药品一致性评价

SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表

当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。

叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。

《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。

规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据，

为何要对仿制药进行一致性评价

中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。”

对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。

现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。

再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要

求。故相当一部分企业迫于恶劣的市场竞争环境，采取了“低限投料”方式来争取更大利润。而这仍能堂而皇之的通过检查。

我国药典拟定“含量均匀度”为A+1.8S<15.0，而国外药典拟定A+2.4S(或2.2S)<15.0；当初检不合格可再补充20片，再采用A+1.4S<15.0（n=30）评估，而国外药典第二级评价则是A+1.8S<15.0。由于我国药典要求低，合格也就变得轻而易举了。

还有针对有关物质检测，我国药典对没有针对性制定系统适用性试验与目标杂质限度，很多实验条件无法满足测定要求，检不出杂质，或杂质限度拟定出发点只是为了让产品合格而定，因此该项检测仍是容易合格。

更为重要的是，对于固体制剂最为核心的评价指标“溶出度”，由于我国长期对该实验认知的偏颇，很多品种的拟定皆是为了让其合格，采用的是没有区分力的实验条件，如拟定可溶解度高的溶出介质、严重背离人体正常生理状态的高转速（100~200转）、溶出介质中添加有机溶剂或高浓度的表面活性剂、溶出限度拟定宽松等，仍是未能很准确地把握关键点，检测自然容易合格。而国外的质量标准或检测要求，皆是尽可能拟定高溶出限度。

其实，我国仿制药水平参差不齐还是有其历史原因的。在1996年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。

1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但其实这所谓的“新药”大多数是仿制国外的药物。这类品种都是按照法规做了一些“实验”，也未要求做生物等效性实验。而且监管部门往往会同时批准很多厂家生产。

2007年，我国修订《药品注册管理办法》，之后上市的仿制药，有些品种虽然完成了生物等效性研究，但由于当时对对照药的选择没有非常明确的规定，结果可能出现一种奇特的现象：一家仿制原研药，达到了90%，虽然是等效了，但实际只相当于原研药80%的生物利用度，越仿制越低。

谢沐风认为，我国仿制药制剂的质量水平不但比日本落后30年，比美国落后40年，甚至与近邻印度相比，也有10年的差距，而且这样的差距还在不断加

大。

扭转“仿标准”的错误认知，强调“等效性”

我国作为仿制药生产和使用大国，在新修订的《药品注册管理办法》实施前，对仿制药的认识均停留在“仿标准”，以标准的一致来代替产品质量的一致。在这种认识的指导下，仿制药与被仿制药的对比研究不可能全面深入，不可能保障仿制药与被仿制药的质量与疗效一致。

中国医科院药物研究所副所长杜冠华认为，现行的质量标准只是控制成分，控制含量，控制外观性状，这其实是追求末节而不是根本，只反映了药品的一个侧面，而真正的药品质量标准要做的是仿制药能够与原研药一样做到药效稳定、一致。而我国的仿制药能做到化学等同已非易事，根本无从提起做到生物等同、安全等同、临床等同。

事实上，在2007年SFDA重新修订《药品注册管理办法》之前，基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度，仿制药的医药学研究基础比较薄弱，原辅料质量的控制、剂型的选择、处方及工艺参数的筛选、试验稳定性等方面的研究深度不够。此外，由于早期对仿制药的审评标准也不够严格，仿制药与被仿制药相比，质量上存在一定差距。

一直以来，业内普遍认为我国部分仿制药质量与国际先进水平存在较大的差距“。这一看法在进行了4年的“全国评价性抽验工作”中进行的“探索性研究”中已被证明。此次结果显示，部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，而这两项指标是反应药品等效的重要指标。研究人员仅在体外实验中就已发现，仿制药制剂的体外多条溶出曲线与原研品比皆相差甚远。研究人员指出，如果体外溶出曲线都相差甚远，可以想见，这样的仿制药与原研药在体内生物利用度上的差距会有多大。

专家指出，我国对于药品质控质保的要求并不能完全揭示内在质量的差距。例如，在我国目前的评价体系中，溶出度试验仅是采用一个介质、一个时间点、一个限度来控制，与日美发达国家相比，显得简单也不尽完美。

一位在某药企从事仿制药物研发的研究人员说，他在对原研药和国产首家或具有市场代表性仿制药的溶出（释放）曲线对比研究时发现，大部分国产的仿制药仅仅只有质量标准中规定的介质的曲线能与原研药达到一致，其他介质的f2

值基本上达不到50（f2因子需大于50），特别是难溶性药物，相似因子值更低。

谢沐风指出，我国溶出度试验标准拟定的出发点大多是“为了让药品合格”，这与发达国家“通过拟定严格的溶出度质量标准，或者说拟定出能够真正反映药品内在优良品质的质量标准，来促使制药企业进行深入研究”的理念背道而驰。

药品有效性问题，是体现制药行业作为高科技行业的核心所在。国家启动仿制药一致性评价工作，不是为了评价而评价，而是要求仿制药达到与被仿制药的“一致性”：不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿制药担当起“替代”原创药的责任和义务，而不允许貌合神离的“替身”招摇过市。一致性评价的目的，就是要“替代”，不要“替身”；保留“有效的合格药”，剔除“合格的无效药”。

一致性评价的实施构想

“我们目前在评价性抽验、再注册、中药注射剂质量评价等方面已经积累了经验，为执行一致性工作提供了可行性。”SFDA药品注册司副巡视员李茂忠介绍了仿制药一致性评价工作的组织实施设想：

SFDA将以提高与淘汰相结合，政府引导推动与企业主动作为相结合，全面统筹与重点推进相结合为总体思路，以基本药物品种为重点，开展仿制药质量一致性评价工作，组织国家实验室和相关机构启动质量比对研究工作，同时引导和指导企业自行开展产品与被仿产品（原研药）的质量比对研究工作，促进仿制药品质量的持续提高，推动产品不断升级。达到质量一致性要求的，将得到药品在招标采购、定价、报销等方面的优惠政策；达不到要求的，将予以淘汰。

SFDA将结合仿制药注册审评审批工作建立仿制药参比制剂目录、建立上市药品溶出曲线数据库和仿制药处方信息数据库；成立专门机构及专家委员会，建立专门信息管理平台，落实专项工作经费，建立健全与相关部委间的沟通机制；同时加强产品生产现场的监督检查，逐步建立和完善药品质量一致性评价的长效机制。

“这项工作是国务院高瞻远瞩提出的惠民工程，为整体提升我国仿制药质量提供了契机，是一次历史性机遇，任务十分艰巨，意义十分重大。” 国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册司司长张伟表示。

一致性评价的难度

杜冠华冷静指出，仿制药一致性评价工作，听起来很好，做起来难度其实非常大。

目前，我国4000多家生产企业共持有药品批准文号18.7万个，其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药。而根据SFDA开展的药品质量评价性抽验结果显示，部分仿制药与被仿制药质量上存在差距。

开展仿制药一致性评价是一件千辛万苦的难事。其难之一，涉及的数量多。我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中，仅570个化药品种就涉及3.3万个批准文号，2400余家药品生产企业，可以想象，工作量十分巨大。其难之二，拥有的经验少。对我们而言，这项工作是一项全新的工作，没有现成的经验可以借鉴。其难之三，承受的压力大。经过评价，将有一批药品因达不到要求而必须退市，触及企业的实际利益必将承受巨大的压力。“仿制药一致性评价涉及文号企业数量大、相关工作经验少、承受压力大，我们应该清醒地认识到这项工作的长期性、艰巨性和复杂性。”SFDA副局长吴浈表示。

其实，开展仿制药一致性评价是国际通行的做法。美国在1938年实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，而1971年启动生物等效性评价，此后经历10多年，淘汰了6000个品种。自1949年，英国药品处方管理联合委员会评价了5000种药品，到1975年，对1968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的3.6万种药品（包括4000种专有处方药）进行评价审查。

用世界眼光来看待我国开展的仿制药一致性评价工作，说是一次“历史的补课”甚为贴切。从这个意义上讲，做好这项工作，正是在为国药走向世界，参与国际合作与竞争而创造条件，提供契机。

有专家指出，要避免像当年中药注射剂安全性再评价那样，高标准严要求的开始，却雷声大雨点小的结局，在仿制药一致性评价工作开始的时候，先做好顶层设计，才是最关键的桥段。

一致性评价的进展

SFDA局长尹力已明确指出，2013年中和2015年底，SFDA将牵头对规划执行情况进行中期评估个终期考核，评估和考核结果向国务院报告。

目前，SFDA一方面正在组织有关机构和专家研究制定仿制药质量一致性评

价的工作实施方案和技术要求，据悉，即将组建“一致性评价办公室”，设置在中检院。另一方面将赴相关省开展调研工作，听取企业的意见和建议。将选择口服固体制剂作试点，积累一致性评价的经验，探索评价药品临床疗效差异的办法，实现仿制药质量达到被仿制药的水准。

总之，2012年将启动试点，积累经验，探索体内外评价药品临床疗效差异的办法，积极稳妥推进质量一致性评价的全面开展。这项工作的开展，给我们两方面的启示：一、我们作为药物研究机构，在开展口服固体制剂仿制药的开发时，有必要修正我们以前的开发思维，真正理解国家在仿制药开发上“同”的含义，在仿制药生物利用度上做好工作，开发出高质量的仿制药（生物等同、临床等同、安全等同）。二、这项工作涉及大部分制药企业，而我们山西制药企业，因大部分规模小，技术力量薄弱，自身独立开展这项工作都有一定难度，这就为我们提供了市场机会，通过这项工作既可以锻炼我们的技术力量，密切我们和制药企业的联系，提升我们在山西制药企业的知名度，也可以引导我们树立起以市场为导向的开发思维，围绕市场需求去做开发立项。

一致性评价案例展示——奥美拉唑肠溶胶囊-片

一致性评价案例展示奥美拉唑肠溶胶囊/片 达4年的“酝酿-争议-探讨”拉锯战之后，国家层面力推的仿制药质量和疗效一致性评价工作终于要快马加鞭向前开进了。CFDA于5月26日再次发文明确了评价对象和实施阶段，同时还公布了289个必须在2018年底前完成一致性评价的品种清单。 由于289个品种将涉及上千家药企手中的上万个生产批文，各药企在艰难做出“哪些品种需要做一致性评价”这一生死抉择后，紧接着面临的就是具体品种如何做一致性评价的问题。医药魔方将在未来一段时间连载与289个品种有关的案例，以便为制药企业开展一致性评价的相关工作提供参考。今天为大家展示的是一份关于奥美拉唑肠溶胶囊/片的一致性评价资料。 原研药学信息综述 国内上市情况 目前国内奥美拉唑肠溶胶囊10mg规格有10个文号（文号即发文字号，是由发文机关代字、发文年份和文件顺序号三个部分组成。）；20mg规格有101个文号；40mg规格有4个文号。 奥美拉唑肠溶片在国内有16个文号。有进口本地化产品上市，国药准字 H20030412，商品名：洛赛克；阿斯利康制药有限公司。 有韩美和香港正美两家公司在中国进口上市。 国外上市情况 目前美国食品和药物管理局（FDA）上市的奥美拉唑肠溶胶囊三个规格共有51个文号；

FDA橙皮书参比制剂为ASTRAZENECA生产的奥美拉唑肠溶胶囊，规格20mg、40mg。 日本橙皮书中参比制剂为阿斯利康和田边三菱的片剂，规格20mg 原料药理化性质 性状：本品为白色结晶性粉末 溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中，微溶于乙醇（95%）溶液，几乎不溶于水。 解离常数（室温）：pKa1（一般来说，较大的Ka值（或较少的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。） = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）；pKa1 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定在各溶出介质中的溶解度（37℃）： pH 1.2：33.0mg/ml pH 6.0：0.079mg/ml pH 6.8：0.078mg/ml 水：0.091mg/ml 在各溶出介质的稳定性： 水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。 在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH6.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。 光：未测定。 熔点：约150℃

一致性评价药学申报资料

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 （征求意见稿） 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1 历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2 批准及上市情况 1. 1.3 临床信息及不良反应 1. 1.4 最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5 生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE 格式为 2. 3.P.1） 1.3产品再评价研究（参照CDE资料 3. 2.P.2产品开发” 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种） 1.321处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）

1.322生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4生产（参照CDE资料3. 2.P.3,删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5原辅料的控制 1.6包装材料（基本同 3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1包装材料类型 1.6.2选择依据 1.7质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1质量标准 1.7.2分析方法 1.7.3分析方法的验证 1.7.4批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“ 3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结 192后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种） 193稳定性数据 1.10参比制剂

14-仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种2017年第148号)附件1

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）

3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注

药品一致性评价

药品一致性评价

SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表 当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。 叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。 《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。 规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据， 为何要对仿制药进行一致性评价 中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。” 对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。 现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。 再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度

仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价 研制现场核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔２０１6〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，保证药品检查质量,制定本指导原则。 一、目的 一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况(包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证,对原始记录进行审查,确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性,以及研制过程合规性的过程。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心)负责指导全国一致性评价现场检查工作,负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行核查,对进口仿制药品的境内研制现场进行核查；对进口仿制药品的境外研制现场进行

抽查. （三)省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的研制现场核查。 三、程序 （一）国内仿制药品 1.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织研制现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1)、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知,明确检查员、检查时间等信息。 2.检查组一般由2—３名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。检查组按照检查方案开展检查,并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》(附２)。 3。省级食品药品监督管理部门对《研制现场核查报告》进行审核。 4。涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求,提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。 （二)进口仿制药品 1.涉及境外研制现场的,核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30％的企业列入第二年的境外检

浅谈中国仿制药物一致性评价

浅谈中国仿制药物一致性评价 2016年03月05日，国务院发布开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，为我国仿制药一致性评价提出政策导向。2016年3月05号发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中明确提出国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。目前，我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个。这些药物中的绝大多数是仿制药，但总体质量比原研药相差很大，这就使得仿制药一致性评价工作刻不容缓。 药品一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。 个人观点，就目前而言，我国的仿制药物一致性评价面临以下几种困难。第一，参比制剂难以寻找；第二，获得参比制剂困难；第三，临床试验基地短缺。针对这些问题，作为一名药学人，希望能为我国的药物一致性评价提出几项建议。 对仿制药的质量评价，通行的做法是：要求仿制药必须与原研药进行质量对比和生物等效性研究。主要评价方法是体外溶出度试验和体内生物等效性试验，这两项指标是反映药品等效的重要指标。 因此，对于溶出度检查，我国存在溶出媒介单一，参比目录不全等问题，因此我们应该着力建立健全的参比目录，另外采用制剂在4 种不同溶出介质下的溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量的一致性。 对于生物等效性的一致性评价，我们应该着力建立一种科学的评价方法，适合本国国情，建立一种可以满足大部分药企生产条件的评价方法。也可以效仿国外，采用体外溶出度代替体内生物等效性的方法，但是不能完全舍弃二者中的某一项评价方法，应该尽力建立一个溶出度和体内生物等效性相辅相成的评价方法！ 制药一致性评价对于我国而言，异常重要。这不仅仅是我国药品质量的保证，

盐酸小檗碱片一致性评价项目报价及方案

盐酸小檗碱片一致性评价项目报价及方案 一致性评价方案如下： 我单位负责一致性评价过程中，全面贯彻国家局质量源于设计（QbD）理念，首先进行原研药国家局备案，购买国家局认可的原研药，对原研药进行质量剖析，建立原研药产品质量概况（QTPP），作为自制样品的研发目标，并根据本品种确定关键质量属性（CQAs），充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，对自制样品与原研药进行全面质量对比，如自制原处方样品体外释放与原研药不一致，按照原研处方工艺进行改进，处方工艺确定后进行小试三批及中试三批的工艺交接，按照国外药典标准或进口标准与原研药进行质量一致性的质量研究工作，做到体外释放及杂质与原研药一致，新建立的标准按照国家要求进行方法学研究，自制样品与原研药进行稳定性研究比较，稳定性3个月后开展体内BE实验，如在开展BE过程中出现不一致现象，我公司按照体内释放曲线进行处方调整，直至达到体内释放与原研药一致，整理申报资料上报，获得一致性评价许可。 一致性评价研究路线图如下：

项目调研资料如下：

一、原研药： 盐酸小檗碱片仅在中国及日本上市，十九世纪60年代由日本大峰堂薬品工業株式会社合成该药物，并于1972年在日本上市，商品名“キョウベリン錠100”。应以该药品作为参比药物。 二、BCS分类： 暂未查到相关文献支持，参照盐酸小檗碱溶解性“本品在热水中溶解，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶”，本品应为BCSⅡ类或Ⅳ类，应当根据相关法规开展实验证明盐酸小檗碱的BCS分类。 三、对照品 盐酸小檗碱对照品： 杂质对照品： 加拿大TLC公司杂质对照品供应：

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)

附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药

仿制药一致性评价简介

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性(bioequivalency , BE )是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一致性评价(CMC&BE)的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 1

◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究(CMC) ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比(主要包含溶出曲线和杂质) ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究(限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类) ◆制剂稳定性和包装考察 1

◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录 第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免; BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段：项目申报 ◆交接资料与客户 ◆客户递交资料到省局 1

仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则

附件3仿制药质量和疗效一致性评价 临床试验数据核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 一、目的 一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据核查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作，负责组织对国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术评审过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。 （三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的临床试验数据进行核查。 三、程序 （一）国内仿制药品

1.省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查。一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。 2.省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。 3.省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》进行审核。 4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。 （二）进口仿制药品 1.国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查，形式审查后将资料送核查中心。 2.对申请人提交的进口仿制药品的国内临床研究数据，核查中心一般在收到资料后30日内组织核查。 核查中心结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》制定现场核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》《仿制药质量和疗效临床试验数据现场核查报告》。

总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(2017年第100号)

总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号） 为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下： 一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院 办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。建议企业按以下顺序选择其一作为 参比制剂备案： （一）原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品； （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比 制剂地位的药品。 对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展 研究，未备案的无需再备案；对已公布的参比制剂存疑的，可向国家食品药品监督管理总 局药品审评中心提出异议并说明理由，国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会 议公开审议，并公开审议结果。 二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。对国家食品 药品监督管理总局未公布参比制剂的品种，由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委 员会讨论后区别情况提出如下指导性意见： （一）可以确认符合参比制剂条件的； （二）存疑的； （三）明显不符合条件的。 对于（二）（三）两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂，由企业自主决定 并承担相应的责任。 三、企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。企业 发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的，应终止正在进行的研究工作，已申报的，应及 时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告并撤回一致性评价申请，视情况免于责任；监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的，应及时通报相关企业，终止审 评审批；已批准上市的要撤销批准文件并向社会公开信息，责成企业作出解释并根据情况 立案调查。

药品一致性评价案例(仅做教学使用)

一致性评价案例 以下仅仅适用于教学或进行简单的理论研究，内容大多来自于网络，对真实性和学术的理论价值无从考究。 今天为大家展示的是一份关于奥美拉唑肠溶胶囊/片的一致性评价资料。 目前国内奥美拉唑肠溶胶囊10mg规格有N个文号（文号即发文字号，是由发文机关代字、发文年份和文件顺序号三个部分组成。）；20mg规格有M 个文号；40mg规格有L个文号。 奥美拉唑肠溶片在国内有H个文号。有进口本地化产品上市， 学生可查看的案例是： 国药准字H20030412，商品名：洛赛克；阿斯利康制药有限公司。 以下虽然实际指向某种药物，请勿与实际药物相关联: 目前美国食品和药物管理局（FDA）上市的奥美拉唑肠溶胶囊三个规格共有X个文号； 参比制剂 FDA橙皮书参比制剂为ASTRAZENECA生产的奥美拉唑肠溶胶囊，规格20mg、40mg。 日本橙皮书中参比制剂为阿斯利康和田边三菱的片剂，规格20mg

对原料药的药理介绍，以下为从说明书上获得的一些资料： 性状：本品为白色结晶性粉末 溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中，微溶于乙醇（95%）溶液，几乎不溶于水。 解离常数（室温）：pKa1（一般来说，较大的Ka值（或较少的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。） = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）；pKa1 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定在各溶出介质中的溶解度（37℃）： pH 1.2：33.0mg/ml pH 6.0：0.079mg/ml pH 6.8：0.078mg/ml 水：0.091mg/ml 在各溶出介质的稳定性： 水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。 在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH6.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。 光：未测定。 熔点：约150℃ 制剂处方

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究

. 附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解 BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、—16—

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价

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仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更,初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（ｂioｅquivａｌency ,BE )是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司,能够提供包括: １、药学研究(ＣMC）：包括:制剂处方工艺、质量研究(杂质及溶出曲线等)、稳定性考察等完整的药学研究过程 ２、生物等效性(BE):包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种,按照2017年已经颁布的指导原则,参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC＆BＥ)的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BＣＳⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与

2017年12月22日已上市化学仿制 药(注射剂)一致性评价技术要求 (征求意见稿)-CDE

附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。

如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。 （二）生产工艺 1、工艺研究 注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题： （1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。 （2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。 （3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。 2、工艺验证 （1）灭菌/无菌工艺验证 对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告： ? 药品终端灭菌工艺验证； ? 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；? 包装密封性验证，方法需经适当的验证； ? 保持时间（含化学和微生物）验证； 对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告： ? 除菌滤器的细菌截留验证；

药品一致性评价

SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表 当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。 叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。 《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。 规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据， 为何要对仿制药进行一致性评价 中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。” 对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。 现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。 再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要

一致性评价药学申报资料

. 附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况）1. 1.2批准及上市情况 1. 1.3临床信息及不良反应 1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5生物药剂学分类

1.2 剂型与产品组成（CDE格式为 2. 3.P.1） 1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3. 2.P.2 产品开发”）1. 3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 专业资料Word . 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）1.3. 2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 1.3. 2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容）1.4 生产（参照CDE资料 3.2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5 原辅料的控制 1.6 包装材料（基本同3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）

1.6.1 包装材料类型 1.6.2 选择依据 1.7 质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制）1.7.1 质量标准 1.7.2 分析方法 1.7.3 分析方法的验证 1.7.4 批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8 对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“3. 2.P.7稳定性”） 专业资料Word . 1.9.1稳定性总结 1.9.2后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种） 1.9.3稳定性数据 1.10 参比制剂 1.10.1参比制剂的选择 1.10.2基本信息 1.10.3质量考察

药物一致性评价培训班讲课要点

1、仿制药质量和疗效一致性评价工作程序 1.1申报流程图： 1.2申报时需关注的问题 ①不符合申报程序：非试点行政区域企业提出上市许可人申请 ②注册申请表填写问题：填写不完整：漏填上市许可人信息、委托研究机构 信息；填写不准确：化学名称、处方、适应症等内容不符合要求；填写不一致：申请表中规格、地址、标准编号、有效期等内容与证明性文件不一致 ③申报资料问题：资料项目不完整：未按原注册批件要求提交相关资料，未 提供相关证明性文件等

④邮寄方式错误：补正资料收件人不应是个人，应按相关通知要求填写，同 时应清晰注明资料内容 ⑤注册联系人填写不准确：未能准确填写申报资料联系人，导致电话联系效 率低下 ⑥电子文件提交不及时：对于品种受理后应及时关注品种状态并按要求在申 请人之窗提交电子文件 1.3相关的文件及指南

2、仿制药研发关键问题 ①选择合理的参比制剂 临床价值品种：国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况。 参比制剂：是否具有完整和充分的安全性、有效性数据。 注射剂的选择（征求意见稿）：首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品；在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 ②研发遵循质量源于设计（QbD）的理念 把被仿产品研究透，分析参比制剂的关键质量属性（CQAs）：如，理化性质、有关物质、溶出度（释放度）、含量、粒度、包封率等，设计试验方案。 ③对原辅包的要求 共同审评：制剂厂是责任主体。共同审评可能引入新的问题：变更来源、

原辅包的相关变更。 原料药：制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件对原料药的质量进行充分研究与评估，提高质量。在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。 辅料：质量应符合要求。 包材：相容性。 ④制剂处方工艺： 处方：依据是否充分，特别是早期上市产品；原辅料的相容性。注射剂参考Q1、Q2的要求 工艺:关键工艺参数的控制，工艺验证,无菌工艺验证。 包材：注射剂的相容性研究。 批量：考虑大生产的可行性，口服制剂、特殊制剂的放大效应。 常见的主要问题： 工艺明显不合理，如能耐终端灭菌的注射液采用F0值小于8的灭菌工艺；过量投料依据不充分；抑菌剂、抗氧剂的使用不当；批量小；关键工艺参数选择不当。 ⑤质控方面： 标准的比较：各国药典、已上市产品质量对比。 杂质研究：杂质分析：有关物质方法学研究的基础；结合原料药、处方工艺、相关文献进行分析，采用杂质对照品进行方法学验证。原料药：关注细胞毒杂质、元素杂质，参照ICH指导原则。制剂：重点关注降解产物。 与原研产品的对比研究：杂质谱的对比、质量对比。 关键质量属性的研究：原料药：晶型、粒度等；制剂：释放度、溶出度、粒径、包封率等。 常见的主要问题： 标准不完善： 杂质研究不全面：没有对可能存在的杂质进行全面的分析和研究；对于超过鉴定限度的杂质没有进行研究；没有与参比制剂的杂质进行比较（杂质水平是否一致、是否有新杂质出现）。 关键质量属性研究缺失，如：颗粒剂没有进行粒度的研究；口服混悬剂没有进行

仿制药一致性评价与衡量

仿制药一致性评价 一：背景信息 1) 2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”，随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南，真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。 2) 根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求，289种基本药物要求在2018年底完成评价，其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”，对市场和经济意义重大。否则，则存在较大风险失去市场甚至文号不保。 二：认识与建议 虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则，但当前的法规并不具体，企业左右为难。公司基于长期从事药政法规研究的工作经验，我们对本轮要求的认识如下： 1) 不等不靠、主动研究。 2) 要充分重视对产品的信息回顾与整理，重视仿制药评价的整体策划，为开展研究工作打基础。 3) 重视药学研究。 仿制药研究的重点是药学部分，也是国家评价仿制药质量的重要内容，CMC是重中之重，必须先行。 4) 时间紧迫 仿制药一致性评价，尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间，实际分解后留给企业的时间已经非常紧张，即使一切顺利也需要20-25个月。 5) 逐步开展，分段进行。 仿制药一致性评价是一个综合工程，链条长，费用高。尤其是早年完成注册的产品，注册研究与申报资料更加薄弱，适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。 6) 仿制药一致性评价应分为四个阶段开展

三：优势与业绩 仿制药一致性评价工作是一个系统工程，需要完整的服务链条和资源配置，包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队，以及良好的公共资源，并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系，要经得起注册现场核查与临床现场核查。 1) 咨询拥有的优势包括以下几方面： ?建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室，拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验，为中国三大医药技术研究成果转化平台之一，国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一； ?合作动物GLP实验室，比格犬等大动物试验不是问题； ?集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室（海口、长春、南京3个BE基地），BE试验优先快速安排； ?18年丰富经验的注册团队，轻松化解技术难题。 ?18年经验丰富的GMP顾问团队，帮助药企提升GMP体系，为工艺的稳定性提供保证。 2) 我们的成绩： 已完成近百个国内药品注册，有丰富的药品注册、变更经验。 CMC研究 ?迄今为止，已完成化学药品1-6类制剂品种共30多项的研究开发，包括注射用盐酸二甲弗林、注射用萘普生钠、注射用头孢美唑钠、喷昔洛韦注射液及氯化钠注射液（小针和输液），注射用盐酸大观霉素、氯雷他定片、盐酸氨溴索片、西吡氯铵含片、豆腐果苷分散片、银耳孢糖肠溶胶囊、羟丙甲纤维素滴眼液、复方聚甲酚磺醛软膏等品种。 ?受本所其它课题组或企业委托进行技术服务的制剂品种包括富马酸泰诺福韦酯胶囊、艾拉莫德胶囊、依博素胶囊、丙泊酚微乳、双唑泰软膏等。 ?目前正研发的制剂品种有一类新药盐酸博宁霉素外用冻干粉，改良型创新制剂替格瑞洛自微乳化口服纳米制剂、达比加群酯纳米混悬剂、盐酸博安霉素原位凝胶，以及阿哌沙班片、米铂冻干粉等。 ?申请制剂相关专利8项，其中5项已获授权。 BE试验 ?超过50个FDA BE研究经验 ?1个EMA BE研究经验 ?超过20个CFDA BE预实验和正式试验 项目经验（2016年签署的部分项目） ?盐酸厄洛替尼 ?瑞舒伐他汀钙片 ?沙格列汀片 ?盐酸厄洛替尼片 ?富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ?吉非替尼片 4. 我们能够提供的服务 1) 产品有效成份的BCS分类研究与确定 2) 参比制剂的选择指导与备案 3) 产品与参比制剂的体外溶出度研究与溶出曲线的比较研究 4) BCSⅠ类和Ⅲ类产品的溶解性与渗透性研究