 6 (OH)2 ,类似于人体骨骼的主要无机成分,在体液中稳定,其孔隙结构类似于人体骨哈佛氏系统,具有内部彼此相连的微孔,这种成分与结构使其具有高度的生物相容性,无毒性,无抗原性。纤维血管组织可长入其内联微孔中,改善植入物前、后组织的营养供应,加大植入物与受体组织接触的牢固性,从而减少感染、坏死、损伤的机会。并且性质稳定性,质轻,对周围组织刺激和压迫小。 1997 年,León等[3] 首次报道了天然珊瑚礁羟基磷灰石应用于人工角膜的动物实验。其人工角膜是由直径3mm 的PMMA 作为光学中心镜柱,将块状羟基磷灰石削磨成内曲率半径8mm ,外曲率半径7mm ,直径10mm 的支架部分,镜柱嵌入支架,以骨水泥连接。在植入术后的12mo内,没有出现感染、房水渗漏、植入物脱出等严重并发症。病理检查以及锝
眼视光知识：人工角膜与生物角膜的对比
人工角膜与生物角膜的对比 角膜移植有两种材料可以选择，一种是生物角膜，另一种是人工角膜。和传统生物角膜相比，人工角膜有如下优势： 1.人工角膜（AlphaCor）在某种意义上说，和自体角膜扮演着很相似的角色。接受AlphaCor植入的患者，从视觉的改善到阅读能力的恢复都有明显的提高，视觉质量的改善明显优于传统的角膜移植。 2.人工角膜（AlphaCor）不同于异体角膜最大的优点是，人工角膜没有排异性，这种新型的角膜尤其适合各种经过角膜移植，但是又产生严重排斥反应的患者。 3.人工角膜有很好的光学效应，透光率非常好，没有角膜移植后的严重散光并发症。但视觉的改善程度依赖于整个眼部的健康状况。例如手术前患有青光眼、白内障患者尽管人工角膜的作用发挥的很完美，但他们的视力仍然将受到一定的限制。 4.人工角膜最新的科研突破是人工角膜分为两种：一种是普通的人工角膜，没有屈光度数。还有一种是特殊带有度数的人工角膜，这种带度数的人工角膜本身可以塑有一定屈光度，它尤其适合做了白内障手术后同时又需要角膜移植的患者。人工角膜可以解决这部分人的一定
的屈光问题，从屈光质量上讲，是绝对优于捐献角膜所能带来的视觉效果。 5.高科技的角膜生物床；美国ATI公司的人工角膜，中心光学部是PHEMA透光材料制成，他的角膜外围有一个用特殊“纳米”材料做成的环形“生物床”这个“生物床”可以吸引患者本身角膜上的血管和角膜层间组织长入床体，因此使移植后的人工角膜和原来的角膜完全融合生长在一起，达到不透水，不透气的神奇效果。 6.美国ATI公司人工角膜优于其他各国人工角膜的优势，就是这种人工角膜的材料是由目前国家上先进的PHEMA生物材料制成，这种材料没有排斥性，没有溶解性，和原来的角膜组织有非常良好的亲和性。眼科目前引进这种材料的生物组织仅仅有人工角膜一种而已。 但是，人工角膜由于其价格高昂，目前，在临床的应用受到一定的限制，以全球范围而论，目前，仍然是生物角膜为主。相信在不久的将来，随着技术的不断更新，人工角膜可以象人工晶体一样普及，为更多的视力障碍患者带来光明。
人工角膜
人工角膜 【内容摘要】本文简单地介绍了人工角膜的材料组成及其结构。生物材料学的发展是人工角膜技术越来越先进。人工角膜移植术的患者带来了二次光明。今后人工角膜的发展将致力于生物相容性的研究，找到最佳制作人工角膜的生物材料，克服机体免疫排斥反应。 【关键字】人工角膜角膜移植并发症生物相容性 【正文】 眼睛，心灵的窗口。但是每年却有超过1000万人因为角膜病而引发眼盲。其中80%可以通过角膜移植术脱盲。然而，传统的角膜移植手术有其两大弊端，一是角膜供体的来源困难，二是手术成功率低。随着生物材料科学的发展，各种新型的人工生物材料不断的出现，人工角膜应运而生。人工角膜的发展与应用为角膜患者带来了希望。 1、人工角膜的结构及制作材料 人工角膜由光柱和支架两部分组成。人工角膜要在眼内长期存留，其材料必须具有良好的生物相容性，这即依赖于人工角膜材料自身的物理化学特性，同时也依赖于宿主角膜对人工角膜材料的反应，植入物引发的生物反应首先发生在宿主组织与材料界面。 光学部分的材料基本要求不仅是有良好的生物相容性，不被组织降解，并且要有足够的硬度能提供良好的光学界面、屈光指数高等。玻璃是最早应用与人工角膜的材料，是比较良好的光学中心材料，它透明、清晰、毒性小、化学性质稳定、不易降解，但它较硬、重、疏水、易碎，与角膜实质层相连处产生拉力，容易造成角膜的坏死和溶解，已被其他材料所取代；PMMA是一种透明的含碳高分子惰性有机聚合物，它具有很高的透光率(92％)，屈光指数为1．491，性能稳定，对衰老和环境变化有很高的抵抗力，无生物降解性，抗酸、碱及有机溶剂，质轻，不易碎，可塑性强，加工容易。其在用作人工晶体材料方面获得了极大的成功，同样也是用于制作人工角膜最多的材料。用PMMA作为光柱，研制出最为通用的三种模型，即Dohlman型、Strampelli型、Cardona型。用来制作光学结构的材料还有水凝胶、丙烯酸酯、硅凝胶等等。就目前研究发现聚乙烯醇共聚体凝胶在体内外均有利于上皮细胞的生长，有较好的亲水性、透明性、和透气性，该材料是
人工晶状体的研究进展
人工晶状体生物材料 的研究进展 摘要R idley于1949年用聚甲 基烯酸甲酯(polym ethyl2methacrylate, PMMA )制 造的人工晶状体(Introculer lens, IOL)植入后房,使视力得以恢复, 1953年以来各种类型的前房型 工晶状体应运而生, 1977年 Shearing设计了J形袢后房型人 工晶状体，随着科学技术的发展和显微手术的日趋成熟,人工晶状体材料和植入技术的成熟以及与白内障摘出手术的完美结合,使得人工晶状体在性能越来越接近理想的自然晶状体,甚至比它功能更全。 关键词人工晶状体调节植入 前言人的眼睛如同照相机，光线穿过眼睛的角膜通过晶状体聚焦而投射到视网膜上，再通过视网膜上的感光细胞由神经纤维传输到人的大脑内，使人看到了五彩缤纷的世界。水晶体为一个双凸面透明组织，如同照相机的镜头，一旦混浊了就会阻挡光线进入眼内，影响到人们的视力。现在恢复视力最有效的方法就是已变得不透明的晶状体拿掉，换上一个人造的晶体，这就是人工晶体。人工晶体植入术是治疗白内障等最有效的手段，也是矫正视力最彻底的方法。 1 概念 人工晶体通常是由一个圆形光学部和周边的支撑袢组成，光学部的直径一般在5.5～6 mm 左右，这是因为在夜间或暗光下人的瞳孔会放大，直径可以达到 6 mm 左右，而过大的人工晶体在制造或者手术中都有一定的困难，因此主要生产厂商都使用5.5～6 mm 的光学部直径。支撑袢的作用是固定人工晶体，形态就很多了，基本的可以是两个 C 型或J 型的线装支撑袢。 按照安放的位置，可以分为前房固定型人工晶体，虹膜固定型人工晶体，后房固定型人工晶体。通常人工晶体最佳的安放位置是在天然晶状体的囊袋内，也就是后房固定型人工晶体的位置，在这里可以比较好的保证人工晶体的位置居中，与周围组织没有摩擦，炎症反应较轻。但是在某些特殊情况下眼科医师也可能把人工晶体安放在其他的位置，例如，对于校正屈光不正的患者，可以保留其天然晶状体，进行有晶体眼的人工晶体（PIOL ）植入；或者是对于手术中出现晶体囊袋破裂等并发症的患者，可以植入前房型人工晶体或者后房型人工晶体缝线固定。 按照硬度，可以分为硬质人工晶体和可折叠人工晶体。首先出现的是硬质