血友病A患者凝血因子Ⅷ抑制物筛查及
血友病专题分析报告
血友病专题分析报告
前言血友病是一种罕见的疾病，其治疗方案在过去50年几乎没有改变。然而，近十年来，在治疗血友病的选择上出现了爆炸式的创新，2017年11月罗氏研发的双抗Emicizumab获得FDA批准上市，成为全球首个治疗甲型血友病的非因子类药品，不仅满足了体内有抑制物产生患者的治疗需求，而且给药频次降至每周一次，大大提升了患者的依从性。此外，在研的新途径疗法正如雨后春笋般不断涌出，呈现未有之变局，如Anti-TFPI、Anti-ATIII siRNA、Anti-APC、基因疗法等多个新治疗途径的药品处于临床后期，未来上市后有望解决现有临床治疗的痛点，让血友病患者有了更多的治疗选择，大幅提升临床上对血友病患者的护理标准。 目前，全球血友病用药市场近百亿美元，近年来伴随着新型医疗法的不断涌出，有望解决临床上大量的未满足需求，未来市场潜力较大，因此受到了资本的追捧，并购事件不断，例如2018年1月赛诺菲以116亿美元对价收购专注于血友病和其他罕见血液疾病疗法的生物制药公司Bioverativ，这笔交易使其获得了两种血友病药物，分别是用于A型血友病的Eloctate和用于B型血友病的Alprolix，以及有望大幅延长FⅧ半衰期的在研品种BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)；2018年5月武田制药以460亿英镑（约620亿美元）的价格收购全球血友病用药龙头Shire；2019年2月罗氏公告拟以43亿美元现金收购Spark Therapeutics基因疗法公司，目前仍处于监管审查中，交易尚未完成。反观国内，由于医疗保障和药品供应等原因，我国凝血因子人均用量较全球水平差距较大，且用药习惯较为落后，根据WFH估算我国采取预防性治疗的患者比例较低，18岁以下患者采用预防用药的比例仅为3%，成年人采用预防性用药的比例仅为1%，临床上存在着较大的未满足需求。伴随着国内采浆量
血友病A FVIII与免疫
在A型血友病FVIII免疫应答：关于风险因素的概述 堪机阿卡沙.戈什及.朽迈提.的蒂 线上发表于2009年1月17日 2009年Humana公司新闻 抽象发展的抑制剂也许是最严重的并发症，凝血因子VIII （FVIII）更换治疗几乎可以排除高效的临床A型血友病患者的很大努力的管理。因此，我们一直专注于改善FVIII抗体的形成的原因并找到替代的治疗方法。几个患者相关因素已涉及到的风险抑制剂的发展，如种族，FVIII基因突变类型，家族病史的抑制剂，HLA单倍型，IL10基因的启动子区域的多态性，肿瘤坏死因子的单核苷酸多态性的α基因，等等。除了遗传决定因素，有几个非遗传因素主要包括治疗喜欢的类型和特点用于治疗凝血因子浓缩物的纯度，在初始治疗时的年龄，初始剂量精矿，模式输液，手术，给药频率之前抑制剂的发展，和强度的治疗或定期预防。在早期的炎症过程中童年是正在讨论的环境因素，以及免疫应答抗原、无法改变的遗传风险和环境因素可能增加或减少的抑制剂在个别病人的风险。此外，还有其他的影响FVIII抑制剂的发展因素，例如压力原因，年龄，恶性肿瘤，感染，妊娠，抗生素等。在这种情况下，抑制剂发生在没有血友病的和正常血浆的FVIII水平。收购抑制剂的FVIII nonhemophiliacs（抗体）造成进一步的挑战治疗，这往往伴有显着发病率和死亡率。预后的情况下，自身抗体有关的潜在的疾病过程和被与高死亡率。为了更好地了
解这些复杂的相互作用可能导致的发展预防措施，以尽量减少抑制物的形成。可改变的危险因素的抑制因子形成提供预测的关键，也许是防止在血友病患者中形成的抑制剂。 关键词：FVIII抑制因子A型血友病MHC单倍型预防措施获得性血友病 介绍 抗体中和的促凝血功能FVIII，被称为抑制剂，在血友病中仍然可能是最严重的并发症的凝血因子替代疗法【1】。这些患者中的各种出血发作的频率和出血量的几倍升级使管理变得极其困难【2】。显然，该抑制剂是治疗因患病率的增加而增加FVIII血友病患者的治疗强度浓缩物和重组FVIII在诱导这些患者的常规治疗方案。病毒灭活程序介绍了溶剂的清洁剂和热治疗的浓缩物，其中，在某些情况下，有导致形成新抗原，导致偶尔流行的FVIII抑制因子【3】在整个血友病患者的HLA不同的特点和基因构成。在发展中国家因子浓缩物有节制地使用间歇性，增加的趋势，发展FVIII抑制因子的外科手术已被报道【4】。此外，开发的抑制剂在这些患者中并不相同。FVIII抑制剂已被列为Ⅰ型或II型使用复杂的实验，研究的时间灭活的FVIII的过程和效果不同的抗体浓度。异质性FVIII抗体已被证明抗原表位映射和其他研究分类可能是重要的更好地了解抑制剂在体内的行为【5.6】。
血友病
血友病 血友病是一组遗传性凝血因子缺乏症由单个凝血因子缺乏所致的出血性疾病，较少见。在儿童期即有过度出血的表现：即使严重鼻衄、肌肉或关节出血或大瘀血斑。疾病的严重而且程度与所缺乏的凝血因子血浆水平成正比。绝大部分患者为男性。 正常的血液凝结是血液中血小板，与部分血浆蛋白共同作用的结果。这些与凝血功能相关的血浆蛋白，即是凝血因子。由于凝血因子在血液凝固过程中，具有加速以及加强反应的效果，缺乏凝血因子的协助，就可能发生凝血功能异常，导致出血时间延长。血友病患者的凝血因子比正常人要少，因此血管破裂后，血液不容易凝固，导致出血难止。 按照患者所缺乏的凝血因子类型，可将最常见的血友病分为甲型、乙型、丙型或是A型、B型、C型（甲型=A型、乙型=B型、丙型=C型）。缺乏其他凝血因子的血友病，则无特殊分类，以缺乏的凝血因子来确认。 [1] [2]
甲型和乙型血友病均为X染色体隐性遗传。女性一般不发病，但可以携带致病基因。携带致病基因的女性与正常男性的后代中，男性有50%的概率发病，女性有50%的概率携带致病基因。患病男性与正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部携带致病基因。因此，这两种血友病表现为隔代遗传。但患病男性与携带致病基因女性的后代，有可能为患病女性，不过由于女性有月经，所以一般来说患病女性青春期后的存活率很低。 丙型血友病为体染色体（即常染色体）不全隐性遗传。 1万人中大约会有1名甲型血友病患者，3.5万人中大约会有1名乙型血友病患者，而丙型血友病患者则很罕见。 出血是本病的主要临床表现患者终身有自发的/轻微损伤/手术后长时间的出血倾向，重型可在出生后既发病，轻者发病稍晚。< br />由于皮下组织、齿龈、舌口腔粘膜等部位易于受伤，故为出血多发部位。幼儿多见于额部碰撞后出血/血肿但皮肤、粘膜出血并非是本病的特点。
血液内科护理常规
血液内科护理常规 目录 第一节血液及造血系统疾病一般护理常规………………P1 第二节缺铁性贫血………………………………………..P2 第三节再生障碍性贫血……………………………….…...P3 第四节出血性疾病…………………………………….…...P4 第五节白血病……………………………….……………...P5 第六节骨髓异常增生综合征护理………………………….P6 血液系统疾病护理常规 第一节血液及造血系统疾病一般护理常规 血液系统疾病指原发或主要累及血液和造血器官的疾病。血液系统疾病常见症状和体征有贫血、皮肤黏膜出血、黄疸、血红蛋白尿、发热、淋巴结肿大、脾大等。 1．按内科疾病病人的一般护理。 2．休息与活动：轻症或恢复期可适当活动，重症病人应绝对卧床休息。 3．饮食护理：加强营养，给予高热量、高蛋白、多种维生素、易消化的饮食。 4．病情观察：观察有无发热、贫血及出血情况。若出现突然头痛、喷射性呕吐、视物模糊及意识障碍等颅内出血征象，应及时告知医生，配合抢救。 5．药物观察：观察药物疗效及不良反应，鼓励病人多饮水，促进
尿酸排泄。 6．皮肤护理：保持皮肤清洁、干燥，防止皮肤破损，尽量减少和避免肌内注射，拔针后延长按压时间。 7．口腔护理：保持口腔清洁、湿润，用软毛牙刷刷牙，选择合适漱口液，于餐前、餐后及睡前含漱。 8．肛周护理：保持大便通畅，每次便后清洁肛周或用1：5 000的高锰酸钾溶液坐浴，防止肛周感染。 9．健康指导：使病人掌握与本病有关的基本知识，加强心理护理，树立治疗信心。 10．预防感染：保持病室清洁及空气流通，注意保暖，防止受凉，减少或限制探视，避免交叉感染。 第二节缺铁性贫血 缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)是体内用来制造血红蛋白的储存铁缺乏，血红蛋白合成量减少而引起的一种小细胞低色素性贫血。临床表现为疲乏无力、面色苍白、心悸气急、头晕眼花、纳差、腹胀、舌炎、口角炎等。其病因为慢性失血，铁吸收不良，摄入铁不足或需铁量增加。实验室检查示血清铁低于10.7／μmol／L。 1．按血液及造血系统疾病一般护理。 2．休息与活动：轻、中度贫血者活动量以不感到疲劳、不加重症状为度，血红蛋白40g／L以下者应卧床休息。 3．饮食护理：补充营养和含铁量丰富的食物，如肉类、动物血、香菇、肝、豆类、蛋黄、菠菜等，要注意多样化及均衡饮食。
血友病A
血友病A临床路径 一、血友病A临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为血友病A（ICD-10：D66.x01）。 （二）诊断依据。 根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、《血友病》（杨仁池等主编，上海科学技术出版社，2007)、《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2006）。 1.患者几乎均为男性（女性患者为纯合子，极罕见）,有或无家族史，有家族史者符合X性联隐性遗传规律。 2.关节、肌肉、深部组织及内脏出血,外伤或手术后延迟性出血为其特点，但也可自发性出血。反复出血可见关节畸形和假肿瘤。 3.实验室检查： （1）凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原定量正常，活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长，能被正常新鲜血浆及吸附血浆纠正。血小板计数、出血时间、血块收缩正常。（出血时间，血块收缩：建议根据条件选择性做）
（2）凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）减少，FⅧ:C>5–40％为轻型，1–5％为中型，≤1％为重型。 （3）血管性血友病因子（vWF）抗原正常。 （三）治疗方案的选择。 根据《血友病》（杨仁池等主编，上海科学技术出版社，2007)、血友病治疗指南（英国血友病中心医师组织，Haemophilia，2008）、《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2006年）。 1.局部止血措施和注意事项：包括制动、局部压迫包扎和放置冰袋、局部用止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。口腔出血可含服氨加环酸。避免肌肉注射、外伤和手术，如必须手术，需行凝血因子替代治疗。禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药及所有影响血小板聚集的药物。 2.替代疗法： （1）因子Ⅷ制剂：首选血浆源性因子Ⅷ制剂。因子Ⅷ半衰期8–12小时，常需每日输注2次（首次输注后2-4小时需重复，后8-12小时重复）。重组人凝血因子Ⅷ，为人工合成，病毒等病原污染的可能性更低，有条件者可选用。 （2）冷沉淀物：含因子Ⅷ、纤维蛋白原等凝血因子，因子Ⅷ较新鲜血浆高5–10倍，用于无条件使用因子Ⅷ制剂者。
甲型血友病的研究与诊断
甲型血友病的研究与诊断 摘要：A型血友病又称甲型血友病，是一种由于血液中凝血因子Ⅷ的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，是常见的X连锁隐性遗传性出血疾病，是血友病众多类型之一。本文将甲型血友病的基因突变情况，常规诊断方法以及最新诊断进展进行了专门的阐述和介绍，并对将来治愈此种病症的展望做了一些科学的探讨。 关键词：甲型血友病；发病机制；诊断方法；诊断进展；治疗 血友病是一种由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障 碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。血友病类型包括甲型血友病(A）、乙型血友病（B）、丙型血友病（因子XI缺乏症）及VWF因子缺乏的血管性假血友病四种类型。而甲型血友病是最常见的遗传性出血疾病，约占先天性出血性疾病的85％，在男性中的发病率高达1/5000—10000[1]。患者常出现自发性或处伤性出血不止，重者致残，严重威胁患者生命，给家庭和社会带来沉重的负担，目前对本病尚无有效根治方法[2]。因此研究此种血友病的发病机制、诊断治疗方法，对该病的治疗及降低其发病率有着重要的社会意义。 1、甲型血友病的基因突变情况 1.1 发病机制 甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致,其基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸[3]。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度FⅧ缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FⅧ缺乏和临床表型[4]。研究表明，凝血因子Ⅷ基因第1号内含子倒位、第22号内含子倒位是导致重型血友病A的常见原因，已引起了各国科学家对该倒位的关注，这是近些年来研究血友病A发病机制中的重要进展[5]。 1.2临床症状 甲型血友病以出血倾向为其主要表现，其特点是延迟、持久的、缓慢的渗血，急性大出血甚为少见。出血诱因常为轻度外伤，小手术（包括拨牙等）及注射等。手术后延迟性出血甚至可危及生命。以皮肤、黏膜和肌肉出血为最常见，关节腔出血次之，内脏出血少见，但发生后较为严重。 2、诊断方法 2.1 直接基因诊断 直接基因诊断就是采用分子生物学方法直接检测FⅧ致病基因的缺陷。包括直接测序（DS）、单链构象多态性(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、变性高效液相色谱(DHPLC)、长距离PCR(LD—PCR)。 2.2 间接基因诊断 约70％一80％血友病A的FⅧ基因突变呈高度异质性，完全靠直接基因诊断查找其基因突变，工作量大。间接诊断利用致病基因内外的限制性片段长度多态性(RFLP)作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的
获得性血友病
获得性血友病 获得性血友病 ●自发发生的自身免疫性疾病 ●循环血中出现抗凝血因子Ⅷ(F Ⅷ)的自身抗体为特征的一种自身免疫病 ●发病率: 1.5 / 1,00万人/每年 ●FVIII 抗体最常见 ●表现为皮肤或粘膜出血,出血症状具有异质性 ●死亡率高达22%（8－33%） 发病年龄分布 评估患者432例 老年人常见 平均年龄：~ 61岁 年龄范围：5-93岁 5 – 20岁： 4 % 21 – 40岁：15 % 41 – 60岁：21 % 61 – 80岁：50 % >81岁：10 % 相关疾病 ●发病机理多样，与多种疾病相关: ●自身免疫性疾病 ●妊娠 ●恶性疾病（肿瘤） ●其它：糖尿病、肝炎、皮肤病、反复输血等 ●与某些药物治疗相关：青霉素、干扰素、磺胺类药物等 ●抗体出现可能是肿瘤或自身免疫性疾病的首发症状 ●~ 50% 的患者原因不明 ●该患者有肿瘤、手术病史，直接诱发因素 诊断困难 出血的特点 ●通常以突发严重的（弥漫性）出血为主要表现（>85 % 患者） ●患者往往既往没有出血性疾病病史 ●出血往往是自发的，或仅仅有很小的损伤 ●多个部位出血，出血往往比出现抑制物的遗传性血友病严重 ●肌肉出血（间隔综合症） ●血尿，便血 ●胃肠道出血，脑出血及咽后出血 ●外科手术后出血 ●少见关节出血 实验室诊断 ●APTT延长，纠正试验阳性
●凝血因子活性监测FVIII活性下降（通常<15%） ●抑制物滴度即FVIII抗体定量检测 ●抗体浓度与残余FVIII活性无明显线性关系 ●抗体滴度与临床表现也无明显相关性，与治疗用FVIII量也无关 ● 诊断困难，治疗无法预测 治疗策略 急性期治疗 长期策略 永久性清除抗体 ●治疗基础疾病 ●联合治疗 ●免疫抑制 ●糖皮质激素或者联合环磷酰胺、利妥昔单抗、环孢素等 ●免疫调节－静脉用免疫球蛋白 ●清除或减少抗体：免疫吸附或血浆置换 推荐在明确诊断获得性血友病后尽早开始免疫抑制治疗（Grade 1） 疗效评价 治疗有效性的评价应该基于出血是否控制，如血肿的大小、血红蛋白等 疗效判断标准：①抑制物彻底清除：不能检测到抑制物和FⅧ水平正常；②持续缓解：免疫抑制治疗之后不能检测到抑制物（＜0.6BU）和FⅧ水平＞50% 本病可能复发，建议在完全缓解后随访 最初6个月内每个月检查一次APTT和ＦⅧ∶Ｃ；6-12个月为每2-3个月一次持续一年；第二年每6个月检查一次，条件允许可适度延长 简要病史 ●一般情况患者男性，58岁 ●入院日期2014-10-21 ●主诉上腹部胀痛不适半月余 ●既往史1年前体检发现腹腔内囊性占位性病变 未行特殊处理，否认高血压、糖尿病等病 史，自述磺胺药物过敏 病例特点 ●一般特点中年男性，慢性起病，进行性加重 ●诱因饱餐 ●主要表现上腹部持续胀痛，阵发性加剧，无放射痛 伴恶心，呕吐物为胃内容物 ●就医过程 对症处理后症状缓解不明显 ●入院查体T36.7℃P 86次/分R 18 次/分 BP 121/78mmHg 身高172cm 体重60kg BMI 20.28kg/㎡ ●上腹膨隆，见胃肠型，蠕动波不明显，腹肌软，上腹压 痛，无反跳痛 初步诊断 ●十二指肠恶性肿瘤？ ●高位不全性肠梗阻
血友病的健康教育
血友病的健康教育 住院健康指导 （一）心理指导 鼓励患儿参与自身的护理，提高自护能力，提供心理疏导，维护患儿自尊。（二）饮食指导 一、要吃些能够提高患者免疫功能的食物：血友病患者要提高免疫功能， 比如多吃蛋、瘦肉、奶制品、蘑菇、甘草、豆制品、卷心菜、圆白菜等。 二、要多吃健脾胃食物：血友病患者最好吃一些有助于止血和健脾胃的 相关食物，比如红枣、绿豆、西洋参、花生米、百合、龟肉、荔枝、鲜 茅根汁子、鲜藕、白木耳、藕节汤等。 三、少吃多纤维的食物：多纤维的食物主要有菠菜、韭菜等，患者吃了 之后会使病情加重胃肠负担，易引起腹泻，故应忌食。 （三）休息活动指导 告诫病人及家属在生活中应尽量避免外伤，有出血倾向时应限制活动，卧床休息，出血停止后逐步增加活动量。 （四）用药指导 1 教育病人禁服抑制血小板功能的药物（如阿司匹林、潘生丁、消炎痛、 保泰松、前列腺素E等）、对胃肠道有刺激的药物（如解热镇痛药、某 些抗生素、消炎药）以及引起血管扩张的药物等。 2 一切药物均应口服，避免肌内注射，必须时拔针后局部按压5min，直至 出血停止。 （五）疾病指导 1 做好预防出血的宣教工作，嘱患儿动作轻柔，剪短指甲、衣着宽松，谨 防外伤及关节损伤。避免各种手术，必要手术时应先补充凝血因子，纠 正凝血时间直至伤口愈合关节出血时，首先应卧床，用夹板固定肢体， 放于功能位置，限制运动，可局部冷敷和用弹力绷带缠扎。关节出血停 止，肿痛消失后，可坚持作适当的关节活动，以防长时间关节固定造成 畸形和僵硬。因此，适当的关节活动锻炼尤为重要。 2. 养成和保持良好的卫生习惯保持室内环境整洁，患儿衣着宽松，保持 皮肤清洁，勤洗头洗澡，常修剪指（趾）甲，但注意勿损伤。保持口腔 清洁，用软毛刷刷牙。饭前便后洗手并注意饮食卫生。 出院健康指导 1.告诫病人及家属在生活中应尽量避免外伤，有出血倾向时要限制活动。 教会病人出血的应急措施，出血过多时要及时到医院就诊。 2．无论在何地，因何种疾病就医，都不要疏忽向诊治的医护人员说明患儿有血友病的实情，一提示选用安全合理的诊疗方法，防止意外出血。 3. 因本病属一种遗传性疾病，故要使患者本人及家属懂得优生优育的道 理。若产前羊膜穿刺确诊为血友病应终止妊娠，以减少血友病的出生率。
儿童血友病抑制物管理_冯晓勤
处方的制定，同时指导康复治疗的合理介入，有益于改善患儿身体功能，降低再次出血和残疾的发生率，提高患儿生活质量，积极推进其回归家庭、学校和社会的进程。 参考文献 ［1］Chai-Adisaksopha C，Hillis C，Thabane L，et al.A systematic review of definitions and reporting of bleeding outcome mea? sures in haemophilia［J］.Haemophilia，2015，21（6）：731-735.［2］吴润晖.儿童血友病诊断与治疗［J］.中国实用儿科杂志，2013，28（9）：655-658. ［3］Roosendaal G，Lafeber FP.Blood-induced joint damage in he?mophilia［J］.Semin Thromb Hemost，2003，29（1）：37-42.［4］Muir H.The chondrocyte，architect of cartilage.Biomechanics，structure，function and molecular biology of cartilage matrix macromolecules.BioEssays：news and reviews in molecular［J］. Cellul Developm Biol，1995，17（12）：1039-1048. ［5］Fischer K，Collins P，Bj?rkman S，et al.Trends in bleeding pat?terns during prophylaxis for severe haemophilia：observations from a series of prospective clinical trials［J］.Haemophilia， 2011，17（3）：433-438. ［6］郭晔，张磊，竺晓凡，等.儿童血友病429例临床回顾分析［J］. 中国实用儿科杂志，2006，21（4）：292-295. ［7］De la Corte-Rodriguez H，Rodriguez-Merchan EC.The role of physical medicine and rehabilitation in haemophiliac pa? tients［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2013，24（1）：1-9. ［8］Teyssler P，Tr?T，Kolo?továK，et al.Recurrent intra-articular bleeding episodes in haemophiliacs.Treatment outcomes in the patients at the university hospital motol in1985-2005［J］.Acta Chir Orthop Traumatol Cech，2013，80（6）：396-399. ［9］张美英，杨朝辉，王刚.血友病性关节肌肉疾病的康复评定与治疗［J］.中国康复医学杂志，2015，30（6）：623-627. ［10］Hoots WK，Rodriguez N，Boggio L，et al.Pathogenesis of hae?mophilic synovitis：clinical aspects［J］.Haemophilia，2007，13 （Suppl3）：4-9. ［11］Sun J，Hilliard PE，Feldman BM，et al.Chinese Hemophilia Joint Health Score2.1reliability study［J］.Haemophilia，2014， 20（3）：435-440. ［12］连小赟，李魁星，华宝来，等.北京地区单中心成人重型血友病A患者的三级预防治疗［J］.中国医学科学院学报，2015， 37（4）：398-401. ［13］Niu X，Poon JL，Riske B，et al.Physical activity and health out?comes in persons with haemophilia B［J］.Haemophilia，2014， 20（6）：814-821. ［14］Remor E，Young NL，Von Mackensen S，et al.Disease-specif?ic quality-of-life measurement tools for haemophilia pa? tients［J］.Haemophilia，2004，10（Suppl4）：30-34. ［15］Young NL，Bradley CS，Blanchette V，et al.Development of a health-related quality of life measure for boys with haemophilia： the Canadian Haemophilia Outcomes-Kids Life Assessment Tool （CHO-KLAT）［J］.Haemophilia，2004，10（Suppl1）：34-43.［16］Groen WG，van der Net J，Helders PJ，et al.Development and preliminary testing of a Paediatric Version of the Haemo? philia Activities List（pedhal）［J］.Haemophilia，2010，16（2）： 281-289. ［17］Poonnoose PM，Manigandan C，Thomas R，et al.Functional In?dependence Score in Haemophilia：a new performance-based instrument to measure disability［J］.Haemophilia，2005，11 （6）：598-602. ［18］Riva S，Bullinger M，Amann E，et al.Content comparison of haemophilia specific patient-rated outcome measures with the international classification of functioning，disability and health （ICF，ICF-CY）［J］.Qual Life Outcomes，2010，8（8）：139- 114. ［19］Khair K，Littley A，Will A，et al.The impact of sport on children with haemophilia［J］.Haemophilia，2012，18（6）：898-905. （2016-08-12收稿）DOI：10.19538/j.ek2017010608 儿童血友病抑制物管理 冯晓勤 【摘要】儿童血友病患者是抑制物的高发人群。除了遗传性高危因素外，非遗传性高危因素不仅对抑制物的发生发展起着重要作用，还直接影响血友病的治疗策略。以往回顾性分析提示，新生儿及婴幼儿时期手术、严重出血后的高强度凝血因子治疗是抑制物发生的高危因素，20暴露日（ED）之后开始预防治疗，抑制物发生风险显著降低。目前针对高滴度、高反应性的先天性血友病抑制物的清除主要采用免疫耐受诱导（ITI）治疗，高剂量与低剂量在低危组免疫耐受诱导成功率方面相当，但高剂量组能更快达到免疫耐受，且在ITI治疗期间出血事件明显减少。免疫调节剂并不推荐用于一线抑制物的清除治疗，但对标准ITI治疗反应不佳的高反应抑制物患者，加用美罗华可能改善ITI治疗疗效。 【关键词】血友病；抑制物；儿童；免疫耐受诱导 中图分类号：Ｒ72文献标志码：A Management of inhibitors in hemophilic children FENG Xiao-qin.Department of Pediatrics，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou510515，China Abstract Hemophilic children have high incidence of inhibi?tor.In addition to genetic risk factors，non-genetic risk factors not only play an important role in the development of inhibitor，作者单位：南方医科大学附属南方医院儿科，广东广州510515电子信箱：fxq126126@https://www.wendangku.net/doc/c79745299.html,
甲型血友病的研究现状及展望
甲型血友病的研究现状及展望 2009144564 09检验刘瑞雪 摘要：甲型血友病是血友病是一种由于血液中某些凝血因子，如凝血因子Ⅷ的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，是常见的X连锁隐性遗传性出血疾病，血友病众多类型之一。 关键词：甲型血友病；遗传规律；发病机制；诊断方法；治疗方法。 血友病是一种由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。血友病类型包括甲型血友病 (A）、乙型血友病（B）、丙型血友病（因子XI缺乏症）及VWF因子缺乏的血管性假血友病四种类型。而甲型血友病是最常见的遗传性出血疾病，约占先天性出血性疾病的85％，在男性中的发病率高达1/5000—10000[1]患者常出现自发性或处伤性出血不止，重者致残，严重威胁患者生命，给家庭和社会带来沉重的负担，目前对本病尚无有效根治方法[2]。 甲型血友病的遗传规律 血友病的遗传规律可分为四种情况；<1>患病男性与正常女性所生男孩均为正常，而所生女孩均为携带者。<2>女性携带者与正常男性所生的男孩有50%机会为血友病患者，所生女孩则有50%机会成为致病基因携带者。<3>女性携带者和男性患者所生男孩有50%机会是血友病患者，所生女孩要么是致病基因携带者，要么就是血友病患者。<4>女性患者与男性患者所生男女均为患者。 发病机制 甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致,其基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸[3]。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度FⅧ缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FⅧ缺乏和临床表型[4]。研究发现，在FⅧ基因内含子22中另有2个基因F8A和F8B。在这两个基因之间有一具有双向转录活性的CpG岛。F8A转录方向与FⅧ相反，F8B转录方向与FⅧ相同。在X染色体远端距F8A约500kb处另有2
血友病患者的疼痛控制与护理
血友病患者疼痛的控制与护理 浙江大学附属第一医院血液科孙彩虹 关键词:血友病疼痛控制护理 血友病是先天遗传性凝血因子VIII 和IX缺乏, 引起的一种自发性出血的凝血障碍性疾病，伴随终身。血友病常见的出血部位是关节和肌肉；由于关节和肌肉内的出血产生的压力或/和局部组织炎症可引起急性或慢性的剧烈疼痛，疼痛成为血友病患者最常见的主诉之一。血友病疼痛控制与护理也成为血友病治疗中相当重要的环节,但目前未引起大家足够重视。关于血友病疼痛控制的文献极少,因此总结相关资料,结合工作体会,提供信息如下。[1] 1 疼痛成因 关节出血是血友病最常见的出血表现,最常受累的关节是膝关节,其次是肘、踝关节,也是血友病患者导致急性疼痛、慢性疼痛和致残的主要因素。 肌肉出血的部位可以不恒定，而呈随机性，但多见于用力的肌群，在外伤、肌肉过度活动后发生。最常见的部位是髂腰部和臀部，其次是股四头肌、腓肠肌和前臂肌等。肌肉出血常引起肌肉的急性肿痛，甚至剧烈疼痛，有时可迅速引起保护性痉挛、相连关节屈曲及活动受限。疼痛的发作时间和严重程度取决于所涉及的肌肉、肿块的大小、筋膜的范围及凝血因子缺乏的程度。同等量的血液，如果在较小的肌肉的间隔内，疼痛发作早，程度也重。 在出血急性期，血液对局部组织、血管、神经产生压力，刺激、炎症
会引起即刻的不适感觉，继而产生明显的疼痛；急性出血后，如果出血不能吸收继续压迫神经、血管、周围组织引起病变和坏死，以及出血释放炎症因子造成的组织、骨骼侵蚀变性、关节脱位等并发症，这时就引起了慢性持久的疼痛。[2] 2 疼痛评估 疼痛是一种主观感受，每个病人对疼痛的反应不同，产生不同反应的原因有(1)物理因素:神经系统的敏感程度，疾病对肌体的损害程度决定着肌体对疼痛的化学反应。(2)情绪和社会因素:对于疼痛的恐惧，以前疼痛的经历和感受到的疼痛程度。(3)处理疼痛的方法也会影响疼痛。为有效进行疼痛控制与干预，根据患者病史、认知水平和年龄选择合适的疼痛评估方法也尤为重要。 2.1数字评分法 用0-10代表不同程度的疼痛。询问患者疼痛的程度，作出标记.对12岁以上的患者,有基本认知能力患者适用,临床上较常用. 2.2面部表情评分法
血友病护理常规
血友病护理常规 【一般概念】是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括①血友病甲，即因子Ⅷ（抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；②血友病乙，即因子Ⅸ（血浆凝血活酶成分，PTC）缺乏症，或称Christmas病；③血友病丙，即因子Ⅺ（血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。发病率约为5/10～10/10万，以血友病甲最为常见（约占75%）。其共同特点为终身在轻微损伤后发生长时间的出血。 【病因和发病机制】 血友病甲、乙为X连锁隐性遗传，由女性传递，男性发病。多数有家族史，约30%病例无肯定的家族史，可能是由于基因突变或家族中轻型病例未被发现。血友病丙为常染色体显性或不完全隐性遗传，两性均可发病，双亲均可传递，是一种罕见的血友病。 因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏，使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。 【临床表现】 本组疾病的主要表现为出血症状，终生有轻微损伤或小手术后长时间出血的倾向。 血友病甲和乙大多在2岁时发病，重型者新生儿期即发病。发病后即终生易出血，出血程度重，且与血浆因子Ⅷ、Ⅸ的活性水平相关。常有皮肤瘀斑，粘膜出血，皮下及肌肉血肿，关节腔出血、积血。也可见消化道、泌尿道等内脏出血。颅内出血少见，但常危及生命。 关节出血以膝、踝关节最常受累，且在同一部位反复发生。急性期关节肿胀、疼痛、活动受限。初发者血肿可于数日或数周内完全吸收，疼痛消失，功能恢复。反复关节出血，血肿吸收不全，可致慢性关节炎，滑膜增厚、骨质破坏、关节纤维化，而致关节强直畸形、功能丧失。 血友病丙的出血症状一般较轻，与因子Ⅺ活性高低不相关，可无出血症状（杂合子患儿）。出血多发生于外伤或手术后。 血友病发病年龄越早，程度越重，预后越差，重症患儿多于5岁内死亡。随着年龄增大，逐渐知道保护自己，受伤机会减少，可使病情好转。 【治疗要点】 目前尚无根治疗法，关键是预防出血，止血和替代疗法。 1.止血 （1）尽快输注凝血因子：血友病甲应用Ⅷ因子浓缩制剂。无该制剂时可酌用冷沉淀物、新鲜血浆或新鲜冰冻血浆。血友病乙应用因子Ⅸ制剂、凝血酶原复合物，或酌用新鲜冰冻血浆。一般按1ml正常人血浆中含1U凝血因子计算，每输入1U/kg的因子Ⅷ、Ⅸ可分别提高其活性2%和1%。血友病甲、乙分别每12小时和24小时输注一次，次数、剂量依出血程度而定。 （2）止血药物应用：①1-脱氧-8-精氨酸加压素（DDAVP）缓慢静注,可提高血浆Ⅷ因子活性，并有抗利尿作用；因能激活纤容系统，需与6-氨基已酸或止血环酸联用。②达拉唑（danazol）和复方炔诺酮，有减少血友病甲患儿的出血作用。 （3）局部止血：压迫止血、加压包扎。 2.基因治疗血友病乙基因治疗已获成功。 3.预防出血养成安静的生活习惯，以减少或避免损伤出血；尽量避免肌内注射和手术，必须手术时应在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。 【常见护理诊断/问题】 1.潜在并发症出血。 2.组织完整性受损（impaired tissue integrity）与凝血因子缺乏致出血有关。 3.疼痛与关节腔出（积）血及皮下、肌肉血肿有关。
血友病A临床路径
血友病A临床路径 （2011年版） 一、血友病A临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为血友病A（ICD-10：D66.x01）。 （二）诊断依据。 根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、《血友病》（杨仁池等主编，上海科学技术出版社，2007)、《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2006）。 1.患者几乎均为男性（女性患者为纯合子，极罕见）,有或无家族史，有家族史者符合X性联隐性遗传规律。 2.关节、肌肉、深部组织及内脏出血,外伤或手术后延迟性出血为其特点，但也可自发性出血。反复出血可见关节畸形和假肿瘤。 3.实验室检查： （1）凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原定量正常，活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长，能被正常新鲜血浆及吸附血浆纠正。血小板计数、出血时间、血块收缩正常。（出血时间，血块收缩：建议根据条件选择性做）
（2）凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）减少，FⅧ:C>5–40％为轻型，1–5％为中型，≤1％为重型。 （3）血管性血友病因子（vWF）抗原正常。 （三）治疗方案的选择。 根据《血友病》（杨仁池等主编，上海科学技术出版社，2007)、血友病治疗指南（英国血友病中心医师组织，Haemophilia，2008）、《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2006年）。 1.局部止血措施和注意事项：包括制动、局部压迫包扎和放置冰袋、局部用止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。口腔出血可含服氨加环酸。避免肌肉注射、外伤和手术，如必须手术，需行凝血因子替代治疗。禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药及所有影响血小板聚集的药物。 2.替代疗法： （1）因子Ⅷ制剂：首选血浆源性因子Ⅷ制剂。因子Ⅷ半衰期8–12小时，常需每日输注2次（首次输注后2-4小时需重复，后8-12小时重复）。重组人凝血因子Ⅷ，为人工合成，病毒等病原污染的可能性更低，有条件者可选用。 （2）冷沉淀物：含因子Ⅷ、纤维蛋白原等凝血因子，因子Ⅷ较新鲜血浆高5–10倍，用于无条件使用因子Ⅷ制剂者。 （3）新鲜血浆或新鲜冰冻血浆：含所有的凝血因子等血浆蛋白，仅用于无条件使用因子Ⅷ制剂和冷沉淀者。
血友病护理常规及健康教育
血友病护理常规及健康教育 血友病是一组遗传性凝血因子Ⅷ、X、XI缺乏引起的出血性疾病，可分为血友病A、血友病B和遗传性因子X缺乏症。 【护理常规】 1.休息与活动有出血倾向或急性出血期应限制活动，卧床休息，抬高患肢，并将患肢放在较舒适的功能位置。 2.饮食护理合并胃肠道出血时，根据情况给予禁食、流食或半流食，饮食温度适中为宜。 3.用药护理补充凝血因子时间要及时、剂量要准确、用量要规范，并注意观察用药后的反应。输注冷沉淀时注意速度，应以患儿能耐受的最快速度静脉滴注，防止止血效果降低。 4.心理护理做好心理疏导，并鼓励参加力所能及的活动，树立长期面对并战胜疾病的信心，提高生活质量。向家长讲解血友病如果能定期进行凝血因子补充，可以不出血，能进行正常的学习和生活，延长生命。 5.病情观察与护理观察有无自发性或轻微受伤后出血现象;观察有无深部组织血肿压迫重要器官或重要脏器出血;观察实验室检查结果。对于外伤或小手术后引起的出血可局部加压或冷敷止血，也可用肾上腺素等药物止血;按医嘱及时补充凝血因子。 6.去除和避免诱发因素的护理做好预防出血的宣教工作，注意防护，预防外伤。尽可能避免各种手术，必要手术时应先补充凝血因
子，纠正凝血时间直至伤口愈合。尽可能采用口服给药，减少皮下注射、肌内注射，以防出血。 【健康指导】 1.生活指导鼓励患儿适当减少活动，可进行游泳、散步、骑自行车等，避免剧烈运动。 2.饮食、穿着指导如有贫血，应多补充蛋白质及富含铁、钾、钠、钙、镁的食物，如瘦肉、动物肝脏、蛋、奶等，避免较硬的食物。衣着柔软、舒适，冬天适当穿得厚实，对容易受伤的关节做好保护，可适当使用护腕、护膝，尽量避免磕碰。 3.用药指导避免应用抑制血小板凝聚或"防止血栓形成"的药物，如阿司匹林、保泰松等要禁服。 4.心理指导血友病是一种终身性疾病，患儿及其家长易产生悲观情绪，护士应与患儿进行沟通，消除不良情绪，提供血友病遗传咨询工作，帮助患儿制订持续性护理计划。鼓励患儿参加非创伤性活动，提高生活适量。 5.复诊须知建立血友病患儿档案，进行定期电话随访，指导回院复查。
儿童输血指南
儿童输血指南 儿科输血特点 1.儿童时期是一个不断生长发育的过程，血容量随年龄和体重的增加而变化。 因此血液成分的使用需考虑患儿当时的体重、正常状态下的血容量、贫血的程度、出凝血状态等因素。失血比例应根据体重和机体失血量进行准确评估。 2.新生儿由于在宫内处于相对乏氧状态，出生时血红蛋白浓度较高，但以胎儿血红蛋白(HbF)为主，其对氧的亲和力强，释放氧的能力较低。 因此，新生儿对缺氧的耐受性相对较差，评判贫血程度时其血红蛋白水平高于正常儿童。 3.儿童，特别是新生儿血容量较少，对有活动性出血或手术出血的患者失血量进行准确评估和合理补充非常重要。足月新生儿血容量仅为300m l 左右，而失血量又不易准确评估，故易出现失血性休克等临床表现。 4.儿童血液系统疾病应根据实际情况补充相应的血液成分。 5.大量失血时常伴有凝血因子的丢失与消耗。 儿童输血前评估 1.急性失血，Hb呈进行性下降，生命体征不稳定及需进行手术治疗的患 儿(尤其是新儿)。 2.急性早幼粒细胞白血病，常因伴发凝血功能障碍(如DIC，纤维蛋白溶解亢进症等)，易导致颅内或重要脏器出血而死亡。初治和复发急性白血病或其他恶性血液肿瘤化疗后常会引起严重的骨髓抑制。 3.各种原因所致的血小板减少性疾病，患者出现鼻出血不止。青春期女孩血小板计数<30×109~50×109/L，经期出血不止。 4.重度贫血合并心肺功能不全。 5.对于围术期的患儿，应对术中出血的风险进行评估。制定相应的备血方案时应考虑到以下因素： (1)新生儿。 (2)术前贫血，Hb<90g/L。 (3)各种先天性或获得性凝血功能障碍。 (4)再次手术、粘连严重，预计手术较为困难。 (5)复杂手术、大型手术或Ⅳ级手术估计出血较多，恶性肿瘤根治术等。 (6)合并心肺功能不全，肝肾功能不全等疾病。 自体输血 自体输血可避免异体输血带来的感染性损伤及非感染性损伤，只要条件许可，应尽可能地开展自体输血。 儿童输血指征 1 红细胞输注指征 (1)一般儿科红细胞输注指征： 1)Hb<60g/L或Hct<，伴有明显贫血症状。
血友病治疗
综合治疗的内容 血友病的综合治疗是血友病的最佳治疗，不仅包括血友病 的替代治疗(专业医生的治疗和家庭治疗)、药物治疗，还包括出血的预防、止血后的功能恢复锻炼、如何解决所遇到的诸如学习和就业等的一些特殊的社会问题。 4．1替代治疗仍然是目前血友病最有效的止血措施。4．1．1血友病A的替代治疗 (1)血浆冷沉淀：冷沉淀是从献血者全血分离的FFP制 备的，未经病毒灭活及FV!含量不稳定已被发达国家弃用，但仍为我国等发展中国家的部分患者使用，适用于无浓缩物条件的轻、中型血友病A患者。 (2)新鲜冰冻血浆：适合无浓缩条件时轻、中型血友病A 的治疗。重型血友病A患者、大出血患者或手术患者不能单纯应用新鲜冰冻治疗出血。 (3)中纯度凝血因子FW浓缩制剂：适用于中型或重型血 友病A患者。该制品的优点是经过病毒灭活，纯度高，便于存放。 (4)高纯度凝血因子FVl浓缩制剂：适用于重型血友病A。 该制剂的优点是改进溶解性，降低纤维蛋白原的同种凝集素，对患者很少有免疫作用，输血后病毒感染率大大降低。 (5)重组凝血因子Ⅷ浓缩制剂：该制品不受病毒污染，避 免了血液制品相关疾病(如HIV感染、输血后肝炎等)的发生，
安全性高，无明显毒副作用。国外研究显示，采用rFⅧ进行预防性治疗，可以预防严重血友病A患儿关节损伤，降低其关节和其他部位出血发生一o。 4．1．2血友病B的替代治疗 (1)血浆：一般不适用于血友病B，仅用于无浓缩物时。 (2)凝血酶原复合物浓缩剂(PCC)：是目前国内血友病B 万方数据·90· 替代治疗的主要制品，但PCC治疗血友病并不十分理想，因其含有多种其他凝血闪子，有增加发生血栓栓塞的危险。 (3)高纯度FⅨ制剂：国外目前广泛使用。许多研究证实， 高纯度FⅨ制刺疗效高，无病毒、血栓危险，无抑制物的血友病B患者，应首选纯化的FIX制品。 4．2药物辅助治疗 4．2．1 l-去氨基-8·D-精氨酸加压素(DDA VP) 是治疗轻型 血友病A出血的首选药物，町避免替代治疗所致相关疾病的 发生(如肝炎、HIV或抑制物产生)，但对血友病B无效。常见的副作用可引起水潴留、低钠血症‘10,11]。 4．2．2抗纤溶药物临床上常用的抗纤溶药物有氨基乙酸和 氨甲环酸等。此类药物对口腔、舌、扁桃体、咽喉部的出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差，血尿，肾功能不全出现时禁用。 4．2．3肾上腺皮质激素对减少出血，加速血肿吸收，减轻关