科学通报》：转录因子对肿瘤糖代谢具有基因调控功能
·科研快讯·
《PLoS综合》：甲型流感病毒暴发探因获进展
近日，中科院动物所研究员何宏轩领导的野生动物疫病研究组，对甲型流感暴发以来H1N1病毒所有片段进行选择压力分析，发现NS片段是这次甲型流感暴发过程中一个极为特殊的片段，很有可能对甲流暴发以及蔓延起到重要作用。相关研究发表在《公共科学图书馆·综合》上。
何宏轩领导的野生动物疫病研究组发现，除NS片段外其余7个片段的编码区都呈现明显的负选择压力。
据记者了解，选择压力是指在给定的环境中存在的一种因素，它会导致该环境中目的物种的生存习惯、对环境的适应度的改变。该研究中的选择压力是指宿主机体对病毒施加的免疫压力。负选择压力说明病毒已对宿主比较适应，正选择压力说明病毒还不适应宿主。
据何宏轩介绍，NS片段对于甲型流感进入人体并导致疫情暴发可能具有一定作用。
"另一个不同寻常之处在于，2009年8月的病毒NS2片段再次表现出明显的正选择压力，这与一般的病毒跨宿主传播的遗传进化理论不符。"何宏轩在接受《中国科学报》采访时表示。
对于这一奇怪现象，何宏轩认为这与2009年7月份以后甲流病毒传播速度和传播范围的急速扩大有关系。
"病毒接触到的群体数量、群体多样性都大为增加，因此病毒在进化过程中再一次受到了正选择压力，进一步表明NS片段是2009年前后重组到人流感病毒基因组的可能性。"何宏轩说，"通过综合分析，NS片段很有可能对甲流暴发以及蔓延起到了重要作用。"（来源：中国科学报）PLOS ONE,2013,8(2):e56201~.DOI:10.1371/journal.pone.0056201.
《癌细胞》：研究首次发现一种人体代谢废物
2011年，复旦大学的一组研究人员在世界上首次发现了一种人体代谢废物：2HG诱发白血病的病理机制，这项研究开创了这一研究领域的一条新道路，此后不少科学家又在这一方面获得了各种新进展。在最新一期（3月18日）《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上，来自复旦大学这个研究组的管坤良教授以"R-2-Hydroxyglutarate as the Key Effector of IDH Mutations Promoting Oncogenesis"为题，介绍了这一方面的最新进展--R-2-HG能可逆的诱发白血病，这为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。
文章的通讯作者管坤良主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学的信号转导途径等方面的研究，他曾荣获过包括美国"麦克阿瑟天才奖"在内的多项荣誉，现任加州大学圣地亚哥分校教授，浙江大学生命科学研究院兼职教授、共同院长等职务。
在人体的每一个代谢步骤中，都需要酶的作用。熊跃、管坤良和赵世民3位教授曾在2010年的Science杂志上报道了异柠檬酸脱氢酶突变致癌的可能机制，进一步提出由于"异柠檬酸脱氢酶"影响了人体细胞内的活性，进而致癌的新概念。之后的研究又表明一种异柠檬酸脱氢酶的基因变化，会产生一种名叫2HG的代谢物。当这种代谢垃圾积累到一定程度，就会引发代谢问题，促进正常细胞向癌细胞的转化。
编码异柠檬酸盐脱氢酶1（IDH1）和异柠檬酸盐脱氢酶2（IDH2）的两种基因的突变在几种人类癌症中很常见，并且也会导致一种称为R-2-hydroxyglutarate（R-2-HG）的因子过量表达。最新的研究表明，一个典型的IDH1突变：IDH1R132H能诱发细胞因子自主性，阻碍造血干细胞分化。
这种作用受到(R)-2-HG，而不是(S)-2-HG的影响，尽管后者更有可能抑制之前研究发现的与IDH突变肿瘤病理相关的酶。这项研究解析了这种看似矛盾的关联，证明了R-2-HG能诱发白血病，并且这种作用还是可逆的。
这项研究还第一次证明了一种IDH1抑制剂，能在体外白血病模型中抑制并逆转细胞生长的主要动力，这些发现也有助于开发针对那些IDH1或IDH2突变携带者的新治疗方法。此外这项研究还进一步阐明了IDH致癌作用机制，以及解析影响癌症模型中肿瘤生长的IDH抑制剂的可能作用。"
管坤良教授指出，IDH突变基因的作用是独一无二的，因为它们失去了正常的催化活性，变成了另外一种新功能：诱导产生R-2-HG，这不仅表明R-2-HG能在体外可逆诱导白血病发生，而且也为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。（来源：生物通）Cancer Cell,2013,23(3):274-276.DOI:10.1016/https://www.wendangku.net/doc/dd8756895.html,r.2013.03.005.
《科学通报》：转录因子对肿瘤糖代谢具有基因调控功能
转录因子对糖代谢基因的调控是肿瘤能量代谢重编程的重要机制之一，近期来自中南大学湘雅医学院肿瘤研究所，教育部癌变与侵袭原理重点实验室的研究人员介绍了低氧诱导因子1,c-Myc,p53等转录因子与肿瘤糖代谢的相互调节作用，指出这种关联为靶向代谢的抗癌药物的研究提供了新思路。相关研究成果公布在《科学通报》上。
能量代谢重编程是肿瘤的重要特征之一,快速增殖的肿瘤细胞以高速率的糖酵解为主要的供能方式,促进肿瘤对缺氧等应激环境的适应,增
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加肿瘤的恶性潜能。20世纪初Warburg就提出快速增殖的肿瘤细胞以"有氧糖酵解"为主要产能方式,目前这一观点已在不同类型的肿瘤中得到证实,并成为肿瘤糖代谢研究的基础。
癌基因的激活、抑癌基因的失活等使肿瘤细胞对代谢的调控具有自主性，以此导致的I3K/Akt信号通路的异常活化是肿瘤糖代谢改变的主要机制。PI3K/Akt信号通路下游的转录因子调控糖代谢的多个进程。其中低氧诱导因子-1(hypoxia nducible factor-1,HIF-1)和c-Myc是主要的促进糖酵解的转录因子,p53是最具代表性的抑制糖酵解、维持线粒体功能的转录因子，核因子κB(nuclear actor-κB,NF-κB),FOXO3A,信号转导与转录激活因子3(signal transducers and activators of transcrip-on3,STAT3)等在肿瘤糖代谢中的作用也日益明确。
在这篇文章中，研究人员从肿瘤的能量代谢重编程，转录因子对肿瘤细胞糖代谢的调控，转录因子对谷氨酸替代途径调节，糖代谢对转录因子的调节这四个方面进行了介绍。
其中关于著名的抑癌基因p53，研究人员指出近年发现,Parkin能作为p53的下游基因与p53协同调节糖代谢并在抵抗氧化应激中发挥作用，p53也可以直接抑制GLUT1和GLUT4的表达,并通过NK-κB信号通路间接抑制GLUT3.TIGAR在p53调控下催化2,6-二磷酸果糖(2,6-BFP)的降解,使磷酸果糖激酶-1失去2,6-BFP的变构激活作用。
p53对线粒体功能的稳定作用主要表现在对酶的调节上：p53对SCO细胞色素氧化酶缺陷同源物(SCO cytochrome oxidase difecient homolog 2,SCO2)的活化维持了氧化呼吸链的电子传递[25],对核糖核酸还原酶亚基p52R2的诱导促进了线粒体DNA的稳定。
通常p53表现的是对细胞异常增殖的抑制作用,但是另一方面,p53也可以通过代谢调节促进特定环境中细胞的生存。例如,当抑制氧化磷酸化药物作用于细胞时,p53能促进糖酵解以增强细胞对不利环境的耐受能力[26].这说明p53在细胞受到基因毒性损伤时,可促进并借助能量代谢重编程发挥损伤修复的作用,而当这些损伤无法逆转时,p53将促进恶性的细胞凋亡。
此外，这篇文章也围绕了c-Myc，HIF-1α等介绍了最新研究成果，最后作者指出，以糖代谢的改变为基础的肿瘤代谢重编程为肿瘤细胞的快速增殖提供重要保证。这一过程的精细和复杂程度主要表现为糖代谢酶的种类繁多、各代谢途径的交叉以及调控机制的错综复杂。
自"Warburg effect"提出以来,学者们对肿瘤糖代谢的过程及特征已有了清楚的认识,但对于其发生及调控机制的研究仍有待完善.虽然HIF,c-Myc,p53在糖代谢中的功能已各自得到明确,但是其他转录因子对代谢的调控还有待进一步探索,而糖代谢对转录因子的调节更是一个值得研究的课题。（来源：生物通）
科学通报,2013,58(5-6):419-425.DOI:10.1360/972012-1191.
《人类遗传学》：科学家找到麻风病遗传易感基因
记者近日从中科院昆明动物研究所获悉，该所姚永刚课题组的博士生张登峰等开展了补体系统相关基因遗传变异与麻风易感的关联分析，发现补体系统在麻风易感中发挥重要作用。该研究成果发表在《人类遗传学》（Human Genetics）。
据介绍，麻风由麻风分枝杆菌感染引起，是一种古老的慢性传染病。患者通常会出现肢端残疾、畸形、失明甚至毁容等症状，饱受社会的歧视。流行病学调查显示，约5%的人群对麻风分枝杆菌易感。麻风临床症状复杂，其发生发展与机体的遗传背景和免疫状态有关。云南省是我国麻风重灾区，目前仍有许多地区没有达到基本消灭麻风的目标。
"补体系统是连接机体先天免疫与后天免疫的桥梁，表现出丰富的免疫多样性与遗传多态性，能够影响机体对于传染病的易感。之前，关于补体系统与麻风易感的研究多基于小样本，得到的结论在不同研究中存在差异。"张登峰说。
科研人员针对来自云南玉溪地区较大样本的麻风病例与正常对照人群，开展了补体系统相关基因遗传变异与麻风易感的关联分析。他们发现，补体通路基因和补体旁路途径关键调控基因的遗传变异影响麻风易感，补体通路基因低转录活性的启动子单倍型是少菌型麻风的风险因素。（来源：中国科学报）
Human Genetics,2013.DOI:10.1007/s00439-013-1273-8.
《营养药理与治疗》：丙肝患者饮酒增死亡风险
对患有慢性丙型肝炎的人来说，过度饮酒显然是禁忌。但美国一项研究认为，即便是适量饮酒也可能增加死亡风险，而且死因还不只局限于肝脏疾病。
研究报告的主要作者、弗吉尼亚州福尔斯彻奇一家医院的专家祖贝尔·尤努西说，发表在《营养药理与治疗》（Alimentary Pharmacology& Therapeutics）期刊上的研究结果支持肝病专家给人们的一贯建议---丙肝患者应控制饮酒量。
他说："丙肝患者真的不应该饮酒。"
位于北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学丙肝研究专家雷·琼·普勒朔尔德·贝尔说，而实际情况是，相比未患丙肝的人群，丙肝患者的饮酒率更高。
尤努西和他的同事实施了一项大规模的全国性调查，耗时十多年跟踪近万人的健康状况和生活方式，比较了8767名没有丙肝的人和218名Ⅱ
丙肝患者的相关情况。
在长达13至14年的跟踪研究中，有19%的丙肝患者和11%的健康人群死亡。
研究小组发现，过量饮酒的丙肝患者--每日饮酒量在三杯或以上--的死亡风险比有酒瘾的健康人群高出5倍。
这一结果毫不意外。但研究还发现，每日饮酒量在两杯以下的丙肝患者比同等饮酒量的健康人群的死亡风险仍高出一倍。
尤努西说："令人颇感意外的是，适度饮酒的丙肝患者仍面临着较高的死于肝脏疾病的风险。"他说，适度饮酒的丙肝患者死于肝脏疾病的风险比同等饮酒量的健康人群高出73倍，而前者死于"各种疾病"的风险也比后者高出近3倍。（来源：新华国际）
Alimentary Pharmacology&Therapeutics,2013,37(6):647~652.DOI:10.1111/apt.12234.
《临床肿瘤研究》：抑癌基因调控前列腺癌机理获阐明
日前，肿瘤领域期刊《临床肿瘤研究》（Clinical cancer research）在线发表了上海交大基础医学院王建华课题组的最新研究成果，该研究从表观遗传学修饰新角度，阐明了抑癌基因在调控前列腺癌的发展、转移中的作用机制，有助于为前列腺癌的早期诊断和治疗提供新的思路，同时也为构建新的前列腺癌小鼠模型奠定理论基础。
据王建华介绍，前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在整个西方国家的男性恶性肿瘤中高居第二位。近年来，该疾病的发病率在中国也呈显著上升趋势。
尽管在过去的数十年间，西方国家已经对前列腺癌研究投入了大量的人力、财力，但目前人们对前列腺癌的病因、发病机理、进展的机制及临床治疗方法仍然缺乏完整和深入的了解。
博士生郑江花在王建华的指导下，发现在前列腺癌实体肿瘤组织中抑癌基因HIC1启动子呈现高度甲基化，这可能导致其表达沉默而失去抑癌功能。5-Aza处理前列腺癌细胞系后，HIC1甲基化降低，HIC1表达上调。体内外实验表明，恢复表达HIC1可显著降低癌细胞增殖、侵袭、转移及成瘤等能力；相反，shRNA沉默HIC1的表达后，癌细胞这些特性将被显著增强。
据悉，该课题获得了国家自然科学基金委、科技部"973"等项目的经费支持。（来源：中国科学报）
Clin Cancer Res,publishedonline first January22,2013.DOI:10.1158/https://www.wendangku.net/doc/dd8756895.html,R-12-2888
《发育细胞》：研究揭示肝脏发育关键因子
日前西南大学生命科学学院罗凌飞团队的研究成果，EpCAM（上皮细胞黏附分子）作为一种内胚层特异性的Wnt去阻抑子，决定了肝脏发育的组织细胞特异性，促使了肝脏发育。相关成果被生物医学顶级杂志《发育细胞》（Developmental Cells）作为每期亮点刊登。
据介绍，内胚层组织器官发育和相关重大疾病防治，已成为当前发育与生殖领域的研究热点。由于尚未发现调控内胚层发育和再生的关键因子，且已知因子的某些功能有待挖掘，科学家尚无法有效地人为诱导肝脏等细胞的分化和再生。
其中，对于内胚层细胞如何特异性地响应和解读Wnt2bb肝脏诱导信号，迄今知之甚少。针对该问题，该校教授罗凌飞指导博士生陆辉强等，以斑马鱼为模式动物，克隆了在内胚层中单次跨膜蛋白EpCAM。EpCAM突变体显示出与Wnt2bb突变体相似的肝脏发育缺陷。通过研究数据，他们提出一个模型，解释了为什么肝脏发育只能在Wnt2bb周围的内胚层组织中发生。
"EpCAM就如同一张执照。有了这张执照，细胞才具备被诱导分化为肝脏细胞的能力。"罗凌飞说。
相关专家认为，该成果促进了对经典信号途径发挥功能的细胞或组织的特异性如何实现这一重要科学问题的深入理解。（来源：中国科学报）Developmental Cell,2013,24(5):543-553.DOI:10.1016/j.devcel.2013.01.021.
《病毒学期刊》：艾滋病疫苗研究获进展
中国科学院广州生物医药与健康研究院、清华大学和香港大学的科学家们经过五年多的不懈努力，首次报道发明了一种创新性的艾滋病疫苗策略，通过联合使用改良型痘苗病毒天坛株（MVTT）粘膜载体疫苗和5型腺病毒载体疫苗（Ad5），能有效控制甚至完全预防艾滋病毒通过粘膜途径对机体的感染。
该成果近日已发表在国际病毒学权威期刊《病毒学期刊》。文章第一作者单位为中科院广州生物医药与健康研究院，共同第一作者为广州生物院陈凌博士团队的孙彩军博士和香港大学的陈志伟博士。清华大学的张林琦博士、香港大学的陈志伟博士、广州生物医药与健康研究院的陈凌博士以共同责任作者领衔此项工作。
上述研究团队利用中国猕猴模型，系统评估了该疫苗策略的安全性、免疫原性和保护效果。数据表明该疫苗策略具高度的安全性，注射疫苗的猴子没有可观察到的副作用。注射疫苗之后，通过国际公认的高致病性猴艾滋病毒SIV239进行攻毒实验，部分实验猴在整个实验期间都没被感染,被感染的那些实验猴，也未出现艾滋病的临床症状；而未接受疫苗的猴子则均被感染，并逐渐发病和死亡。基于这些令人鼓舞的实验数据，
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上述研究团队已开始致力该疫苗策略临床前研究的工作。如能最终进入临床试验并证实有效，将对阻断和减缓HIV通过粘膜途径感染（性接触）在我国普通人群的流行具有极其重大的科学意义和社会意义。
本项目在"十一五"和"十二五"期间得到了"艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治"国家科技重大专项的滚动支持，此外还获得中国科学院知识创新工程"艾滋病和病毒性感染疫苗和新药研究"重大项目、国家自然科学杰出青年基金，广东省自然科学基金，广州市与广州开发区科技计划等项目的支持。（来源：中国科学院广州生物医药与健康研究院）
Journal of Virology,2013.DOI:10.1128/JVI.03247-12.
《产科学与妇科学》：切除子宫时不必切除卵巢
当女性罹患子宫恶性肿瘤等妇科疾病时，一般采取切除子宫的治疗方法。有的医生和患者认为，切除子宫的同时可以切除卵巢，以避免卵巢癌。但最新研究表明，切除子宫时不必切除卵巢，因为即使同时切除子宫和卵巢，也不会降低死亡率。
美国《产科学与妇科学》（Obstetrics&Gynecology）杂志刊登的这项研究显示，把子宫和卵巢同时切除后，即使避免了卵巢癌的风险，女性仍旧会死于心血管疾病或其他癌症等疾病，其死亡率甚至略高于仅切除了子宫的女性。
他领导的研究团体28年间追踪了3万名子宫被切除的女性，这些人中有1.7万人的卵巢也被切除。在同时切除子宫和卵巢的女性中，16.8％的人会因心血管疾病、肺癌、结肠癌等疾病死亡。而仅切除子宫但保留卵巢的女性的死亡率仅有13.3％，值得注意的是，其中死于卵巢癌的仅有44人。
帕克建议说，女性在做子宫切除术前，应仔细评估自己是否有卵巢癌的家族史或者出现基因变异，如果没有，则不要在切除子宫的同时切除卵巢，保留卵巢会更有益于女性的激素水平，从而保护身心更健康。（来源：新华社）
Obstetrics&Gynecology.2013,121(4):709-716.DOI:10.1097/AOG.0b013e3182864350.
MCP：尘螨过敏原研究取得进展
中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员领导的课题组与深圳大学、昆明医科大学第一附属医院等单位合作，采用蛋白质组学结合药理学等手段从粉尘螨中识别了8种新过敏原。该研究工作发表在Mol.Cell.Proteomics上。
尘螨是导致人类室内过敏的最主要过敏原来源。目前过敏治疗的标准方法是脱敏治疗（多次微量注射过敏原于过敏病人），因此，高纯度过敏原的获得及其基本生化特征的认知是决定脱敏治疗效果和副作用强弱的关键。目前在尘螨过敏脱敏治疗过程中使用的过敏原还有相当大的比例是尘螨提取物。这些提取物是含有多种过敏原和其他杂质的混合物，其治疗效果欠佳，且可能产生副作用。因此，单一成分过敏原是新一代脱敏治疗候选药物的基本要求。粉尘螨（Dermatophagoidesfarinae）中估计含有至少30种以上的过敏原，而实际报道的过敏原只有14种。
这些过敏原的识别进一步认识了粉尘螨过敏的物质基础和作用机制，并为诊断和治疗这类过敏提供了重要依据，也为开发脱敏治疗药物打下了重要基础。
Mol Cell Proteomics,2013Mar12,Epub ahead of print.DOI:10.1074/mcp.M112.027136.
《免疫》：一种蛋白质有助控制免疫系统功能
日本一个研究团队报告说，他们发现一种蛋白质与调节细胞内钙浓度相关，是抑制性T细胞成熟所必需的，如实现对这种蛋白质分子的人工控制，就有可能治疗干燥综合征、多发性硬化症等自体免疫疾病。
健康人体免疫系统能区别自体与外来物质，在攻击入侵的细菌、病毒等病原体的同时，避免攻击自身组织。但是如果免疫反应过度，免疫系统就会攻击正常的细胞和组织，导致过敏和自体免疫疾病等。因此，何时激活或抑制免疫系统非常重要。
在免疫系统中，T细胞起着重要的作用，这种淋巴细胞能识别病毒、细菌等异物并指挥其他免疫细胞进攻异物。而其中的抑制性T细胞亚群能对免疫系统起负向调节作用。若其功能失常，则免疫反应过强，会引发自体免疫疾病。
东京医科齿科大学副教授大洞将嗣的团队发现，基质交感分子与抑制性T细胞的生成相关。他们培育出一批不能合成基质交感分子1和基质交感分子2的实验鼠，发现这些实验鼠体内完全不能产生抑制性T细胞。进一步实验显示，在基质交感分子的作用下，钙进入细胞内部，而钙进入细胞是抑制性T细胞增殖所必不可少的。
研究人员在新一期《免疫》（Immunity）杂志网络版上发表论文说，基质交感分子是人工培育和诱导抑制性T细胞的必需因子，实现对这种蛋白质分子的人工控制，就有可能治疗多种自体免疫疾病。（来源：新华社）
Immunity,14March2013.DOI:10.1016/j.immuni.2013.02.008.
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