企业申报通过质量和疗效一致性评价、新批准上市药品一览表

附件

企业申报通过质量和疗效一致性评价、新批准上市药品一览表

《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》.doc

《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意 见》 国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，内容是什么呢?意见又有什么要求呢?下面是我为大家整理收集的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，希望大家喜欢! 意见全文： 国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 国办发〔20xx〕8号 各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构： 开展仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价)工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔20xx〕44号)，经国务院同意，现就开展一致性评价工作提出如下意见： 一、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录(20xx年版)中20xx年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在20xx年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在20xx年底前完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。 化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通

过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。 二、确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。药品生产企业可自行选择参比制剂，报食品药品监管总局备案;食品药品监管总局在规定期限内未提出异议的，药品生产企业即可开展相关研究工作。行业协会可组织同品种药品生产企业提出参比制剂选择意见，报食品药品监管总局审核确定。对参比制剂存有争议的，由食品药品监管总局组织专家公开论证后确定。食品药品监管总局负责及时公布参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价工作。 三、合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。 四、落实企业主体责任。药品生产企业是一致性评价工作的主体，应主动选购参比制剂开展相关研究，确保药品质量和疗效与参比制剂一致。完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料，按照药品注册补充申请程序，一并提交食品药品监管部门。国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致

仿制药的生物不等效风险与质量一致性评价_韩静

·口服固体制剂质量研究与评价专栏· 仿制药的生物不等效风险与质量一致性评价 韩静，张丹，刘会臣 （航天中心医院临床药理室，北京100049） ［摘要］我国仿制药占上市化学药品的绝大部分，由于仿制药的质量参差不齐，直接影响到人民群众用药安全性和有效性。现阶段，我国提出要全面提高仿制药质量，将仿制药分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。而仿制药数量众多，如何开展质量一致性评价工作成为关键环节。本文基于生物药剂学分类系统（BCS）、生物豁免等理论，以及本实验室曾开展的盐酸二甲双胍片和盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价的实践，提出生物不等效风险的概念。建议在进行口服固体制剂仿制药质量一致性评价前，可先根据其生物不等效风险程度进行分级，生物不等效风险低的品种主要进行体外溶出试验，一般情况下不必进行人体生物等效性试验；生物不等效风险高的品种应主要进行人体生物等效性试验。本文旨在促进我国对药品生物不等效风险的重视，为仿制药质量一致性评价提供有益的参考，以切实提高我国仿制药质量。 ［关键词］仿制药；生物不等效风险；质量一致性评价；体外溶出；生物等效性；生物豁免 ［中图分类号］Ｒ945；Ｒ977［文献标志码］A［文章编号］1003－3734（2014）24－2897－05 Bioinequivalence risk and quality consistency assessment of generic drugs HAN Jing，ZHANG Dan，LIU Hui-chen （Department of Clinical Pharmacology，Aerospace Center Hospital，Beijing100049，China） ［Abstract］Generic drugs are the main body of the marketed chemical drugs in China．However，the varia-ble quality of generic drugs directly influence the medication safety and efficacy of the masses．At present，our country proposed to comprehensively improve the quality of generic drugs through assessing the consistency between generic drugs and the original drugs．But generic drugs are numerous，how can we carry out this significant work？In this paper，based on the theory of biopharmaceutical classification system（BCS）and biowaiver，and also the data of the post-marketing reevaluations of bioequivalence of metformin hydrochloride tablets and metformin hydro-chloride enteric-coated tablets in our lab，we proposed a conception of bioinequivalence risk and suggested that ge-neric drug should be classified according to their bioinequivalence risk levels before the quality consistency assess-ments．For generic drugs with low bioinequivalence risk，in vitro dissolution or release test should be carried out to evaluate the quality consistency，while in vivo bioequivalence test is not commonly necessary．For those with high bioinequivalence risk，in vivo bioequivalence test is primarily necessary．The purpose of this article is to bring more attention to bioinequivalence risk of pharmaceutical products and to provide useful information for the quality consis-tency assessment of generic drugs in China，thus to effectively improve the quality of drugs．［Key words］generic drug；bioinequivalence risk；quality consistency assessment；in vitro dissolution；bio-equivalence；biowaiver ［作者简介］韩静，女，硕士，药师，主要从事人体生物等效性与药动学研究。联系电话：（010）59972324，E-mail：hanjing6858@126．com。［通讯作者］刘会臣，男，博士，主任药师，主要从事临床药理学与药动学研究。联系电话：（010）59971772，E-mail：liu-huichen@163．com。 2897

一致性评价药学申报资料

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 （征求意见稿） 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1 历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2 批准及上市情况 1. 1.3 临床信息及不良反应 1. 1.4 最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5 生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE 格式为 2. 3.P.1） 1.3产品再评价研究（参照CDE资料 3. 2.P.2产品开发” 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种） 1.321处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）

1.322生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4生产（参照CDE资料3. 2.P.3,删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5原辅料的控制 1.6包装材料（基本同 3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1包装材料类型 1.6.2选择依据 1.7质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1质量标准 1.7.2分析方法 1.7.3分析方法的验证 1.7.4批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“ 3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结 192后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种） 193稳定性数据 1.10参比制剂

14-仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种2017年第148号)附件1

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）

3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注

药品一致性评价

药品一致性评价

SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表 当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。 叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。 《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。 规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据， 为何要对仿制药进行一致性评价 中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。” 对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。 现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。 再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度

药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考

药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考 发表时间：2014-01-07T14:55:02.543Z 来源：《中外健康文摘》2013年第32期供稿作者：宋元德李征马晓璐王婷谭无名王淑君 [导读] 另外还有医嘱与患者病情不相符；配伍输液选择不合理；执行错误的医嘱。 宋元德李征马晓璐王婷谭无名王淑君（辽宁省辽阳市食品药品检验所 111000） 【摘要】《国家药品安全"十二五"规划》提出用5-10年时间,对2007年前批准的仿制药进行全面研究,达到仿制药与被仿制药的质量一致性, 本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义,进行了阐述。 【关键词】一致性评价溶出度仿制药 【中图分类号】R954 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）32-0011-02 药品是保证人民群众身体健康的特殊商品，在研发过程、生产阶段、销售环节以及使用过程的各个环节都需要进行不同程度的监管，所以，药品的质量安全至关重要。《国家药品安全"十二五"规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药的质量达到一致，对于提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义。 国外情况： 1998年，日本推出的“药品品质再评价工程”，其目的是为了保证口服固体药物对于不同患者都能有较高的生物利用度（BE）。使不同公司生产的不同批次的相同制剂产品均能具有相同的生物等效性。采用的方法为全面、细致、严格的四条体外溶出度试验来对药品的质量进行评估，内容为： “在严格的溶出度试验条件下，在pH1.2、4.0、6.8和水的介质中均能具有良好的溶出曲线”这一要求，来提高体内外的相关性，从而推动药品研发及生产企业对于制剂处方工艺的充分、详尽研究[1,2]。衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在品质的关键应是在低流速下、在各种pH值溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。在研发，生产以及销售过程中，利用溶出曲线严格控制药品的内在品质[3,4]。该项工程实施至今，效果明显，提高了日本的药品质量，同时，也提高了生物等效试验的成功率，降低了试验成本。2000年以后，美国的仿制药的申报数量增加，本土以外的公司，例如，以色列梯瓦、印度南新等公司，申报数量持续增长，为了客观评价仿制药品的品质[3]。美国食品药品监督局，于2004年1月推出“固体制剂溶出曲线数据库”，美国选取其中一条最能体现内在质量的曲线[3]。该溶出曲线pH值选取的出发点一般为：(1）该药物在体内消化吸收部位的pH值；(2）最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线；(3）溶解度最低的那条。同时该体外溶出条件可以与体内生物利用度建立体内外的相关性，且能够有效区分不同产品的质量，并具有一定的耐受性。每一个品种的溶出曲线试验方法，可随着研究的深入与时间的推移适时变更。 国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中的重要意义 我国的新药研发经过几十年的发展已经取得了巨大成就，已经改变了建国初期缺医少药情况，目前我国批准上市的药物有1.6万种，药品批准文号18.7万个，其中，化学药品0.7万种，批准文号12.1万，绝大多数为仿制药。随着医改工作的深入开展及公众生活水平的逐步提升，各界对药品质量的要求也日益提高，我国仿制药存在的一些潜在问题也越来越凸显，影响到公众用药安全[5]。在2007年以前《药品注册管理办法》修改之前，某些制药企业为了使自己的产品提前上市，缩短新药研发进程，导致部分仿制药的质量与被仿制药差距较大，一定程度上影响了仿制药的临床疗效。为提升制药行业整体水平，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，达到或接近国际先进水平。2012年11月国家食品药品监督管理总局发布了《仿制药质量一致性评价工作方案》，利用质量一致性体外评价方法和标准，来评估药品质量。“仿制药质量一致性评价”目标是在2015年前完成口服固体制剂的一致性评价，2020年前完成注射剂及其它剂型的的一致性评价。药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。由药品生产企业起草质量一致性体外评价方法和标准的品种，药品生产企业完成起草后，将相关资料报一致性评价办公室，由药品检验机构进行复核。“仿制药质量一致性评价”工作要求药品检验所，需完成一致性评价的相关培训，还需要完成一致性评价资料的受理、生产现场检查、抽样检验和复核等工作。同时，对于参比制剂的选择、标准的复核均需要做出相关工作。 药品检验所日常工作中，承担药品监督抽样检验和药品检验技术仲裁、药品标准拟定和药品新产品和医院制剂的技术复核工作等。平时的工作量已经十分饱满，此次“仿制药质量一致性评价”工作量大、技术含量高、时间周期短、仪器设备紧缺、经费短缺等问题；药品检验所是保证药品质量安全的技术服务部门，其在此次的“仿制药质量一致性评价”的工作中，将起到非常重要的作用。 参考文献 [1]谢沐风. 改进溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平--论如何提高我国口服固体制剂的内在品质[J].中国药品标准,2006,7(1)43～47. [2]郭志鑫.黄志禄.姜典财.朱炯.张弛.谢沐风.中日美药品上市后质量评价体系的比较[J].中国药事,2009,23(7)718～720. [3]谢沐风.张启明.陈洁.田颂九. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介[J].中国药事,2008,22(3)257～261. [4]张启明.谢沐风.宁保明.庾莉菊.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志,2009,40(12) 946～955. [5].谢沐风. 提高质量标准,促进品质提升,带动行业发展——议如何促进国产药品的质量[J].中国医药工业杂志,2007,38(11)152～154.

我对仿制药质量和疗效一致性评价的认识

我对“仿制药质量和疗效一致性评价”的认识从2012年仿制药质量一致性评价办公室的成立，到2013年CFDA 发布《国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》，再到2015年国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称“一致性评价”）已上升到国家战略高度。虽然2018年底前须完成一致性评价品种目录中主要涉及口服固体制剂，与我公司品种无关，但政策规划已明确所有的化学药均需开展一致性评价，从中长期趋势看，早作打算对品种进行合理的规划才能够在未来变局中找到合适的定位。对此，公司积极参与，9月26日至28日派我部门人员参加了省药监局组织的“仿制药质量和疗效一致性评价”培训，结合培训内容及自己了解，将自己对一致性评价的认识与大家分享。 国外一致性评价历程。受“反应停”事件影响，美国于1966年首次开展了药品再评价项目，包括1938～1962年批准的新药和类似药共3443个药品，其中证明有效2225个品种，无效1051个品种，无结果167个品种，核心思想是考察仿制药是否治疗等效于参比制剂，其中治疗等效包括药学等效和生物等效。2004年1月起，FDA 推出了“固体制剂溶出曲线数据库”，此后，溶出曲线的研究在药品一致性评价中发挥着越来越重要的作用。2013年，源于梯瓦制药的安非他酮因疗效投诉而撤市，FDA再次启动了一致性评价。日本曾批准了大量仿制药，以致市场上出现了仿制药品目繁多、质量参差不齐的现象。对此，1971年开始第一次药品再评价，以1967年9月以前

批准上市的新药、仿制药为对象，耗时17年，评价了18000个品种，占全部对象品种的98.6%。核心理念是按照现阶段医学、药学等的学术水平，对已经批准的药品，从质量、有效性、安全性进行确认。分为对有效性、安全性进行再评价的药效再评价和对质量进行再评价的质量再评价。1998 年又推出了名为“药品品质再评价工程”的仿制药一致性评价工程。纵观美国和日本仿制药一致性评价发展历程，可以清晰看到，一致性评价并非一朝一夕可以完成，需要长时间的持续开展，美国到现在从首次开展至今有50年，日本从开展至今有45年，至今仍在进行。 我国一致性评价的目标。由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效。对此《国家药品安全"十二五"规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致，同时淘汰内在质量和疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 我国一致性评价的内容。一、有参比制剂。药学研究方面以参比制剂为对照，全面深入地从处方、质量标准、晶型、粒度、杂质和固体制剂溶出曲线等主要药学指标开展比对研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。生物等效性研究方面根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》规定的程序备案，按照《以药动学参数为终点评价指

仿制药质量和疗效一致性评价

仿制药质量和疗效一致性评价百问百答 （第2期） 仿制药质量与疗效一致性评价办公室 2018年4月7日

目录 参比制剂相关问题 ................................................................................. 错误！未定义书签。 1、问：《已发布参比制剂有关事宜的说明》中（仅限欧美日企业）是对总公司限定 还是对持证商限定？............................................................... 错误！未定义书签。 2、问：在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个 生产商的，如何确定参比制剂？............................................. 错误！未定义书签。 3、问：缓控释制剂的参比制剂如何选择？ ................................. 错误！未定义书签。 4、问：为何暂停销售状态的原研进口药品依然被推荐为参比制剂？错误！未定义书 签。 5、问：原研未进口，但在国外多个国家上市，在参比制剂遴选时的考虑因素有哪 些？ ........................................................................................ 错误！未定义书签。标识使用相关问题 . (3) 1、问：“通过一致性评价”标识的图样、颜色、字体是否可以进行自行调整？ (3) 2、问：“通过一致性评价”标识下方的公告号如何印制？ (3) 一致性评价生物等效性试验备案平台相关问题 (4) 1、问：仿制药一致性评价的BE试验/临床有效性试验备案平台（以及新报仿制药BE 试验备案平台），在备案先后开展的同一药物的不同试验时，如何备案？ (4)

仿制药质量和疗效一致性评价核查指导原则

附件3 仿制药质量和疗效一致性评价 临床试验数据核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 一、目的 一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据核查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作，负责组织对国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术评审 - 1 -

过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。 （三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的临床试验数据进行核查。 三、程序 （一）国内仿制药品 1. 省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查。一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。 2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。 3. 省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》进行审核。 4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。 （二）进口仿制药品 1.国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式 - 2 -

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则

附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸 收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则 将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2. 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE 原研药（Innovator Product ）：是指已经过全面的药学、 药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。药学等效性(Pharmaceutical

盐酸小檗碱片一致性评价项目报价及方案

盐酸小檗碱片一致性评价项目报价及方案 一致性评价方案如下： 我单位负责一致性评价过程中，全面贯彻国家局质量源于设计（QbD）理念，首先进行原研药国家局备案，购买国家局认可的原研药，对原研药进行质量剖析，建立原研药产品质量概况（QTPP），作为自制样品的研发目标，并根据本品种确定关键质量属性（CQAs），充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，对自制样品与原研药进行全面质量对比，如自制原处方样品体外释放与原研药不一致，按照原研处方工艺进行改进，处方工艺确定后进行小试三批及中试三批的工艺交接，按照国外药典标准或进口标准与原研药进行质量一致性的质量研究工作，做到体外释放及杂质与原研药一致，新建立的标准按照国家要求进行方法学研究，自制样品与原研药进行稳定性研究比较，稳定性3个月后开展体内BE实验，如在开展BE过程中出现不一致现象，我公司按照体内释放曲线进行处方调整，直至达到体内释放与原研药一致，整理申报资料上报，获得一致性评价许可。 一致性评价研究路线图如下：

项目调研资料如下：

一、原研药： 盐酸小檗碱片仅在中国及日本上市，十九世纪60年代由日本大峰堂薬品工業株式会社合成该药物，并于1972年在日本上市，商品名“キョウベリン錠100”。应以该药品作为参比药物。 二、BCS分类： 暂未查到相关文献支持，参照盐酸小檗碱溶解性“本品在热水中溶解，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶”，本品应为BCSⅡ类或Ⅳ类，应当根据相关法规开展实验证明盐酸小檗碱的BCS分类。 三、对照品 盐酸小檗碱对照品： 杂质对照品： 加拿大TLC公司杂质对照品供应：

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分

析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类） ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录 第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免； BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段：项目申报

仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价 研制现场核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔２０１6〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，保证药品检查质量,制定本指导原则。 一、目的 一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况(包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证,对原始记录进行审查,确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性,以及研制过程合规性的过程。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心)负责指导全国一致性评价现场检查工作,负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行核查,对进口仿制药品的境内研制现场进行核查；对进口仿制药品的境外研制现场进行

抽查. （三)省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的研制现场核查。 三、程序 （一）国内仿制药品 1.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织研制现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1)、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知,明确检查员、检查时间等信息。 2.检查组一般由2—３名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。检查组按照检查方案开展检查,并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》(附２)。 3。省级食品药品监督管理部门对《研制现场核查报告》进行审核。 4。涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求,提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。 （二)进口仿制药品 1.涉及境外研制现场的,核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30％的企业列入第二年的境外检

仿制药一致性评价及其评价过程的质量管理

仿制药一致性评价及其评价过程的质量管理 发表时间：2020-01-10T16:39:12.860Z 来源：《医药前沿》2019年35期作者：王晓龙吴爽胡瑾[导读] 本文首先介绍了仿制药一致性评价研究的特点，并结合我国目前存在的问题，探讨提升我国仿制药质量水平的举措。 （杭州中美华东制药江东有限公司浙江杭州 310000） 【摘要】提升仿制药质量的一个关键步骤是仿制药一致性评价，其评价质量的高低直接关系到医药产业能否顺利升级、国家供给侧改革能否顺利完成以及公众健康福利有无保障。为此，相关部门必须重视加强仿制药一致性评价的质量管理工作，提高仿制药一致性评价的研究和工作效率。本文首先介绍了仿制药一致性评价研究的特点，并结合我国目前存在的问题，探讨提升我国仿制药质量水平的举措。 【关键词】一致性评价；质量管理；仿制药；指纹图谱化 【中图分类号】R965.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）35-0250-01 1.我国仿制药研制现状 我国仿制药行业飞速发展，然而仿制药与原研药在质量和疗效上的差异不容忽视，如二甲双胍制剂，在抽检过程中发现一些仿制品体外溶出度与原研药相差较多；在临床实践过程中，存在仿制药与原研药疗效上的差异，甚至同一企业不同批次之间也存在疗效差异。这些差异的产生，与我国仿制药技术水平、药品申报审批过程中存在的技术缺陷相关。中国本土企业生产的药品中，仿制药占比97%。以固体口服剂为例，有298种在产，国家批准文号已超20000个，包括600多种不同规格，药品生产线涉及上千家生产企业。然而，由于各企业在制药原材料、制药人员以及工艺流程等方面均存在较大差异，使得生产出来的仿制药品与原研药之间存在较大差异。 2.仿制药一致性评价研究的特点 仿制药生产企业需要以原研药作为对照，为达到与原研药相近的药效，全面深入地开展比对研究，主要包括以下两个方面：一方面，比较仿制药与原研药的药学效果，可以从处方、质量标准、晶型、粒度和杂质、溶出曲线等主要药学指标比较研究；另一方面，比较仿制药与原研药的生物效果，可以从通过临床生物等效试验证明体内生物利用度一致，最终实现用药治疗等效。从研究内容方面看，仿制药一致性评价过程近似于仿制药的研发，因此，也具有仿制药研发项目所具有的创新性优点以及不确定性和潜在的危险性等缺点。同时，受国家仿制药相关的政策法规的要求，仿制药一致性评价研究具有强制性和时限性[1]。 3.一致性评价研究存在的主要问题 目前，我国仿制药一致性评价研究中主要存在以下几个问题：第一，仿制药的研发不规范，尚未形成明确的质量标准，国家尚未出台仿制药药品研发控制的法律文件，此外，缺乏仿制药药品质量的核查机制；第二，仿制药研发实验的流程设计存在问题，如药品研究方案不具体，很多科研人员进行大量无意义的反复实验，记录无价值的实验笔记，浪费人力、物力和财力；第三，仿制药研发实验数据可能不可靠，实验人员记录的报告不完整，导致药品实验结果不正确，参考价值不大，一旦出错，难以追溯原因；第四，药品研发的质量和进度难以平衡，在实际生产和应用的过程中，往往会重视药品质量而忽视研发进度，或者过于注重研发进度而忽视药品质量，导致仿制药质量审查时出现很多质量问题。生产过程作为制药流水线的第一步，直接决定了药品质量的好坏。为了提高仿制药品的质量，对于药品生产企业而言，首先应当严格要求自己，按照国家《药品生产质量管理规范》的相关规定，控制制药过程的每一步，杜绝后续药检的不合格现象；其次，加强工作人员队伍建设，提高队伍专业素质，企业上下都应将药品的质量放在首位，以保证广大人民群众的用药安全[2]。 4.一致性评价研究质量管理改进建议 4.1 质量一致性应以GMP为基础 GMP标准，指的是药品生产质量管理规范，是国家相关部门为了保证药品的质量而专门制定的，旨在最大程度地降低药品生产过程中的不合格风险。药品质量的一致性评价都应以GMP作为基础，对于仿制药产品的生产而言，应当满足以下几个方面：第一，所有药品的研制都应满足国际GMP的质量标准和要求，切不可违规生产；第二，注重仿制药与原研药的药学效果和生物效果的一致性，确保仿制药药品本身不存在质量问题，影响药品疗效[3]；第四，仿制药应当与原研药具有相同的安全性，一切药品的生产都应当以病患的健康为大前提；第五，药品都应当配备准确的说明书，方便地指导病患安全用药。此即仿制药与原研药的“五层一致性要素”，是国际上公认的仿制药一致性要素。同时，某些发达国家对药品的生产有更为具体的要求，即药品的研究试验、生物等效性试验都尽量在大生产模拟条件下进行。因此，在仿制药的研发过程种，首先要保证药品生产条件的安全性，符合国家和行业内部的研发要求。其次，基础的药学研究需要保证处方、成分含量及药效稳定性与原研药品一致，进而可以考虑大批量地投入临床研究，最终做到仿制药与原研药的生物效果一致。最后，给予病患详细的用药说明书，概述研发阶段所得到的可靠结论。由于质量具有累积效应，高层级的质量是在满足初始层级质量要求下实现的。当初始层级要求未达到时，高层级的一致性便无从谈起。我国的GMP起步较晚，质量监管理念有待提高。 4.2 将一致性评价纳入全面质量管理的标准化体系 使用指纹图谱化技术全面提高仿制药的质量。指纹图谱是指能够标示其化学特征的谱图，基本原理是利用仿制药的主要成分，经适当处理，采用指纹图谱的分析手段，揭示药品特征。指纹图谱化技术具有系统性、稳定性以及可靠性等优点，获得了较为广泛的应用。从仿制药开发研究、生产到销售的每一步，都应将质量管理指纹化、标准化，形成具有较高参考价值的实验记录，加强对仿制药质量可靠性程度的有效控制，以更好地保证仿制药与原研药的疗效一致，提高实验成功率，同时还能节省制药企业的投资成本。 5.结语 仿制药一致性评价工作如果无法有效进行，就无法及时筛查出疗效不达标的仿制药，从而影响患者用药安全，危害身体健康，还会阻碍我国仿制药生产企业的发展和进步。因此，为提高仿制药一致性评价的质量管理效率，必须严格控制制药过程的每一步，严格执行开发过程中的管理规范，增强过程质量管理控制，加强企业内部自检及国家监督管理，实现一致性评价质量管理全面提升。 【参考文献】 [1]丁锦希，刘莹芳，郑翠微等.我国仿制药一致性评价品种探析[J].上海医药,2017，7(8):54-57. [2]陈红英.仿制药一致性评价研究的质量管理[J].中国临床药理学杂志,2018,34(8):993-995.