药物临床试验期间药物安全监控体系的中外比较分析

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中国新药杂志2009年第18卷第14

期

[作者简介]　徐波,女,主要从事临床医学工作。联系电话:136********,E 2mail:xubo_1966@hot m ail .com 。

?新药研发论坛?

药物临床试验期间药物安全监控体系的中外比较分析

徐　波1

,王　彦

2

(1首都医科大学附属北京友谊医院,北京100050;2大连大学附属新华医院,大连116021)

[摘要]　比较了国内外临床试验中不良事件监控体系的区别。国内报告内容为严重不良事件,报告主体为研究者,报告时限为24h,与药物的关联程度分级5级,报告形式为严重事件报告表。I CH 相应内容为:报告内容为药物不良反应.报告主体为申办者,报告时限根据不良反应的类型分为7d 和15d 。多采用的C I O MS 2I 的表格形式。我国目前还存在重视不足、少报漏报等情况,需要建立建全临床试验期间完善的安全监控机制以及试验药物评价机构和系统。

[关键词]　临床试验;安全监控体系;药物评价机构和系统

[中图分类号]R95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)14-1291-03

I n terna ti ona l co m par ison of the m on itor i n g system s

of drug s afety i n cli n i ca l tr i a ls

XU Bo 1

,WANG Yan

2

(1F riendsh ip Hospital A ffiliated to Capital M edical U niversity,B eijing 100050,China;

2X inhua Hospita l affiliated D a lian U niverserity,D alian 116021,China )

[Abstract]　The differences in monit oring syste m s for drug adverse event bet w een China and other countries in clinical trials were analyzed .I n China,the investigat ors are res ponsible t o report severe adverse event (S AE )within 24h .The assess ment of relati on bet w een events and drug reacti on is graded at 5levels,and should be repor 2ted in the f or mat of a severe adverse event f or m.By the require ment of I CH,adverse drug reacti on should be repor 2ted by the s pons or within 7or 15days .A C I O MS 2I f or m is commonly used f or reporting .Currently,insufficient at 2tenti on has been paid t o the report of drug adverse events in clinical trials .Thus,the syste m of safety monit oring in China should be i m p r oved,and a better syste m of safety monit oring as well as the syste m of drug effect assess ment should be established .

[Key words]　clinical trial;safety monit oring syste m;assess ment syste m

药物临床试验是新药开发过程中的关键环节,在临床试验中发生的不良反应不仅直接关系到是否可以成功上市,而且对控制用药风险和安全使用也至关重要。我国的新药临床试验期间的安全监测主

要根据《药物临床试验质量管理规范》(GCP )及《药

品注册管理办法》来进行。与I CH (I nternati onal Conference on Har monizati on of Require ments for Reg 2istrati on Phar maceuticals for Hu man U se )相比,报告

内容、报告形式、报告程序及报告主体等方面存在一

定差异,了解这些差异,对于更深入理解GCP 和进行高质量的临床试验具有重要意义。1　我国报告制度与I CH 的主要区别1.1　报告内容

GCP 第26条规定在临床试验过程中如发生严重不良事件,研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施,同时报告药品监督管理部门卫生行政部门、申办者和伦理委员会。第40条规定,申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件,并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告。《药品注册管理办法》第四十一条规定:临床试验过程中发生

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严重不良事件的,研究者应当在24h 内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局,通知申请人,并及时向伦理委员会报告。由此可以看出,根据法规要求在临床试验期间,发生严重不良事件(adverse event )应该报告。

GCP 中把不良事件和严重不良事件定义如下:不良事件是病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。严重不良事件(seri ous adverse event )是临床试验过程中发生需要住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。也就是说,临床实验受试者接受一种药品后出现的严重不良医学事件,虽然这些事件并不一定与试验药物有因果关系,但是都需要报告。

而I CH 针对临床试验中的安全监控的指导原则E2A (I CH Har monized Tri partite Guideline:Clinical Safety Data Manage ment 2Definiti ons And Standards For Ex pedited Reporting )中,进行快速报告的标准是非预期的药物不良

反应(unex pected adverse drug reacti on )。并将药物不良

反应(adverse drug reacti on )定义为与试验药物的任何剂量相关的有害反应(all noxi ous and unintended res ponses t o a medicinal pr oduct related t o any dose should be con 2sidered adverse drug reacti ons ),把非预期药物不良反应

定义为性质或严重程度与所提供的信息不符合的不良反应(an adverse reacti on,the nature or severity of which is not consistent with the applicable pr oduct inf or mati on )。预期的药物不良反应不管是严重还是不严重是不需要快速报告的。没有判断是否与药物相关的不良事件也是不需要快速报告的。即,只有判定不良事件与所用药品有因果关系后,而且这种不良反应是非预期的,也就是事先不知道的,这类不良反应才应该快速报告。1.2　报告时限《药品注册管理办法》规定临床试验过程中发生的严重不良事件时研究者应当在24h 内报告。I CH E2A 中进行快速报告的时限是严重的非预期的药物不良反应的报告时限是7个自然日,尽可能完整的追加报告时间为后续的8个自然日。非严重和非预期的药物不良反应的报告时限是15个自然日。1.3　报告要求及形式

E2A 规定,一个需要报告的不良反应应该满足最低报告标准,即:可以明确的患者、一个可疑的试验药物、确定的报告来源、发生的事件或后果。但是国内对报告标准没有相应要求。

此外,报告形式在多数国家采用C I O MS 2I 表格,而在我国采用严重不良事件报告表,在实际操作中,各公司还可能采用不同形式的表格进行不良事件的记录和报告。与C I O MS 2I 表格比较,GCP 中的严重不良事件报告表中增加了医疗机构及专业名称和申报单位名称。但是缺少了合并用药情况和申办者情况的相关项目。1.4　与试验药物关系的评价

在我国GCP 所附的严重不良事件报告表中,将不良事件与试验药物的关系分为:5个等级,分别是:肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定。上市后不良反应相关性评价与试验期间不同,分为6级标准,分别是:肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。

判断试验药物与不良反应的关联性常用的词语有:确定(certain )、很可能(p r obable /likely )、可能(possible )、无关(unlikely )等。目前国际上没有通用的分级标准和术语。WHO 的不良反应中心将试验药物关联性分为5级,与我国的分级标准基本一致。1.5　报告主体

我国G CP 第26条和第40条规定:在临床试验过程中如发生严重不良事件,研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施,同时报告药品监督管理部门卫生行政部门、申办者和伦理委员会;申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件,并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告。《药品注册管理办法》第四十一条规定:临床试验过程中发生严重不良事件的,研究者应当在24h 内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局,通知申请人,并及时向伦理委员会报告。由此,研究者和申办者都应该报告不良事件,也就是说,研究者和申办者都是报告的主体。按照I CH 的要求,药物不良反应向当局报告的主体是申办者。2　临床试验中严重不良事件报告现状及问题2.1　不良事件报告现状

近年来,随着国家对药物临床试验监管力度的加强,我国G CP 实施的整体水平不断提高,临床试验中研究者和申办者对不良事件的监控意识也有所增强,监控措施不断完善。但是由于我国国情和医学研究的水平有限,与发达国家相比,在临床试验过程中药物安全的监测还存在很大差距。主要表现在以下几方面:2.1.1　临床试验中对安全性评价重视不够　对临床试验药物安全性的警戒意识和专业知识欠缺,包

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括观察的项目较少、不良事件的描述不详细、得出的结论缺乏正确的分析方法与数据支持,影响了对新药安全性的全面评价和认识。2.1.2　缺乏临床药理专业人员进行安全性评价研究工作　目前我国临床试验基地水平参差不齐,由于我国现行的医药体制管理体系,造成医疗研究人员和药品研究人员脱节。研究人员知识背景单一,缺乏既懂临床药理专业又具有新药所属专科的药物安全性评价经验的医师参与新药临床试验。2.1.3　不良事件的少报、漏报普遍存在　许多药品生产、经营企业认为,暴露药品不良反应的结果就可能导致难以获得上市准许,因此不敢主动开展药品安全监测工作,更不愿意报告自己试验药品的不良反应。一些医院认为不良反应监测工作会造成患者对医院的不信任,影响医院的声誉,还有可能导致医患纠纷,也不愿配合。2.2　缺乏药物安全及评价体系

临床试验期间,我国需要报告的是严重不良事件

而不是药物不良反应,这就意味着这些有害事件是否与试验所应用的药物有因果关系需要评价和评估.这些事件给受试者带来的风险和利益评估也需要慎重评价。目前我国的严重不良事件的报告以个案报告为主,对单个事件的因果关系评估往往有一定难度,而通过单个事件对受试者的风险利益评估更为困难,往往需要定期对所有的不良事件进行综合评价。

完成这些评价需要涉及多个专业领域,如医学、药学、经济、法律等。由不同领域组成的人员定期对所发生的不良事件进行综合分析和评价,以判断试验是否继续进行及受试者的利益保证等多方面的问题。

在我国的目前情况下,这些评估工作由药物监督管理部门完成。但是现在尚无针对临床试验期间的不良事件的评价机构,而是由监管临床试验的部门负责。在这种情况下,很难对这些不良事件作出及时和科学的判断.需要我们建立完善的不良事件评价体系。

在大部分发达的国家,这个评价过程是由申办者自行完成的。因为药物开发的风险和利润由公司自行承担,在比较完善的市场运行规律下,如果企业对临床期间的安全严重性估计不足,即使拿到上市准许,上市后完善的不良反应监测体系使不良反应在药物被大量人群广泛应用后更会暴露无疑,而由此导致的召回或赔偿等问题会让企业本身对错误的判断结果付出高昂的代价,为了避免这类情况发生,使得他们会慎重对待临床期间发生的不良反应,

以免给高额的药物开发成本增加风险。

在公司内部也会有完善的组织结构来保证合理

的药物安全评价程序和合理的评价结果。也有一些

国家有专门的机构如美国的DMC [1]

,就是根据试验进展对连续性试验的合理性进行评估的一种机构。这些机构多由临床专家,生物统计学家,伦理学家等成员组成,负责根据申报者提供的资料,定期向有关部门提交安全性总结。此类机构多是独立运作,有利于保障受试者的权益和安全。

在我国目前的状态下,如果将评价权全部放到制药企业,由于法规的不完善,不能排除有些企业会为了追求短期利润而人为降低不良事件的风险,使受试者的权益得不到有效保障。虽然对于上市后的药品不良反应的监测技术体系已经全面开展,初步形成了较为完善的运行机制。对于临床试验来说,仍然缺乏针对试验期间的不良事件的监控和评价的专门的组织机构。随着临床试验的发展,尤其国际制药企业开展在中国的研发市场,更需要建立适合中国现状相对完善的体制急需建立。2.3　缺乏安全监控系统

近年来,随着国家对药物临床试验监管力度的加强,我国G CP 实施的整体水平不断提高,临床试验中研究者和申办者对不良事件的监控意识也有所加强,监控措施不断完善。但是由于我国国情和医学研究的水平有限,在试验安全性控制方面还存在很大差距。还没有建立起有效的安全监控系统。只能凭借研究者所在的研究机构对临床试验进行安全监控,但是由于参加临床试验的各单位水平参差不齐,对保护受试者的权益和安全认识程度不一等,这些都在很大程度上影响了临床试验质量及对不良事件的处理水平。

近年,由于患病人数多、受试者入组快、研发费用较低等原因,国际多中心的临床试验在中国逐渐增多。大部分依靠多方面的安全监控力量互相协作,从不同角度共同发挥作用,从某种程度上带动了国内临床试验安全监控的发展,但是总体来说,我国在临床试验的安全监控方面仍然存在不足,需要建立建全完善的监控机构和体系。

[　参　考　文　献　]

[1]　MORSE MA,CAL I FF RM,S UG AR MAN J.Monit oring and ensu 2

ring safety during clinical research [J ].JAMA ,2002,21(5):243-246

编辑:王宇梅/接受日期:2009-02-23