(完整版)实验一贝诺酯的合成

实验一贝诺酯的合成

贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。

药物名称：贝诺酯

英文名：Benorilate

别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯

外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450

化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯

CA登记号5003-48-5

化学结构式为：

本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。

适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～

１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。

注意事项：

1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。

2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。

3.不满3个月的婴儿忌用。

规格：片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。

类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

一、目的要求

1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。

2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。

3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

二、实验原理

拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。

原生产工艺所采用的合成路线如下

该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。

为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热

息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95 。反应工艺如下。

三、主要仪器和试剂

仪器：三颈瓶、减压蒸馏瓶、温度计、恒压滴液漏斗、毛细管、直形冷凝管、圆底烧瓶

试剂：阿司匹林、氯化亚砜、DMF(N,N-二甲基甲酰氨)、PEG、扑热息痛、氢氧化钠、乙酰水杨酰氯、甲苯

原料规格及配比

原料名称规格用量摩尔数摩尔比

阿司匹林药用9g 0.05 1

氯化亚砜CP bp.78.8℃

d=1.638

5ml 0.05 1

DMF AR 2滴

扑热息痛药用8.6g 0.57 1.13 氢氧化钠CP 3.3g 0.078 1.55 PEG CP 5%/mol

甲苯CP 60ml

四、实验

1.乙酰水杨酰氯的制备

在100mL装有回流冷凝管，温度计的三口瓶中加入阿司匹林（9．0g，0．05moL），在0～5℃滴加干燥的二氯亚砜（5mL，0.06moL）和2滴DMF，控制在30min滴完，缓慢加热到70℃，反应大约2h，然后减压蒸去过量的二氯亚砜。得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入10mL的甲苯待用。

2.贝诺酯的制备

在装有滴液漏斗，搅拌器的250ml三口瓶中加入扑热息痛7.6g，加水50mL，在0-5℃搅拌下缓缓加入5% NaOH水溶液50mL，使扑热息痛全部溶解。加入5%（moL）相转移催化剂PEG1000，滴加上步制得的乙酰水杨酰氯，维持PH值为9-10,20-25℃搅拌反应1h。反应完毕，抽滤，冷水洗至中性，得白色贝诺酯粗品。粗品以95%乙醇重结晶，

干燥，得白色晶体，测熔点175-177℃。

五、注释

1.DMF的自燃点445℃。蒸气与空气混合物爆炸极限

2.2～15.2% 。与水和通常有机溶剂混溶。遇明火、高热可引起燃烧爆炸。能与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反应甚至发生爆炸。

2.甲苯其蒸汽有毒，可以通过呼吸道对人体造成危害，使用和生产时要防止它进入呼吸器官。健康危害：甲苯对皮肤、粘膜有刺激性，对中枢神经系统有麻醉作用。慢性中毒：长期接触甲苯可发生神经衰弱综合征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。

3.氯化亚砜能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。

六、贝诺酯的其他合成方法

1.以阿司匹林为原料直接合成法

不对阿司匹林酰氯化, 直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化,生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺, 苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF和少量的吡啶保持在0℃以下过夜搅拌, 滤去沉淀物N,N’-二环己基脲, 真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶, 可得到较纯的贝诺酯, 理论收率可达68%。该法优点是步骤少, 一步即可, 而且产品分离较容易, 但是利用了价格较贵的DCC, 而且

反应时间较长。线路如图所示。

Ferrer Sa lat等人在此基础上做了一些改进:利用N,N’-二甲基氯甲烯氯化铵作缩合剂, 以氯仿为溶剂, 温度保持在0~10℃回流数小时,使收率达到了88%。该法相比较反应温度不用保持那么低,反应时间上减少了,而且收率有很大提高。但是N,N’-二甲基氯甲烯氯化铵仍然是价格昂贵的试剂而且不是很稳定, 使该工艺很难有应用价值。

2.阿司匹林酰氯化两步法

该法分两个步骤, 首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对酰氨基酚成酯。最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯。但是反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，吡啶作催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性，但实验采用无水操作以防止水解时，其酰化活性明显下降。收率较低，只有40% ~50%。张明玉等曾报道过采用丙酮为溶剂，与阿司匹林酰氯混合后, 再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中, 但仍未解决酰氯水解问题, 贝诺酯收率为55% ~ 65%。合成线路如图所示。

唐维高等在合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。由于上述溶剂难溶于水，避免了酰氯的迅速水解，同时又因为上述溶剂在水中具有一定的溶解性，可将酰氯带到水相与对酰氨基酚钠盐反应，且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度使贝诺酯收率明显提高, 收率可达85% ~95%。缺点就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，并且回收上存在一些困难。王远亮等在酰氯化这一步骤上使用了光气。其特征再与：将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中，通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气，反应后通入惰性气体除尽多余光气，上述酰氯溶液在于对酰氨基酚-水混合碱溶液进行酯化，生成贝诺酯，收率达到了97%。该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反应的收率很高, 但是再除去光气比较复杂，而且对安全性要求较高。

3.乙酰水杨酸酐两步法

E rikM iller等在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。合成线路如图4所示。这类方法优点是避免了酰氯的制备，改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸，而且后处理，以及酸酐的提取比较复杂。

4.以阿司匹林酰氯为原料

该法是利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚酯化生成贝诺酯, 类似于阿司匹林酰氯

化两步法的第二步。合成线路如图所示。

Andrew Robertson利用对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯。反应虽然只有一步，操作简单，原料易得，但是收率很低，原因同样是仍未解决酰氯水解问题。CalvoMondelo等在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90%，但是该叔胺也是价格昂贵的试剂。

5.以含水杨酸的酯为原料

该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。E rikM iller等利用R aney 镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯, 然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯

化生成贝诺酯。该法的优点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。合成线路如图所示。

Caso live Benguerel等使用乙酰氯为酰化剂，丙酮和三乙胺为溶液，一步使水杨酸对乙酰氨基苯酯酰化为贝诺酯。合成线路如图7所示。该法优点是一步反应即可得到产物，收率尚可，但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定，生成后应马上进行反应。

七、问题与讨论

1.在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？

答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。

2.扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？

答：由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

3.在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质时什么？怎样解决这个问题？

答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。

4.在纯化酰氯时，怎样将氯化亚砜蒸出来呢？

答：制备时控制在55度，1.5小时，得到无色透明液体，但旋蒸是65度，15min，便呈现黄色液体，影响最后贝诺酯的颜色.这是由于氯化亚砜的原因造成的么？

5.催化剂对制备酰氯的影响

答：在制备乙酰水杨酰氯时，加入DMF后，可明显降低酰氯的反应温度，当DMF摩尔分数为阿司匹林的5%时催化效果达到最佳。

6.溶剂对贝诺酯收率的影响

答：在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮，丙酮—水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯-水及甲苯-水反应介质中。贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较大，故选用甲苯一水作反应介质。

7.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？

答：吡啶仅起催化作用，降低反应的活化能，加速反应的进行。用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。

8．苯乐来的合成中为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化？

答：扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

9．氢氧化钠溶液对实验有哪些影响？

答：氢氧化钠溶液的浓度对贝诺酯的产量有较大的影响。这是因为氢氧化钠溶液浓度高易使乙酰水杨酸和贝诺酯中的酯基水解。经实验得氢氧化钠溶液浓度为5%时较好。

综上所述，通过文献实验证明，生产贝诺酯较理想的反应条件是，在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，在7O℃左右制得乙酰水杨酰氯。在NaOH的甲苯溶液中，用PEG相转移催化酰化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。

八、参考文献

韩立伟，白术杰，贝诺酯合成的工艺改进，黑龙江医药科学，2007年4约第30卷第2期张明玉,张培关,等.水杨酸衍生物--贝诺酯的合成[J]. 中国药学杂志,1989,9:544-545

唐维高,等.扑炎痛的合成工艺.:CN,1067881[P].1993

王远亮,等.一类药用乙酰水杨酸酯衍生物的光气法合成新工艺: CN, 1337391[ P] . 2002 滕小波，钱捷，贝诺酯的合成进展[J]，山东化工，2009年第38卷（8）23-25

实验二 贝诺酯的合成-20110601

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备

表1 玻璃仪器及规格 名称规格数量 注射器5ml 1 冰水浴缸-- 1 三颈瓶250ml 1 三颈瓶100ml 1 球形冷凝器-- 1 干燥管-- 1 圆底烧瓶100ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 量筒100ml 1 量筒50ml 1 烧杯250ml 2 烧杯50ml 若干 抽滤瓶-- 1 漏斗-- 1 滴管1ml 2 表2设备型号及规格 设备名称型号厂家 旋转蒸发仪R-1001N 郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司

实验二 扑炎痛

实验二扑炎痛(Benorilate)的合成 一、实验目的 1．通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 2．通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3．通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯， 化学结构式为： OCOCH3 COO NHCOCH3 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp．174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下： COOH OCOCH3 + +SOCl2 COCl OCOCH3 N HCl+SO2 OH 3 ONa NHCOCH3 NaOH OCOCH3 COO NHCOCH3 COCl OCOCH3 ONa NHCOCH3 + 三、实验方法 (一) 乙酰水杨酰氯的制备

在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用， (二) 扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至5~10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3．6g加20mL 水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。 (三) 精制 取粗品 5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量(w/v)95％乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定)，加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干：用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点， 计算收率。 （四）结构确证 1．红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2．核磁共振光谱法。 注释： 1．二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯业砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需千燥：加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2．扑炎痛制备采用schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰

年产500吨贝诺酯生产工艺设计

一、 生产任务说明 1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计； 2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。 二、 产品简介及应用 1、产品简介 贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为： 分子式：C 17H 15NO 5，分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 【药理毒理】 本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛 及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1830mg/Kg ；小鼠 经口LD50为2000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。 【药代动力学】 口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l 小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。 【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。

2、产品的应用 本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。 该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体 部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。 贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。 三、合成工艺路线及选择依据 1、合成路线的选择 根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条： a) 、合成路线一

实验四 贝诺酯的制备

实验四贝诺酯的制备 一、目的与要求 1.通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握氯化试剂的选择与酰氯的制备操作方法。 2.通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3.掌握酰氯为酰化试剂进行酯化反应的原理和操作方法。 二、实验原理 扑炎痛（Benorglate，有名苯乐来，贝诺酯）为一新型解热镇痛抗炎药，它由扑热息痛和阿司匹林利用拼合原理制成。阿司匹林系酸性物质，可引起胃肠道反应，严重时可致胃肠道出血。利用扑热息痛的酚羟基在碱性条件下与之形成酯，既保留两者原有作用，又兼有协同作用，副作用减少。 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。熔点174~178℃，溶于丙酮和氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。 阿司匹林与氯化亚砜在少量吡啶存在下进行羧羟基的氯置换反应，生成乙酰水杨酰氯。扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，在于乙酰水杨酰氯进行缩合酯化反应，生成扑炎痛。反应式如下： 三、仪器药品 仪器：水浴锅、布氏漏斗、抽气瓶、水泵、滤纸、烧杯、温度计（100℃）、冰浴、熔点测定仪、试管、玻棒、电子天平、量筒 药品：阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、20%氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性炭

四、实验步骤 1. 卤置换反应——乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的250mL三口烧瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林5g，氯化亚砜2.8mL，迅速装上球形冷凝器（顶端装有氯化钙干燥管，干燥管连有一导气管，可将导气管另一端通到水池）。置油浴上缓慢加热至70℃（在20min左右），维持浴温在（70±2）℃，反应1.5～2h，冷却，倾入干燥的锥形瓶中，加无水丙酮10mL混匀，密封备用。 2. 酯化反应——贝诺酯的制备 在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛5g，水25mL。用冰水浴冷却至10℃左右，在搅拌下慢慢滴加上步制得的酰氯丙酮溶液（在30min左右滴完）。调节pH>10，控制温度在8～12℃之间，反应1～1.5h。然后抽滤，水洗至中性，得粗品。 3. 精制 将粗品加入6～8倍量（W/V）95%的乙醇中，水浴加热回流使溶解、稍冷，加入适量的活性炭脱色，回流0.5h小时，趁热过滤，滤液放冷自然降温至10℃以下，析出结晶，抽气过滤，以少许乙醇洗涤，抽干，测定熔点，计算收率。 五、附注 1. 制备乙酰水杨酰氯是所用仪器均需干燥，加热时不能用水浴。 2. 吡啶用量不能过多，制得的酰氯不能久置。 3. 阿司匹林原料在60℃干燥4h。 六、思考题 1. 制备乙酰水杨酰氯时，操作上应注意那些事项？为什么？ 2. 制备扑炎痛时，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化反应，而不直接酯化。

贝诺酯的合成

贝诺酯的合成 一、目的要求 1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。 2、掌握前药的概念、前药设计的目的。 3、了解贝诺酯的制备方法 二、实验原理 COOH OH O H3CCO H3CCO H2SO4 COOH OOCCH3 CH3COOH + 50-60℃ + COOH OOCCH3 SOCl2 COCl OOCCH3 SO2HCl ++ DMF H3CCONH OH NaOH H3CCONH ONa H3CCONH ONa COCl OOCCH3 COO OOCCH3 NHOCCH3 三、实验仪器 温度计、三颈瓶、圆底烧瓶、抽滤瓶、滴管、烧杯、量筒、水槽、注射器、玻璃棒、导气管、布氏漏斗、滴液漏斗、干燥管、搅拌器、球形冷凝管、电子天平、真空干燥箱、恒温水浴锅、铁架台 四、实验步骤 1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。

2.搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。 3．取恒温加热磁力搅拌器，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝 管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三 颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同 时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温 度比实际温度高5℃，等瓶内温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐 渐缓慢升温至70℃。反应2h.。 4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量 的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下烧瓶观察瓶口， 若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水 杨酰氯。加入6mL无水丙酮 ( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻 轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。蒸出的三氯甲烷可回收。 5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为 1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值为5.5-6.5，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。 6．冰水浴维持瓶内反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH 调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。熔点175-176℃。易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol） 7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣 用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。 8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），

实验一-贝诺酯的分化

实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 二、实验原理 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下 该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达

贝诺酯的合成

贝诺酯的合成 引言 贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯 甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为: 它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 一、目的要求 1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶 于氯仿、丙酮。合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2HCl SO2 NaOH OH 3 ONa 3 +++ COCl OCOCH3 + ONa 3 OCOCH3 COO NHCOCH

在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。 三、主要实验仪器与试剂 1.实验仪器 圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 2.试剂 阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。 四、原料规格及配比 原料名称规格用量摩尔数摩尔比 阿司匹林药用9g 1 氯化亚砜 5 ml 1 吡啶CP 1滴 扑热息痛药用g 氢氧化钠CP g 丙酮AR 6 ml 五、实验方法 1.乙酰水杨酰氯的制备 （1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～5℃下滴加二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～30℃保温反应3h ；

扑热息痛的制备实验报告

扑热息痛的制备 制药工程 201030220213 林建辉 一、 目的要求： 1、了解对氨基酚的氨基的选择性乙酰化而保留酚羟基的方法。 2、掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。 3、进一步认识和掌握显微熔点测定仪的工作原理和操作方法，并利用其测定产品熔点。 二、基本原理： 用计算量的醋酐与对氨基酚在水中反应，可迅速完成N-乙酰化而保留酚羟基。 反应式： 副反应： 三、实验步骤： 1、乙酰化 安装好电动搅拌器、温度计??????→?对氨基酚g 21.7于250 mL 三口圆底烧瓶?? →?mL 60水搅拌子搅拌?????????→?gg 21.7慢慢滴加醋酐滴加时间约8 min ?? ???→?℃至温度90维持此温度继续搅拌40 min ?→? 关闭电源，反应物冷却至0~5 ℃?→?结晶抽滤???????→?洗涤两次mL 30粗品对乙酰氨基酚 2、精制： 粗品????→?mL 35水100 mL 三口圆底烧瓶???????????→?活性碳g NaHSO ml 1,%1014升温至全 溶???????→?min 10至沸回流热滤????????→?℃滤液冷却至5~0结晶析出??→?抽滤滤饼 ?????→?h 280℃干燥精品对乙酰氨基酚 四、实验数据 投料比 化合物 M r m/v m Mol mtco ρ(g/ml) 对氨基酚 109.19 7.21g 65.940 1 醋酐 102.09 7.21ml 76.168 1.1 1.08 水 18 40ml 五、数据处理 粗制品总称重：15.23g 滤纸称重：0.75g 磁拌石称重：2.52g 粗制品称重：11.96g 精制品总重：9.36g 滤纸称重：0.55g 精制品重：8.81g 对乙酰氨基酚的理论产量为9.98g 。 产率为%3.88%100-=?理论产量实测产量理论产量

药化实验——扑炎痛的合成

扑炎痛的合成 一、【药物概述】 扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450；化学式： 3，分子式：C17H15NO5， 是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素(P G)合成，并直接作用于受体部位。因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。 肾脏、输尿管内冈结或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般2 0 min 可见效。又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。 本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

扑热息痛的制备实验报告

扑热息痛的制备 一、 目的要求： 1、了解对氨基酚的氨基的选择性乙酰化而保留酚羟基的方法。 2、掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。 3、进一步认识和掌握显微熔点测定仪的工作原理和操作方法，并利用其测定产品熔点。 二、基本原理： 用计算量的醋酐与对氨基酚在水中反应，可迅速完成N-乙酰化而保留酚羟基。 反应式： 副反应： 三、实验步骤： 1、乙酰化 安装好电动搅拌器、温度计??????→?对氨基酚g 21.7于250 mL 三口圆底烧瓶?? →?mL 60水搅拌子搅拌?????????→?gg 21.7慢慢滴加醋酐滴加时间约8 min ?? ???→?℃至温度90维持此温度继续搅拌40 min ?→? 关闭电源，反应物冷却至0~5 ℃?→?结晶抽滤???????→?洗涤两次mL 30粗品对乙酰氨基酚 2、精制： 粗品????→?mL 35水100 mL 三口圆底烧瓶???????????→?活性碳g NaHSO ml 1,%1014升温至全溶 ???????→?min 10至沸回流热滤????????→?℃滤液冷却至5~0结晶析出??→?抽滤滤饼?????→?h 280℃干燥精品对乙酰氨基酚 四、实验数据 投料比 化合物 M r m/v m Mol mtco ρ(g/ml) 对氨基酚 1 醋酐 水 18 40ml 五、数据处理 粗制品总称重： 滤纸称重： 磁拌石称重： 粗制品称重： 精制品总重： 滤纸称重： 精制品重： 对乙酰氨基酚的理论产量为。 产率为 %3.88%100-=?理论产量 实测产量理论产量 六、结果与讨论

最终产品性状：为红色的结晶性粉末产物 产物对乙酰氨基酚应为白色结晶粉末，而我们的实验结果为红色粉末，计算产量高但产物颜色不对，初步判定为所含杂质原料药太多，醋酐滴加速度过快，对氨基酚与醋酐反应不完全。 七、思考题： 1、试比较冰醋酸、醋酐、乙酰氯三种乙酰化剂的优缺点。 答：醋酸：优点是冰醋酸易得，不与被提纯物质发生化学反应，易与结晶分离除去，能给出较好的结晶。缺点是亲电活性没有醋酐乙酰氯强，与反应物生成的水分子抑制了反应的进行程度，所表现出的活性太低。 醋酐：醋酸酐容易断键，反应较快，醋酐上的碳基被酯健活化有强亲电性，可以和氨基形成酰氨键，一定程度上避免了对氨基苯磺酰胺副产物的产生。缺点是气味强价格贵，反应速率和转化率任不及乙酰氯，产物有乙酸单体，比起乙酰氯产物氯化氢来说分离提纯相对困难。 乙酰氯：乙酰氯的活性较高但选择性较差。 2、精制过程选水做溶剂有哪些必要条件应注意哪些操作上的问题 答：①反应物和产物都溶于水； ②对乙酰氨基酚在沸水中的溶解度较大，在0℃溶解度较小，有得于重结晶除去杂质。 操作上注意的问题 ①回流冷凝管的进出水顺序。 ②反应后一定要热过滤再进行抽滤而不是冰浴才去抽滤。 ③抽滤时要先插入抽滤管再抽滤，抽滤完后关闭电源再拔出抽滤管避免液体倒流。 ④一定要加亚硫酸氢钠，可有效防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但浓度不宜太高。 3、为什么乙酰化发生在氨基上而不是发生在羟基上 答：氨基的亲电活性较羟基强，形成的酰氨键较酯键稳定。 4、如何判断反应是否发生，反应进程 原料对氨基苯酚为白至粉红色结晶性粉末，见光和露置的空气最终变为紫红色。而产物对乙酰氨基酚为白色结晶粉末。可以根据两者的物理性状不同，来初步判断反应是否进行。

贝诺酯的制备

福州大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1 茄形瓶 100ml 1 抽滤瓶 250ml 1

滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林山东新华制药股份有限公司分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮上海成海化学工业有限公司分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）上海化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙上海豪恩化工有限公司分析纯适量氢氧化钠上海试剂总厂分析纯9g 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂有限公司分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 郑州长城科工贸有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司 X-4显微熔点仪SGWX-4 上海精密科学仪器有限公司 电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司 磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 旋转蒸发仪R-100IN 郑州长城科工贸有限公司 四、实验步骤

扑炎痛的合成实验报告

姓名：朱伟光2013/5/26

班级：应用化1001学号：101020124 扑炎痛又名贝诺酯，既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。

目录 前言.............................................................................. - 1 - 实验目的.......................................................................... - 1 - 实验原理.......................................................................... - 1 - 四、物理常数.......................................................................................................................... - 3 - 五、主要试剂规格及用量........................................... 错误！未定义书签。 六、仪器与试剂....................................................................................................................... - 3 - 七、实验装置图....................................................................................................................... - 4 - 八、实验步骤 .................................................................... - 5 - 九、结构确证 .................................................................... - 6 - 十、实验流程图.................................................................... - 6 -十一、实验结果 .................................................................... - 8 -十二、思考题 .................................................................... - 9 -

2021年扑炎痛的合成实验报告

目录 一、前言 ............................................................................................ - 1 - 二、实验目的 .................................................................................... - 1 - 三、实验原理 .................................................................................... - 1 - 四、物理常数 .................................................................................... - 3 - 五、主要试剂规格及用量................................................................ - 3 - 六、仪器与试剂 ................................................................................ - 3 - 七、实验装置图 ................................................................................ - 3 - 八、实验步骤 .................................................................................... - 5 - 九、结构确证 .................................................................................... - 6 - 十、实验流程图 ................................................................................ - 6 - 十一、实验结果 ................................................................................. - 7 - 十二、思考题....................................扑炎痛的合成实验报告 欧阳光明（2021.03.07） 班级：应用化1001 学号：101020124 扑炎痛又名贝诺酯，既有阿司匹林的解热镇痛 抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由 于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林 对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引 起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。 姓名：朱伟光 2013/5/26

贝诺酯的制备

大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生：童林足晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸 -4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1

茄形瓶100ml 1 抽滤瓶250ml 1 滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林新华制药股份分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮成海化学工业分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙豪恩化工分析纯适量氢氧化钠试剂总厂分析纯9g 无水乙醇三鹰化学试剂分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 长城科工贸 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 长城科工贸 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型精宏实验设备 X-4显微熔点仪SGWX-4 精密科学仪器 电子天平赛多利斯科学仪器（） 电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 精宏实验设备 磁力搅拌器85-1A 长城科工贸 旋转蒸发仪R-100IN 长城科工贸

扑炎痛的合成实验报告

扑炎痛的合成实验报告 WTD standardization office【WTD 5AB- WTDK 08- WTD 2C】

目录 扑炎痛的合成实验报告 教育 扑炎痛又名贝诺酯，既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。 乐享教育 2013/5/26

一、前言 扑炎痛又名贝诺酯、苯诺来、解热安，化学名：2-乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯。临床主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。本品经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。 二、实验目的 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解酯化反应原理，掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸收方法 三、实验原理 1.阿司匹林的合成 阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿痛等。几年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围进一步扩大到预防血栓形成和治疗心血管疾病。 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸 化学结构式： 阿司匹林为白色针状或板状结晶，~140℃，易溶于乙醇，可溶于三氯甲烷、乙醚，微溶于水。 合成路线如下：

贝诺酯实验报告 彩彩

摘要 实验目的：利用正交设计法探索贝诺酯的最佳合成制备工艺。 实验方法：以阿司匹林和扑热息痛为原料合成。之后以NaoH溶液的浓度和酯化时间为两个因素，最后把溶剂作为单独的因素进行实验，经过计算直观比较从而筛选出最佳反应条件。 实验结果：最佳实验条件为：15%NaOH溶液+90min反应时间+乙酸乙酯作溶剂。反应条件温和，操作简便，反应收率提高。 关键词：贝诺酯正交设计法合成条件

目录 摘要 (1) 一、引言 (3) 1.贝诺酯简介 (3) 2.合成路线发展及对比 (3) 二、正文 (5) 1.路线的确定 (5) 2.实验所用试剂及性质 (5) 3.实验步骤 (7) 4.因素水平、正交表的确定 (9) 5.小组实验结果 (10) 6.大组实验结果 (10) 7.大组结果分析 (12) 8.定性分析 (14) 9.贝诺酯处方及工艺设计 (14) 三、小结 1.实验收获 (15) 2.实验意见与建议 (15) 四、参考文献 (16)

一、引言 1.贝诺酯简介 【结构式】 【化学名】2-（乙酰氧基）苯甲酸4-（乙酰胺基）苯酯 【分子式】C17H15NO5 【英文名】benorilate 【其他名称】扑炎痛、解热安、苯乐安 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末，无味，不溶于水，甲醇或乙醇中微溶，易溶于热醇中。本品的熔点为177-181℃。 【药物功效】本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。是一种新型抗炎、解热、镇痛药。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 【作用机理】贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。我国于1984年批准该药在全国使用。 2.合成路线发展及对比 (1)阿司匹林酰氯化两步法，首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对酰氨基酚成酯。理论收率55% ~ 65%。线路如图所示：