使用达比加群预防严重肾损伤非瓣膜房颤患者卒中的安全性和有效性证据有限

使用达比加群预防严重肾损伤非瓣膜房颤患者卒中的安全性和有效性证据有限（Ann Pharmacother. 2012 Jul;46(7-8):1105-10.）题目：达比加群预防严重肾损伤非瓣膜房颤患者卒中的药动学和临床意义（Pharmacokinetic and Clinical Implications of Dabigatran Use in Severe Renal Impairment for Stroke Prevention in Nonvalvular Atrial Fibrillation）

目的：本文旨评估与达比加群对严重肾损伤非瓣膜房颤（AF）患者卒中预防的药动学（PK）和临床意义相关的文献。

数据来源：检索MEDILINE（2000年-2012年4月）和Cochrane数据库（2000-2012年4月）。关键词包括达比加群、肾损伤、肾衰竭和肾功能不全。其他限制包括英文文章和相关人体试验。通过对参考文献进行综述来确定其他相关数据。

研究选择和数据提取：纳入合格的主要数据来自评估达比加群在肾损病人的PKs 或对肾损病人的出血风险的研究。

数据综合：达比加群是一种用于预防非瓣膜房颤患者卒中和系统性血栓栓塞的口服直接凝血酶抑制剂，剂量为150 mg每日两次。达比加群约80%依靠肾脏清除，因此严重肾损伤的患者要调整达比加群的剂量。肌酐清除率15-30mL/min 的推荐的剂量（75 mg每日两次）是源自药动学模型研究，限制了其临床适用性。

结论：当前，严重肾损伤和非瓣膜房颤患者使用达比加群预防卒中的安全性和有效性证据是有限的。还需上市后再评价和大型临床试验来确定达比加群对此人群的作用。

（选题审校：徐悠然北京大学第三医院药剂科）

本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。

中国心房颤动患者卒中防治指导规范标准

中国心房颤动患者卒中防治指导规范 一、前言 心房颤动（房颤）导致的卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。预防房颤相关卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致卒中不同，抗凝治疗是预防和减少房颤所致卒中的有效手段，然而在我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的比率较高。 进一歩增强对房颤及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症（特别是卒中）的预防对于改善预后、减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。为更好指导临床做好房颤患者卒中防治，在国家卫计生委脑卒中防治工程委员会的组织下特制订此规范。 二、房颤与卒中的流行病学 房颤是最常见的心律失常之，在人群中的发病率约为1%-2%。根据2004年所发表的数据，我国30岁至85岁居民房颤患病率为0.77%，葬中80岁以上人群患病率达30%以上。 非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数。在瓣膜病中，二尖瓣狭窄患者房颤的患病率最高，约占40%。其次为二尖瓣关闭不全，三尖瓣病变

和主动脉瓣病变。在发展中国家，房颤合并瓣膜性今脏病仍较为常见。 血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的年发生率约5%，是无房颤患者的2-7倍。瓣膜病性房颤卒中发生率是无房颤患者的17倍。并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高。 发生卒中的风险在不同的房颤的类型（阵发性、持续性、永久性房颤）是类似的。房颤所致卒中占所有卒中的20%。在不明原因的卒中患者中应注意心电监测以明确有否房颤。房颤相关卒中与非房颤相关的卒中相比：症状更严重，常为致死性卒中；更容易复发，死亡率2倍于非房颤相关的卒中，医疗费用1.5倍于非房颤相关卒中。 虽然已有确凿研究证据表明，血栓栓塞事件风险髙的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。即使应用华法林的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或INR保持在无效的低水平（<2.0）。 导致这一现状的原因是多方面的，其中临床医生对于血栓栓塞性并发症危害性认识不足以及对传统抗凝药物华法林致出血风险增加过度 担忧可能是其主要原因。实际上，严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测凝血功能，房颤患者抗凝治疗的获益远超过其风险。

房颤患者预防卒中—— 口服抗凝药物是最佳选择

房颤患者预防卒中——口服抗凝药物是最佳选择 心房颤动（简称房颤）是最常见的持续性心律失常，也是引起急性缺血性卒中和血栓栓塞的重要风险因素。房颤也会同时伴有许多常见的心血管危险因素（如高血压、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停）和心血管疾病（例如冠状动脉疾病）。此外，房颤往往还与心脏衰竭或急性冠脉综合征共存。 对房颤患者的卒中预防，已经引起人们极大的关注。事实上，许多关于抗凝治疗的随机对照试验（RCTs）、队列研究，以及大型登记注册研究的证据都在强调抗凝治疗的价值，如口服抗凝药物华法林。从病理生理学上来说，房颤患者的血栓主要是有丰富纤维蛋白的"红色"血栓；相反，冠状动脉疾病往往是富血小板的"白色"血栓。这些特点解释了需要口服抗凝药物治疗房颤，以及抗血小板药物治疗动脉粥样硬化血管疾病的基本原理。 更安全的口服抗凝新药开始应用 由于人们凭感觉认为阿司匹林具有与华法林一样的疗效，因此阿司匹林经常被作为口服抗凝药物替代品用于治疗房颤。另外，一些患者不方便服用华法林，尤其是那些不容易获得监测国际标准化比值（INR）的患者。还有，华法林可引起颅内出血和死亡（任何抗凝血药物都可能会有此副作用），有些患者在卒中预防中不愿意接受口服抗凝药物治疗。基于华法林的上述种种问题，尽管医生会反复推荐使用华法林，但不少需要进行卒中预防的患者还是会拒绝华法林治疗。 在房颤患者卒中预防中，随着新型口服抗凝药物（口服直接凝血酶抑制剂和口服Xa因子抑制剂）的应用，将会突破患者使用华法林的种种限制（例如，不同患者INR差异和需要进行定期监测和药物饮食的相互作用）。事实上，有研究者使用现有文献进行了一次Markov 状态转移决策模型评估缺血性卒中颅内出血（口服抗凝血剂治疗的最可怕并发症）的危险比，结果显示，如果每年缺血性卒中发生率是0.9％或者更高，应考虑使用新的、更安全的口服抗凝血剂。因此，这些新药的问世，将会使更多的患者比以前更有可能使用口服抗凝药物进行有效治疗。然而，一些患者的价值观和偏好使得他们仍然不接受口服抗凝血剂治疗。最终，医生也会向这些患者提供口服抗凝血剂替代品，包括抗血小板治疗药物。然而，现有的证据

房颤卒中预防

心房颤动抗栓治疗规范与进展 浙江省人民医院屈百鸣 房颤发病率随年龄增长而增高，60岁以上的人群中，其发病率可高达6％以上[1]。房颤的主要并发症是血栓栓塞事件，房颤患者的病死率是对照组的2倍，死亡的最主要原因是缺血性脑卒中，其发生率在50～59岁组为1.5%，而在80～89岁组为30%[2]。Framingham研究显示，非风湿性房颤引起脑栓塞发生的危险是对照组的5.6倍，风湿性瓣膜病房颤是对照组的17.6倍[3]。胡大一等对中国房颤现状首次进行了大规模流行病学研究。对14个自然人群的29079人进行了调查，其中房颤患病人数为224例，房颤患病率为0.77%，根据中国1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%。其中1/3为阵发性房颤，2/3为持续或永久性房颤。两组患者的脑卒中发病率相近（13.1％对14.7％），而非房颤人群脑卒中的发病率仅为2.36％，提示房颤是严重危害国人健康的疾病之一。 脑栓塞（缺血性脑卒中）是房颤引起的主要栓塞性事件，同时也是房颤患者致残率最高的并发症。房颤时左心房收缩功能丧失，左心房尤其是左心耳内血流滞缓易形成血栓，新形成的血栓容易脱落，随血流流入体循环动脉，形成动脉栓塞，其中绝大部分是脑动脉栓塞，造成脑梗死。 理论上维持窦性心律是防止房颤卒中的最有效方法，但实际上药物治疗维持窦性心律的效果并不理想，AFFIRM研究等显示以维持窦性心律为目标的长期抗心律失常药物治疗并不能降低房颤卒中发生。 一．房颤危险分层及抗栓药物应用 2006年8月，ACC／AHA／ESC更新了房颤(Atrial Fibrillation，AF)治疗指南，按照卒中危险分层作为选择抗栓治疗策略的标准，推荐除孤立性房颤或存在禁忌证外，其它所有房颤患者均使用抗栓治疗预防血栓。可以不考虑房颤的类型(阵发性/持续性/永久性)选用相同标准的抗栓治疗。心房扑动的抗栓治疗如同房颤[9]。07年AHA/ASA卒中预防指南按CHADS2积分对房颤进行危险分层处理，比较简便、实用。心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病，计分各为1分，卒中史(脑卒中、短暂脑缺血发作)为2分，CHADS2积分为0分者，可用阿司匹林抗栓，CHADS2积分≥2分，建议华法令抗凝，CHADS2积分=1分者，可用华法令或阿司匹林抗栓。有其他部位动脉栓塞、风湿性心脏瓣膜病、人工心脏瓣膜推荐华法令抗凝。 房颤阿司匹林抗栓治疗推荐75－325mg/d口服 华法令抗凝治疗推荐抗凝强度(使国际标准化比率INR 2.0～3.0，目标2.5)。 房颤抗栓药物有抗凝和抗血小板药物，抗凝药物主要有华法令；抗血小板药物主要是阿司匹林。肝素或低分子肝素为注射用药，一般用作华法令的短期替代治疗或华法令开始前的抗凝治疗。房颤产生的左房血栓以红血栓为主，在理论和实践上抗凝治疗的效果优于抗血小板治疗。5个临床试验（AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）的荟萃分析结果显示，华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68％、死亡率下降33％、复合终点事件（脑卒中、体循环栓塞和死亡）的发生率下降48％。阿司匹林使房颤患者脑卒中的发生率降低36％。 房颤抗血小板治疗也有一定效果，血小板功能抑制剂，可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻抑血栓形成，最常用是阿司匹林。阿司匹林的作用机制，通过阻碍花生四烯酸（AA）衍变为血栓素（TXA2），抑制血栓素诱导的血小板聚集。口服阿司匹林后其抗血小板作用可持续5～7天。阿司匹林的优点是无需监测抗凝状态，出血危险性低。氯吡格雷通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，也可用于预防血栓栓塞。一项氯吡格雷加上阿斯匹林研究(ACTIVE-W)显示，其预防房颤脑卒中的效果不敌华法令[10]。09年公布的ACTIVE-A研究提示，氯吡格雷与阿斯匹林联用预防房颤卒中的效果优于单用阿司匹林。对于不适应华法令治疗的房颤患者的抗栓治疗两者联用也是一种选择。 抗凝药物华法令为维生素K拮抗剂，其抗凝疗效确切，缺点是易受食物、药物影响，存在明显的个体差异，需要定期监测INR。华法令为香豆素类抗凝药，香豆素类药物通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用，而这种γ-羧化作用使这4种因子具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。