中药制剂制备过程中防霉问题的探讨

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[收稿日期]2006212222中药制剂制备过程中防霉问题的探讨李亚琴　(浙江工业大学药学院,浙江杭州310014)

[摘要]　目的:研究中药制剂如何防霉。方法:针对流化床、喷雾制粒机干燥时间缩短,限菌制剂粉尘对回风管道及空调净化系统的污染、洁净区的密闭与积露等,提出了一些措施。结果:产品质量得到保证与提高。结论:现代设备给中药制剂生产提供了更好的生产条件,但也存在一些不足,必须制定新的除霉除杂措施。

[关键词]　中药制剂;防霉

[中图分类号]R283 [文献标识码]A [文章编号]100125213 (2007)1121611202

随着药品GMP管理的进一步加强与设备现代化程度的迅速提高,中药制剂也迅速采用流化床、一步制粒机、喷雾制粒及高速压片机等先进设备,生产效率与产品质量大大得到提高,但中药制剂与西药制剂的生产工艺特点有所不同,稍不注意会出现一些新的问题。

1　现代化生产条件的优劣

现代药品生产条件的优越性,主要体现在厂房、设备及软件管理方面的进一步加强与提高。但一些新的设备如流化床、喷雾制粒机等缩短了颗粒的干燥时间,去除霉菌与杂菌效果较烘房效果差;另中药制剂属于限菌制剂(尽管药材灭菌,但含菌在一定允许范围内)[1],其粉尘对空调净化系统及其回风管道的污染、霉菌及杂菌的繁殖、洁净区的密闭与积露等,还是给中药制剂的防止霉菌与杂菌带来一些新的问题。尤其是在梅雨季节,如何保证中药制剂成品的菌检一次性合格率100%,仍然值得探讨。

2　中药制剂产生霉菌的原因

2.1　霉菌的生长繁殖特性　霉菌属于真菌,种类很多,如青霉、曲霉和根霉等,一般适宜生长繁殖温度20～35℃,相对湿度75%～95%。大气中存在着许多真菌孢子,当落于富含蛋白质、糖类、油脂及淀粉等营养物质的药材表面后,在适宜温度和湿度下即萌发为菌丝,大量繁殖,使其发生变质霉烂。

2.2　药材的贮藏　梅雨季节相对湿度大,中药材含水量高,若保管不当,仅一夜之间,动植物类药材表层就产生霉菌斑点,时间稍长就产生虫卵、飞虫、毛虫、蝇等,特别是动物类药材,更易生虫。

霉变生虫药材即使用高压灭菌柜灭菌,产品也容易出现霉菌数超标问题。所以药材质量的好坏是一个很重要的关键性因素,霉变生虫药材应作及时作报废处理,不得使用。2.3　浸膏含菌量高原因　当浓缩液或浸膏含菌量高时,主要有如下几个原因:1)动植物类药材的药材未能挑净;2)未用流动水快洗去泥沙灰屑及虫卵等含菌量较高的污染源;3)浓缩时采用减压低温法,时间短,温度低,无法去除大量的细菌、霉菌;4)煎煮法可以有效地除菌,但若器具、设备及管道不清洁,仍可能带来严重污染。

2.4　流化床与喷雾器干燥时间短　流化床制粒的特点是粉粒物料在溶液的雾状气态中流化,凝聚成粒,然后反复的喷雾和干燥,直到颗粒大小符合要求,干燥时间由原来的烘房干燥5～6h左右,缩短到1h左右。同理,使用喷雾干燥器时,尽管热空气温度110℃,但药液雾滴的温度大致等于空气的湿球温度,一般约为50℃,物料干燥速度极快,受热时间极短(数秒至数十秒)[2],所以与烘房干燥相比,流化床制粒与喷雾干燥尽管生产效率大大提高,但由于烘干时间短,相对除去霉菌与杂菌效果差。所以不能忽略现代设备加热干燥时间缩短这个特点。

2.5　灭菌柜故障　原药材粉末除菌一般都是采用脉动真空灭菌柜灭菌,若灭菌柜出现故障,水压偏低,脉动真空不完全,物料层太厚,灭菌柜内有死角及操作不当等因素都会引起灭菌失败,特别是停产后、梅雨季节及前后一段时期,药材含菌量高,灭菌时要特别注意,包括生产器具的清洁及灭菌处理。

2.6　洁净区内积露问题　积露有两个条件:一是空气湿度大;二是室内空气温度与墙内表面的温度差大于6℃时,墙表面就可能积露。特别在夏季停电、周末或停产期间,若空调送风系统突然停止,没有微风循环,洁净区相对室外不是正压,大量热空气迅速倒灌进入车间,短时间内就可见室内墙表面积露十分严重。中药片剂属于限菌制剂,若环境与温湿度适宜,带菌粉尘中的霉孢子极易繁殖,有时仅一夜之间,就可见墙角风管等处霉菌斑点,产生严重污染。

2.7　空调净化系统问题　初、中、高效过滤器,回风口、回风管及吸尘罩等部位,极易吸附药材细粉引起霉菌繁殖,若不定期处理,致使洁净区环境含菌量与含尘量增高。特别是吸尘效果较差且粉尘严重污染的制粒及压片等工序,若不定期清洁处理粉尘,霉菌孢子将由这些部位不断阵阵送入,严重污染洁净区。

2.8　内包材问题　对于直接用于接触药品的复合膜,PVC、铝箔等内包材,需有防霉菌及防杂菌的有力措施,再配合严密包装,每批样品进行菌检,在限菌制剂检查合格范围内使用。

3　防治霉菌的办法

3.1　把好药材质量关　严格控制购进药材质量关,拒收霉变腐烂物质,药材贮藏前(含不挥发性成分),需进行干燥,去掉大部分泥沙灰尘。控制室温在10℃以下,定期用臭氧[3]消毒。动物药材则应炒炙或炮炙后贮藏于密封的金属材料箱体内,放入干燥剂,冷藏,炮制过程也是热处理过程(炒、炙、煅、蒸、煮等),可除去或杀死大部分细菌和虫卵,防止再次生虫。

3.2　中药材净化处理　在前处理工序要拣去变色变质等霉腐药材,筛去泥沙灰屑,用流动水进行快速冲洗,去除药材中大量泥沙及附在药材表层的细菌、芽孢和虫卵,此法可减少细菌与霉菌的污染率达50%～90%[3]。药材淋干后须迅速干燥,防止细菌再次繁殖。

3.3　中药原粉灭菌注意事项　中药材原粉含菌量较高,因

此需采用脉动真空灭菌柜灭菌,灭菌时需注意:(1)脉动真空3～4次,抽掉柜内与粉尘间空气,使蒸汽易向粉料间穿透,从而缩短升温时间,但加热速度不宜过快,防止深层物品未达到灭菌温度;(2)要保证有效的灭菌时间和温度,一般采用115℃,20min左右;(3)尽快降温灭菌后稍开柜门,迅速排气,拉出物料,尽量缩短原药材细粉受热时间,否则不仅挥发性成分损失,而且药材易变性,无法制粒;(4)灭菌柜采用双扉式,进料门必须安放在普通区,出料门在300000万级以上区域,防止原料、器具及环境等交叉污染。

3.4　烘房干燥时的除菌处理　若采用湿法制粒机制粒,烘房干燥,宜采用80℃低温间歇灭菌[4],注意物料层不能太厚,每盘物料质量几乎相等,厚薄均匀,受热均衡,近干时每盘翻盘,同时上盘与下盘翻换位置,确保物料受热干燥均匀,并达到除菌效果。特别是用含乙醇的溶媒制粒,因烘干时间短,除菌效果差,尤其要注意,必要时物料上喷点儿水,既延长烘干时间,又保证颗粒的含水量,利于压片。

3.5　流化床等制粒的除菌处理　对于煎煮浓缩后的溶液,含菌量可以得到有效控制。若药材仅仅是醇提水沉淀或水提醇沉淀,然后减压低温法浓缩,浓缩液含菌量偏高,最好用流通蒸汽灭菌10～15min,立刻制粒。若浓缩液要贮藏需在4℃以下,防止细菌再度繁殖,使用前再作灭菌处理,同时需注意设备与管道的清洁干净等。

3.6　包装材料的灭菌　60Coγ辐射灭菌可以用于热敏材料与包装物品的灭菌,可实现连续自动化操作[4]。现代固体制剂包装材料复合膜,PVC及铝箔等也可用其灭菌。被照射物控制在4～6KGY辐射量[526],即杀灭所有微生物,又不破坏产品的有效成分及挥发性成分。不耐高温的中间品、产品,都可采用60Coγ辐射灭菌。

3.7　其他防霉注意要点　1)药材原粉是细菌与霉菌的严重带菌体,不得进入洁净区,粉尘飞扬污染就是细菌与霉菌的污染;2)灭菌后的中药半成品需立刻制粒压片,严密包装,若在中间站贮藏过久,限菌制剂中允许范围内的细菌与霉菌也会继续繁殖,从而超过规定的检定限度;3)洁净区与非洁净区工具不得交叉混杂,所有接触灭菌后物料的器具,设备内表面都必须清洁后用75%乙醇消毒;4)每天生产结束后,须擦去室内粉尘特别是回风口,送风口、吸尘罩等易积尘部位。定期处理回风通道、初中效过滤器,防止空调净化系统成为霉菌孢子滋长繁殖的主要污染渠道;5)下班后及周末,洁净区内也要保持微风循环与正压,防止室外暖空气倒灌,形成积露长霉等现象。

4　讨论

流化床、喷雾制粒机及湿法制粒机等现代设备提高了生产效率,但缩短了干燥时间,降低了除菌效果,需要前处理工段加强管理。净化空调系统提高了洁净区药品生产环境,但限菌制剂中的粉尘对回风口、回风通道及初、中、高效过滤的污染,且洁净区密闭及恒温恒湿适宜霉菌生长,都是不容忽视的。

参考文献:

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[5]　姜红,陈宏泰.对中药灭菌方法的述评[J].天津药学,1994,6

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[收稿日期]2007204229

发挥静脉药物配置中心及药师的作用,促进临床合理用药

吴光亮,王杏飞,张立寰　(宁波市李惠利医院药剂科,浙江宁波315040)

[摘要]　目的:建立静脉药物配置中心(PIVAS),充分发挥配置中心药师的作用。方法:回顾医院启用静脉药物配置中心以来的操作体会,总结经验。结果:静脉药物配置中心及中心药师在临床用药中可发挥积极的作用。结论:医院开展PIVAS使药师加强与临床联系,通过审核临床医嘱,指出不合理的处方,进一步提高临床合理用药。

[关键词]　静脉药物;配置中心;合理用药

[中图分类号]R969.3 [文献标识码]B [文章编号]10012 5213(2007)1121612202

静脉药物配置中心(PIVAS)是在符合GMP标准,依据药物特性设计的操作环境下,由受过培训的专业技术人员,严格按照操作程序进行包括全静脉营养液,细胞毒性药物和抗生素等在内的静脉滴注药物配置系统。是集临床应用与科研为一体,并最大程度地保证患者用药安全、合理和开展临床药学服务的重要场所[1]。对于提高医疗质量和管理水平,保障广大患者安全、有效、经济、合理用药具有积极的作用和意义。我院于2004年10月开始正式启用静脉药物配置中心,现运转良好,承担医院22个病区1000余张床位的静脉药物配置工作。

1　静脉药物配置中心的作用

1.1　提高输液质量　保证输液的无菌性,减少微粒污染。1.2　加强职业防护　细胞毒性药物,抗病毒药物等对正常人体有伤害的药物,在相对负压的环境下配置,可保护医护人员,大大减少了对医护人员的毒害。

1.3　加强静脉用药品管理　避免药品流失,避免失效过期,回收由于临时医嘱改变而浪费的药品,通过药品的合理拼用,将多余的药品还给患者,减少患者的费用,降低住院费用。

1.4　使用效率得以提高　集中配置使得人力资源(护士),医用耗材,工作场地都得到更佳利用。

1.5　发展临床药学　建立了药师与临床医生探讨合理用药的环境,合理的药物相溶性和配伍的设计、合理的给药时间、浓度的设计等。

2　药师减少用药错误,促进合理用药